Place des nouveaux antiépileptiques dans le traitement de l épilepsie du sujet âgé

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1 Synthèse Psychol NeuroPsychiatr Vieil 2007 ; 5(n spécial 1) : S55-S60 Place des nouveaux antiépileptiques dans le traitement de l épilepsie du sujet âgé New antiepileptic drugs in treatment of epilepsy in the elderly Résumé. L épilepsie est une pathologie fréquente chez les sujets âgés. Les antiépileptiques VÉRONIQUE BOURG anciens posent souvent des problèmes de tolérance ou d interaction médicamenteuse chez ces patients. Le développement de nouvelles molécules antiépileptiques a incité à réaliser Service de Neurologie, Pavillon F, Hôpital Pasteur, des études spécifiques dans cette population. Plusieurs essais thérapeutiques ont été Nice réalisés en monothérapie dans le cadre d une épilepsie d apparition récente. Leurs résultats <veroniquebourg@wanadoo.fr> sont en faveur d une efficacité satisfaisante et d une meilleure tolérance de la lamotrigine et de la gabapentine. Quelques données sont favorables à la prescription de topiramate et de lévétiracétam dans cette indication. Toutes les molécules de nouvelle génération peuvent être utilisées en association chez les sujets âgés. Les études réalisées sont en faveur d une efficacité similaire voire meilleure chez le sujet âgé par rapport à l adulte plus jeune. La tolérance est similaire. Ces molécules semblent recommandées et prescrites par les neurologues mais pas encore par les autres praticiens. Les nouveaux antiépileptiques représentent donc une alternative aux antiépileptiques classiques chez les sujets âgés. Les bénéfices apportés concernent surtout la tolérance. Mots clés : épilepsie, sujet âgé, antiépileptiques Abstract. Epilepsy is a frequent pathology in the elderly. The old-generation antiepileptics drugs often raise problems of tolerance or drug interaction in these patients. The development of new antiepileptic drugs has incited to perform specific studies in this population. Several therapeutic studies were performed using monotherapy within the framework of epilepsy of recent occurence. Their results are in favour of a satisfactory efficiency and better tolerance of lamotrigine and gabapentine. Some data are favorable to the prescription of topiramate and levetiracetam for this indication. All the molecules of new generation can be used in association in elderly subjects. The studies are in favour of a similar or even better efficiency in the elderly with regard to the younger adult. Tolerance is similar. These molecules seem to be recommended and prescribed by neurologists but still not by other practitioners. The new antiepileptic drugs are thus an alternative to the former antiepileptic drugs in the elderly and are associated with a better safety. Key words: epilepsy, elderly, antiepileptics drugs doi: /pnv L épilepsie est un phénomène fréquent chez le sujet âgé. Il s agit dans la plupart des cas d épilepsie partielle. En 1998, lors de la conférence de consensus de l American academy of neurology [1], il fut constaté qu aucune étude contrôlée concernant les antiépileptiques n avait été réalisée chez les sujets âgés. Les recommandations concernant ces patients furent donc tirées des résultats d études réalisées chez l adulte en sachant que, dans la plupart des essais, les sujets âgés étaient exclus. La réalisation d études spécifiques fut alors recommandée. Le développement de nouvelles molécules antiépileptiques, réputées mieux tolérées que les antiépileptiques traditionnels, a également favorisé la réalisation d essais thérapeutiques dans cette population vulnérable. Ces dernières années ont donc vu croître le nombre de publications et de communications sur le traitement antiépileptique du sujet âgé. Nous avons recherché dans la littérature les arguments permettant de prescrire un nouvel antiépileptique chez un sujet âgé, d abord en monothérapie dans S55

