D ès le début de l épidémie, la question de la procréation

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1 VIH et procréation ou désir d enfant chez les couples sérodifférents pour le VIH. Quelles étaient les possibilités de prise en charge médicale en 2003? Human immunodeficiency virus and reproduction. Helping HIV serodifferent couples wishing to have children; state of the art, in France, in year 2003 S. Fridmann* RÉSUMÉ. La question de la procréation chez les couples sérodifférents se pose depuis le début de l épidémie. Mais elle revêt plus d acuité maintenant, du fait de l amélioration de l espérance de vie des patients séropositifs. Les recherches ont permis de localiser le virus dans les différents compartiments du sperme et, grâce à des techniques dérivées de l assistance médicale à la procréation (AMP), d assister les couples dans leur désir d enfant. En France, la prise en charge de ces couples n a vraiment commencé qu en Mots-clés : VIH - Désir d enfant - Couples sérodifférents - Sperme - Assistance médicale à la procréation. ABSTRACT. The problem of procreation for HIV serodifferent couples which arose when the epidemic began is getting more acute due to the improvement of life expectancy for HIV infected patients. Researches have allowed location of the virus in the different compartments of the sperm and, thanks to techniques derived from assisted reproductive technologies, have helped these couples to realize their wishes to have children. In France, taking care of such couples has started in Keywords: HIV - Want of children - Serodifferent couples - Sperm - Assisted reproductive technologies. D ès le début de l épidémie, la question de la procréation chez les couples où l homme était séropositif pour le VIH a été posée : en effet, comment concilier la nécessaire protection de la partenaire séronégative lors des relations sexuelles par l utilisation constante du préservatif et les exigences de la procréation? Cette question a pris d autant plus d importance que l espérance et la qualité de vie des personnes infectées par le VIH se sont améliorées considérablement du fait des progrès thérapeutiques, faisant émerger un désir d enfant jusque-là enfoui sous le poids de la maladie et de la peur de l avenir. Enfin, la diminution drastique de la transmission maternofœtale du VIH a permis aux femmes séropositives d envisager plus sereinement une grossesse ; tous les couples dont l un des membres est infecté par le VIH sont maintenant concernés. * Service de médecine interne et de maladies infectieuses, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre. COUPLES OÙ L HOMME EST SÉROPOSITIF POUR LE VIH ET LA FEMME SÉRONÉGATIVE La proportion plus importante de couples où l homme est séropositif pour le VIH et la femme séronégative ainsi que l absence de risque de transmission du virus à l enfant si la future mère reste séronégative vont faire porter en premier lieu les recherches sur l aide à apporter à ces couples. Données scientifiques Le VIH est mis en évidence dans le sperme dès Il apparaît assez rapidement que le virus n infecte pas directement les spermatozoïdes (1) ; il est surtout concentré dans les sécrétions de la prostate et des vésicules séminales (qui constituent le liquide séminal). On peut donc envisager d utiliser les techniques dérivées de l assistance médicale à la procréation (AMP), c est-à-dire obtenir une fraction pure de spermatozoïdes, débarrassée de tous les autres constituants du sperme, pour réduire au minimum le risque de contamination lors d une insémination intra-utérine ou de toute autre technique d AMP. 84 La Lettre de l Infectiologue - Tome XIX - n 3 - mai-juin 2004

2 Des techniques de mesure de la charge virale dans le sperme et dans ses différentes fractions par technique de PCR ont été progressivement mises au point (la difficulté initiale a porté sur l existence dans le sperme d inhibiteurs de PCR, qu il a fallu neutraliser). Le VIH est retrouvé essentiellement dans le liquide séminal, d une part sous forme de particules virales libres et, d autre part, sous forme d ADN proviral intégré dans les cellules. Chez les hommes non traités, le virus libre est mis en évidence dans 80 % des prélèvements et les cellules infectées dans 50 %. Mais l excrétion virale est très variable d un éjaculat à l autre. L origine du virus est mal connue. Il semble provenir de deux sources différentes : transport passif de cellules infectées et réplication virale locale, plus fréquemment observée quand la concentration leucocytaire est élevée (ce qui rendrait compte de l augmentation de la transmission du VIH en cas de maladie sexuellement transmissible associée). Sous multithérapie antirétrovirale, la concentration de virus libre diminue progressivement dans les sécrétions génitales, de façon globalement parallèle à la charge virale plasmatique (2), mais le virus intégré dans les cellules persiste. Ainsi, le risque de transmission sexuelle du VIH persiste sous traitement, même en cas de charge virale plasmatique indétectable, et des cas de contamination ont été recensés chez des patients traités et ayant un contrôle virologique optimal. De plus, les antirétroviraux ont une diffusion dans le sperme très variable d une molécule et d un sujet à l autre. Les techniques de