2 V. Bourg le cadre d une épilepsie nouvellement diagnostiquée, puis en association. Étant donné les conditions limitées de prescription du felbamate et du vigabatrin, leur prescription chez les sujets âgés n a pas été considérée. Les différentes abréviations utilisées pour désigner les molécules antiépileptiques ont été résumées dans le tableau 1. Monothérapie L épilepsie apparaissant chez un sujet âgé est souvent contrôlée par une première monothérapie quelle qu elle soit [2]. Le choix de la thérapeutique peut donc s appuyer sur des critères de tolérance du médicament. De nombreux facteurs peuvent influer tant sur le plan du choix de la molécule que de sa posologie : pathologies associées, autres traitements, modifications de la pharmacocinétique... Les molécules anti-épileptiques traditionnelles posent régulièrement des problèmes de tolérance ou d interaction médicamenteuse chez ces patients. Un bénéfice pourrait être apporté par l utilisation d antiépileptiques de nouvelle génération [3]. L Autorisation de mise sur le marché (AMM) de la lamotrigine (LTG), de la gabapentine (GBP) et du lévétiracétam (LV) autorise leur prescription en première intention dans le traitement des épilepsies partielles et généralisées pour la LTG et dans le traitement des épilepsies partielles pour la GBP et le LV. Le topiramate (TPR) peut être prescrit en monothérapie de seconde intention. La GBP apparaît facile à utiliser chez le sujet âgé du fait de l absence de métabolisme hépatique, de sa faible liaison protéique et d une posologie aisée à adapter en cas d insuffisance rénale [4]. Tableau 1. Récapitulatif des abréviations utilisées, existence d un générique. Table 1. Acronyms for the antiepileptic drugs and existence of a generic drug (yes or no). La LTG a les mêmes caractéristiques, hormis la nécessité d adapter la posologie à la fonction rénale. Trois essais thérapeutiques multicentriques, randomisés en double aveugle, ont comparé une molécule de référence dans le traitement des épilepsies partielles, la carbamazépine (CBZ), à la LTG (3 essais) et à la GBP (1 essai). Ces études concernaient des sujets âgés présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée. L étude contrôlée de la plus grande ampleur a comparé l efficacité et la tolérance de la LTG, de la GBP et de la CBZ chez presque 600 sujets âgés de plus de 60 ans (âge moyen : 72 ans) qui présentaient une épilepsie nouvellement diagnostiquée [5]. Les patients souffrant d une pathologie neurologique d aggravation progressive et dont l espérance de vie était inférieure à un an étaient exclus de cette étude. Les posologies reçues après titration étaient de mg/j pour la GBP, 150 mg/j pour la LTG et 600 mg/j pour la CBZ. Il s agissait donc de posologies plutôt faibles en comparaison de celles qui sont usuellement utilisées dans le traitement des épilepsies partielles de l adulte. Entre janvier 1998 et avril 2002, 593 patients furent inclus et répartis en 3 groupes : GBP (195 patients), LTG (200 patients) et CBZ (198 patients). L objectif principal de l étude était le taux de maintien du traitement à un an. De manière significative, les patients sous CBZ étaient plus nombreux à avoir interrompu le traitement : CBZ (64,5 %), GBP (51 %), LTG (44,2 %). Le motif principal d arrêt était l existence d effets indésirables en particulier pour la GBP et la CBZ : CBZ (31 %), GBP (21,6 %), LTG (12,1 %). Les patients ayant dû interrompre le traitement étaient plus âgés (73 ans versus 71,5 ans). Un des objectifs secondaires de l étude était le taux de patients sans crises à Molécule Abréviation Nom commercial en France Existence d un générique Carbamazépine CBZ Tégrétol Oui Gabapentin GBP Neurontin Oui Lamotrigine LTG Lamictal Oui Lévétiracétam LV Keppra Non Oxcarbazépine OxC Trileptal Non Phénobarbital PB Gardénal Oui Phénytoïne PHT Di-Hydan Oui Prégabaline PGB Lyrica Non Tiagabine TGB Gabitril Non Topiramate TPR Épitomax Non Valproate de sodium VPA Dépakine Oui Zonisamide ZNS Zonégran Non S56

3 Nouveaux antiépileptiques du sujet âgé 3 mois (63,2 %), 6 mois (58,6 %) et 12 mois (53,3 %). Il n existait pas de différence significative entre les 3 groupes de traitement. En ce qui concerne le délai de survenue de la 1 re,2 e,5 e et 10 e crise lors de l étude, il n y avait pas non plus de différence significative. La LTG et la GBP apparaissaient donc comme aussi efficaces que la CBZ mais mieux tolérées. On peut regretter qu il n y ait pas eu d évaluation des performances cognitives au cours du suivi de ces patients. Auparavant, une première étude contrôlée concernant la LTG avait été réalisée. Cet essai comparait l efficacité et la tolérance de la LTG et de la CBZ [6]. Elle fut réalisée chez 150 patients âgés de plus de 65 ans (âge moyen : 77 ans dans le groupe LTG, 76 ans dans le groupe CBZ) présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée. L existence de pathologie évolutive associée, en particulier neurologique, ne semblait pas être un critère d exclusion. Le délai de la survenue d une première crise sous traitement fut identique dans les 2 groupes, mais une plus grande proportion de patients sous LTG (39 %) restèrent libres de crises durant les 4 derniers mois de l étude (CBZ 21 % ; p < 0,03). On notera, là aussi, que les doses journalières utilisées étaient faibles : 100 mg/j en moyenne pour la LTG, 400 mg/j pour la CBZ. Les principales différences furent observées sur les paramètres de tolérance. En effet, seulement 18 % des patients sous LTG furent contraints d arrêter la thérapeutique en raison d effets indésirables contre 42 % des patients sous CBZ. Une somnolence était survenue chez 29 % des patients sous CBZ contre 12 % des patients sous LTG (p < 0,01). Finalement, à la fin de l étude, le traitement était maintenu chez 71 % des patients sous LTG contre 42 % des patients sous CBZ (p < 0,001). Là encore, l étude ne comportait pas d évaluation cognitive dans le suivi. Une seconde étude similaire (LAM study) fut ensuite réalisée en comparant toujours la LTG à la CBZ, mais cette fois en utilisant la forme retard de CBZ [7]. Dans cette étude, 184 patients furent inclus (âge moyen : 74,3 ans dans le groupe LTG, 73,1 ans dans le groupe CBZ). La posologie moyenne de LTG fut de 91,4 mg/j et la posologie moyenne de CBZ de 336,3 mg/j, ce qui, là encore, est relativement faible par rapport aux posologies usuelles chez l adulte. À la fin de l étude, 54 % des patients sous LTG étaient libres de crises, 66 % des patients sous CBZ. La majorité des patients (88 % dans le groupe LTG, 86 % dans le groupe CBZ) présentèrent des effets secondaires (vertiges, céphalées, asthénie et somnolence principalement). Dans le groupe LTG, 16 % des patients durent arrêter l étude en raison d effets indésirables contre 28 % des patients sous CBZ. Seuls 2 patients sous LTG présentèrent une allergie cutanée, 5 sous CBZ. En ce qui concerne la LTG, plusieurs analyses de sous-groupes de patients âgés furent réalisées, ainsi que des études observationnelles toujours dans le cadre d une monothérapie. L analyse d un sous-groupe de 14 patients âgés de plus de 65 ans dans une étude comparant LTG et CBZ en monothérapie retrouvait des résultats comparables aux autres études contrôlées : efficacité similaire, meilleure tolérance de la LTG [8]. L analyse d un sous-groupe de 62 patients de plus 60 ans dans une étude observationnelle concernant l efficacité de la LTG en monothérapie ou en association était en faveur d une efficacité et d une tolérance satisfaisantes [9]. Dans une étude prospective observationnelle réalisée chez 222 patients de plus de 65 ans recevant de la LTG à faible dose (50 mg/j), la tolérance de cette molécule paraissait excellente avec seulement 15 effets indésirables observés chez 9 patients dont 2 rashs cutanés. La dose initiale de 50 mg/j avait pu être maintenue chez 52 % des patients ayant terminé l étude [10]. On peut conclure actuellement qu il existe des arguments en faveur d une meilleure tolérance de la LTG et de la GBP chez le sujet âgé. Ces molécules sont d efficacité similaire à celle de la CBZ et ce à des posologies relativement faibles, y compris pour la CBZ. Le choix de prescrire le LTG ou la GBP en première intention paraît donc pertinent. Un autre argument concernant la LTG est que cette molécule pourrait apporter un bénéfice supplémentaire en améliorant les troubles du comportement associés aux troubles cognitifs [11] et qu elle ne présente pas d effet dépressogène chez le sujet âgé [12]. Cependant, on peut apporter plusieurs critiques à ces essais thérapeutiques menés chez les sujets âgés. La première concerne des critères d inclusion souvent stricts et excluant les patients porteurs de pathologie lourde associée, en particulier neurologique (pathologie cérébro-vasculaire évolutive, maladie d Alzheimer...), ce qui concerne un grand nombre des patients âgés. La seconde concerne l absence de suivi sur le plan cognitif. En effet, la grande crainte des prescripteurs est l apparition ou l aggravation de troubles cognitifs liées à la prescription d antiépileptiques. Il existe peu de données sur les autres molécules de nouvelle génération dans le cadre d une monothérapie. Dans une série rétrospective de 14 patients âgés recevant une monothérapie par LV pour épilepsie par- S57