préparation du sperme, dérivées de l AMP, permettent d obtenir une fraction la plus pure possible de spermatozoïdes, débarrassée du plasma séminal et des autres cellules. Mais si le virus n infecte pas le spermatozoïde, il peut adhérer à sa surface. La charge virale est mesurable à toutes les étapes de ce fractionnement. La plupart des équipes retrouvent une charge virale indétectable dans la fraction de spermatozoïdes finale (3). Une équipe parisienne a cependant retrouvé de l ARN viral ou de l ADN proviral dans la fraction pure de spermatozoïdes chez six patients non traités et dont la concentration virale dans le liquide séminal était très élevée, mais aussi chez deux patients traités (4). Cela fait discuter la sensibilité des techniques et impose le contrôle de tous les prélèvements avant leur utilisation. Expériences étrangères Dès 1987, à Milan, l équipe du docteur Semprini a pris en charge les couples sérodifférents où l homme est séropositif pour le VIH (5). La technique de décontamination du sperme n a pas varié : elle associe une centrifugation-lavage, puis une migration. La fraction finale obtenue est inséminée en intrautérin, après stimulation et déclenchement de l ovulation. Avant 1996, aucune mesure de la charge virale au niveau de l aliquot final n était pratiquée, et l équipe italienne n a jamais édicté de critères d exclusion cliniques ou biologiques de l homme séropositif. Cette dernière revendiquait plus de cycles de traitement en juin 2002 et ne signalait aucune contamination de la femme inséminée, mais ces résultats, toujours présentés par oral, n ont jamais été publiés. Dès la mise à disposition des techniques de mesure de charge virale dans le sperme en , d autres équipes européennes ont pris en charge ces couples sérodifférents, à Barcelone, puis Valence, Bruxelles, Londres Ces équipes européennes devaient s organiser (réseau CREAThe). Historique de la prise en charge en France En France, le sujet n a rencontré, pendant des années, que le silence des pouvoirs publics, obnubilés par l affaire du sang contaminé. Les couples sérodifférents sont souvent confrontés à l hostilité des professionnels de santé et des spécialistes de l AMP, qui associent l infection à VIH à la toxicomanie, à l homosexualité-bisexualité et à une mort annoncée, et refusent de participer à une entreprise qui fabriquerait des orphelins. Les médecins confrontés au désir de procréation des couples où l homme est séropositif ne peuvent alors leur proposer que quatre solutions : L adoption, mais elle est presque toujours refusée à ces couples par les organismes responsables L insémination artificielle avec sperme de donneur (IAD). Les Centres d étude et de conservation du sperme (CECOS) ont reçu, entre 1986 et 1996, 452 couples sérodifférents ; 183 demandes ont été acceptées, et 61 couples ont eu un enfant. Cependant, le recours au don de sperme est discuté chez ces couples a priori fertiles. La fécondation naturelle. Elle consiste à rechercher, par une étude des paramètres de la fertilité du couple, le moment le plus favorable du cycle, afin d avoir un unique rapport sans préservatif. L équipe de Port-Royal (Paris) a rapporté 103 grossesses ainsi survenues, sans aucune contamination par le VIH de la partenaire lors du rapport sexuel fécondant, mais avec des contaminations en fin de grossesse ou après l accouchement. Cette technique, qui expose à un relâchement de la prévention, a été condamnée par un Avis commun du Comité national d éthique et du Conseil national du sida de Le recours aux équipes étrangères. Rappelons que, dès 1987, à Milan, on s intéressait au problème et que les couples sérodifférents étaient pris en charge, alors qu il a fallu, en France, attendre la fin des années 1990 pour que la situation se débloque. La tentation était donc grande de recourir aux équipes étrangères. Sous l impulsion de quelques équipes pionnières (entre autres celles du professeur R. Henrion à la maternité Port-Royal à Paris et celles de Toulouse et de Nice) et des associations de malades (AIDES, Sida Info Service, Act Up ), plusieurs journées ont été consacrées à ce sujet, mais les esprits évoluent lentement. Ainsi, les organisateurs des Deuxièmes Journées nationales sur le désir d enfant chez les couples sérodifférents, qui ont eu lieu à Toulouse en mai 2000, recevaient encore des lettres d insultes de certains de leurs confrères gynécologues-obstétriciens hostiles à toute avancée dans ce domaine! La Lettre de l Infectiologue - Tome XIX - n 3 - mai-juin