4 V. Bourg tielle, l efficacité fut satisfaisante (61,5 % des patients libres de crises) sans problème de tolérance [13]. On remarque simplement que la demi-vie du LV peut être augmentée chez les sujets âgés qui présentent une altération de la fonction rénale et qu un ajustement posologique est recommandé dans ce cas [14]. L utilisation de cette molécule chez des patients présentant des pathologies associées à l épilepsie est aisée, ce qui peut être un facteur important dans cette population de patients [15]. Une étude rétrospective a été effectuée sur l utilisation du TPR en monothérapie chez des sujets de plus de 60 ans [16]. Les posologies prescrites allaient de 100 à 400 mg/j. Après 7 mois, une réduction de plus de 50 % de la fréquence des crises était observée chez 87 % des patients, 64 % étaient libres de crises. Ces résultats sont supérieurs à ceux qui ont été observés chez l adulte (44 % de patients libres de crises). La tolérance était similaire : 14 % d arrêt du traitement en raison d effets secondaires. Il ne fut pas constaté d effets secondaires cognitifs entraînant l arrêt du traitement. Polythérapie Tous les antiépileptiques de nouvelle génération peuvent être prescrits en association dans le traitement d une épilepsie partielle. Certains peuvent l être en cas d épilepsie généralisée. Il n existe pas d étude contrôlée conçue spécifiquement pour les sujets âgés dans ces indications, mais on dispose, pour la plupart des molécules, soit d analyse de sous-groupes de sujets âgés inclus dans des essais, soit d études observationnelles. En ce qui concerne la LTG, on peut s appuyer en partie sur les essais réalisés en monothérapie. Dans une méta-analyse sur l utilisation de la LTG chez les sujets âgés, Lott [17] conclut qu il s agit d un antiépileptique efficace dans cette population. Sa tolérance est bonne lorsque les recommandations de prescription sont respectées. Le risque d allergie cutanée est similaire, augmenté par la coprescription de valproate de sodium (VPA). L association à la CBZ augmente le risque de sédation et de troubles cognitifs. Il n a pas été observé d interaction avec d autres médicaments souvent prescrits chez ces patients. La GBP utilisée en association dans le traitement de l épilepsie partielle pharmacorésistante (étude STEPS) apparaît d efficacité et de tolérance similaires dans le sous-groupe âgé par rapport au sous-groupe adulte [18]. Il existe 2 études concernant l utilisation du lévétiracétam (LV) chez le sujet âgé. La première fut réalisée chez 211 patients de plus de 50 ans présentant une épilepsie partielle pharmacorésistante [19]. Elle montra que le pourcentage de réduction des crises était plus élevé chez les sujets âgés (43,9 %) que chez les adultes plus jeunes (39,6 %). La tolérance du LV était similaire dans les deux groupes. Il était cependant difficile d extrapoler ces résultats aux patients très âgés puisque l âge médian dans cette étude était de 56 ans. Par la suite, l analyse des résultats du sous-groupe de 78 patients âgés de plus de 65 ans inclus dans l étude Keeper fut en faveur d une efficacité et d une tolérance satisfaisante du LV [20]. En effet, une réduction du nombre de crises de plus de 50 % était observée chez 76,9 % des sujets et 40 % étaient libres de crises. Des effets indésirables étaient rapportés chez 42,3 % des patients mais n avaient conduit à un arrêt du LV que chez 19,2 %. Les effets secondaires les plus fréquents étaient la somnolence (16,7 %) et les vertiges (9 %). Ces résultats étaient similaires à ceux de l ensemble de la cohorte qui comptait patients. La tolérance de l oxcarbazépine apparaît identique chez le sujet âgé et le sujet adulte. Une cohorte de 52 patients de plus de 65 ans a pu être identifiée et comparée à une cohorte de adultes recevant ce traitement [21]. Les effets secondaires les plus fréquents dans les deux groupes étaient les vomissements (19 %), les vertiges (17 %), les nausées (17 %) et la somnolence (15 %). Trois patients avaient présenté une hyponatrémie asymptomatique. Nous n avons retrouvé que peu de données concernant la tiagabine (TGB) et le TPR. La pharmacocinétique de la TGB n est pas modifiée chez le sujet âgé, mais les données concernant son efficacité et sa tolérance chez ces patients restent très limitées [22]. En ce qui concerne le TPR, une étude randomisée en aveugle a été réalisée chez des patients de plus de 60 ans. Après 24 semaines, 9 patients sur 17 étaient libres de crises [23]. Une étude rétrospective sur l utilisation du zonisamide (ZNS) chez 53 patients de plus de 60 ans a fait l objet d une communication à l AES de décembre 2005 [24]. Le ZNS était prescrit soit en monothérapie (37 cas), soit en association. À la fin de l étude, 25 % des patients étaient libres de crises, 12 % bénéficiaient d une réduction de plus de 50 % de la fréquence des crises. Des effets secondaires avaient été observés chez 9 patients et avaient conduit à un arrêt du traitement chez 6 d entre eux. Des effets bénéfiques avaient été constatés chez plusieurs patients : amélioration des S58

5 Nouveaux antiépileptiques du sujet âgé troubles de l attention et de l humeur, arrêt de tremblements. Enfin, nous n avons pas trouvé d étude spécifique sur le prégabalin dans cette indication mais ses caractéristiques pharmacologiques le placeraient, avec le LV et la LTG, en tête des molécules plus particulièrement adaptées au sujet âgé devant l oxcarbazépine [25]. L état des prescriptions Après avoir passé en revue la plupart des études sur les nouveaux antiépileptiques réalisées chez les patients âgés, il nous semble intéressant de se pencher sur leur utilisation dans la vie réelle. Dans une enquête auprès de 221 professionnels de santé (neurologues, généralistes, gériatres, urgentistes), les antiépileptiques traditionnels restaient majoritairement prescrits. En effet, la phénytoïne (PHt) était choisie en première intention par 31 % des neurologues et par 79 % des non neurologues [26]. Dans une étude réalisée en 2001 dans un service de neurologie croate, la place des antiépileptiques de nouvelle génération était également marginale. En effet, la majorité des patients âgés recevaient en première intention soit de la CBZ (43,8 %) soit de la PHT (46,9 %). La LTG, la GBP et le TPR n étaient prescrits qu en monothérapie de deuxième intention ou en association chez un nombre très limité de patients [27]. L enquête française réalisée auprès de neurologues et épileptologues en 2004 [28] montrait par contre une préférence pour l utilisation des molécules de nouvelle génération chez les sujets âgés. Dans les cas d épilepsie généralisée idiopathique, le VPA et la LTG étaient choisis en première intention. Dans les cas d épilepsie partielle, la GBP arrivait en tête des recommandations. Dans une enquête conduite en 2000, à laquelle 45 experts avaient participé, les molécules antiépileptiques prescrites chez les sujets âgés en première intention étaient : LTG, GBP, CBZ, OxC, LV. En seconde intention apparaissaient la PHT, le VPA, le ZNS, le TPR puis la TGB [29]. Le LV serait amené à prendre une place prépondérante. Dans une enquête réalisée dans un hôpital américain sur les prescriptions de LV chez les sujets âgés, il s avérait que 80 % de ces patients avaient reçu du LV en monothérapie de première intention [30]. Au total, si ces nouveaux antiépileptiques semblent séduire les neurologues, les prescriptions réalisées par l ensemble des praticiens semblent fidèles aux molécules traditionnelles. Plusieurs explications ont été avancées : coût plus élevé, multiplication des molécules, modalités d utilisation parfois complexes. Le problème du coût est cependant à relativiser par l existence de génériques pour un certain nombre de produits (tableau 1). De plus, dans certains cas, la prise d antiépileptiques traditionnels s accompagne de coûts indirects : surveillance accrue des taux plasmatiques de l antiépileptique et des paramètres de la coagulation chez un patient prenant un anticoagulant de type antivitamine K. Conclusion L ensemble des résultats des études menées chez les sujets âgés est en faveur de l utilisation des molécules de nouvelle génération. Il semble logique actuellement de préférer en monothérapie de première intention une molécule telle que la LTG ou la GBP. Les autres molécules, en particulier le LV, pourraient prendre une place grandissante dans les prochaines années en fonction de l évolution des recommandations de prescription. Dans le cadre des polythérapies, toutes ces molécules sont utilisables chez les sujets âgés. Cependant, tous les auteurs s accordent pour limiter au maximum le recours aux associations thérapeutiques chez ces sujets. De même, la posologie des traitements doit être réduite par rapport à celle utilisée chez l adulte jeune [31, 32]. Enfin se pose également le problème du coût de ces traitements. Le surcoût provoqué par la prescription massive d antiépileptiques de nouvelle génération chez les sujets âgés doit être évalué, ainsi que les bénéfices attendus de celle-ci. Références 1. American academy of neurology. Consensus statements : medical management of epilepsy. Neurology 1998 ; 51 (Suppl. 4) : S39- S Leppik IE, Brodie MJ, Saetre ER, Rowan AJ, Ramsay RE, Jacobs MP. Outcomes research : clinical trials in the elderly. Epilepsy Res 2006 ; 68S : S71-S Bergey GK. Initial tretment of epilepsy : special issues in treating the elderly. Neurology 2004 ; 63 (Suppl. 4) : S40-S8. 4. Gil-Nagel A. Gabapentin in the treatment of epilepsy in the elderly. Rev Neurol 2002 ; 34 : Rowan AJ, Ramsay RE, Collins JF, Pryor F, Boardman KD, Uthman BM, et al. New onset geriatric epilepsy : a randomized study of gabapentin, lamotrigine, and carbamazepine. Neurology 2005 ; 64 : S59

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