3 Sur le plan réglementaire, plusieurs étapes se sont succédé : La loi dite de bioéthique de 1994 impose la pratique des sérologies virales aux candidats à l AMP et l exclusion des patients séropositifs pour le VIH et le VHC de cette prise en charge. Un avis conjoint du Comité national d éthique et du Conseil national du sida est rendu le 10 février 1998 : il incite les équipes médicales à entendre le projet parental des couples sérodifférents, et plaide pour le développement des recherches en AMP. L arrêté du 12 janvier 1999 relatif aux règles de bonnes pratiques cliniques et biologiques en Assistance médicale à la procréation stipule que la prise en charge des couples concernés par l infection à VIH ne peut se faire que dans le cadre d un protocole de recherche pluridisciplinaire. Deux protocoles de recherche voient enfin le jour en 1999, sous l égide de l Agence nationale de recherche contre le sida (ANRS), à Paris et à Toulouse (tableau I). Le protocole NECO ANRS 092 (Paris Necker-Cochin). Le but étant de réduire au minimum le risque de transmission virale à la femme, la technique d AMP choisie ici est la fécondation in vitro par micro-injection d un spermatozoïde dans l ovocyte (ICSI). Cette technique, au taux de succès élevé, permet à la fois d éviter qu aucun autre élément du sperme n entre alors en contact avec les voies génitales féminines et de réduire le nombre de tentatives pour obtenir la naissance d un enfant (et donc le risque de contamination à l occasion de l AMP). Le protocole ANRS 096 (Toulouse). C est l insémination intra-utérine (IIU) de sperme préparé qui est choisie, technique moins lourde pour la femme et l équipe. Tableau I. Protocoles ANRS. Résultats. AMP NECO ANRS 092 Paris : ICSI 68 couples inclus, 97 ICSI, 34 grossesses, 22 accouchements ANRS 096 Toulouse : IIU 54 couples inclus, 174 cycles de fécondation, 31 grossesses, 18 accouchements Aucune séroconversion des femmes prises en charge Évolution de la réglementation Un groupe de réflexion est alors mis en place par la DGS en novembre Les travaux aboutissent à l arrêté du 10 mai 2001 (modifiant celui du 12 janvier 1999), qui permet enfin d organiser la prise en charge de ces couples (6) ; il énonce que : Tout prélèvement biologique doit être considéré comme à risque. En présence d une infection par le VIH et/ou les hépatites, une prise en charge particulière des prélèvements et des patients est nécessaire, mais l AMP est désormais possible en dehors de protocoles de recherche. Pour les couples sérodifférents où l homme est séropositif, l arrêté rappelle qu il s agit d une des indications légales de l AMP, au même titre que la stérilité. L organisation du laboratoire d AMP (tableau II) ainsi que les conditions de la prise en charge des patients séropositifs pour le VIH sont minutieusement décrites (tableaux III, IV et V). Le texte rappelle également la nécessité d un travail en équipe multidisciplinaire, associant les médecins spécialistes de la pathologie à VIH, les médecins et biologistes de la reproduction, les psychologues et/ou psychiatres et reconnaît le surcroît de charge de travail. Tableau II. Organisation du laboratoire. (D après arrêté du 10 mai 2001 et Dr J. Ohl). Respect des précautions universelles (circulaire DGS/DH n 98/249 du 20 avril 1998). Circuit à risque viral (temps, espace si fort recrutement). Matériel nécessaire pour assurer une sécurité sanitaire maximale. Procédures écrites validées par le CLIN. Formation spécifique des équipes cliniques et biologiques. Tableau III. Critères de sélection des couples sérodifférents (homme infecté par le VIH). (D après arrêté du 10 mai 2001 et Dr J. Ohl). Vie sexuelle protégée, y compris pendant la grossesse et l allaitement. Suivi médical régulier de l infection à VIH, patient traité ou non. CD4 > 200/mm 3 à deux reprises dans les quatre mois précédant la prise en charge. Charge virale VIH stable ( < 0,5 log) à deux reprises dans les quatre mois précédents. Souche VIH quantifiable. Tableau IV. Mise en œuvre de l AMP. (D après arrêté du 10 mai 2001 et Dr J. Ohl). Évaluation trimestrielle de la santé de l homme. Sérologie VIH et recherche d ARN-VIH négatives chez la femme : 15 jours avant chaque tentative ; 2 à 3 semaines après (qu il y ait ou non grossesse) ; 3 et 6 mois après (idem) ; à l accouchement. Tableau V. Choix de la technique d AMP. (D après arrêté du 10 mai 2001 et Dr J. Ohl). Nécessité du recours à la congélation du sperme (du fait des évaluations virologiques). Emploi de deux techniques successives (gradient de densité, puis migration ascendante avec lavage intermédiaire). Consommation de spermatozoïdes pour la fiabilité virologique : au moins deux millions de spermatozoïdes (seuil 20 copies/ml). Technique d AMP choisie en fonction de la charge virale initiale dans le plasma séminal. ARN VIH ADN proviral Technique du plasma et ARN VIH d AMP séminal de la fraction à utiliser (copies/ml) spermatozoïdes finale < Indétectable IU ou FIV ou ICSI Entre et Indétectable ICSI > Aucune 86 La Lettre de l Infectiologue - Tome XIX - n 3 - mai-juin 2004

4 Cette activité doit être déclarée au ministère de la Santé, et une évaluation est prévue. Les couples sérodifférents doivent répondre aux exigences réglementaires de toute AMP (mariage ou vie commune depuis plus de deux ans ), et doivent être dûment informés des alternatives possibles à l AMP ; l équipe doit également recueillir le consentement des deux membres du couple. Il est rappelé que le praticien peut différer toute demande d AMP dans l intérêt de l enfant à naître. COUPLES OÙ LA FEMME EST SÉROPOSITIVE La prise en charge de ces couples a soulevé encore plus de difficultés, car interviennent ici le risque de transmission du virus à l enfant, même s il est très réduit actuellement, et l incertitude sur le risque iatrogène à long terme des antirétroviraux chez l enfant. L arrêté du 10 mai 2001 stipule que l assistance médicale à la procréation est ici envisagée soit pour réduire le risque de contamination du conjoint par la pratique d inséminations, soit pour prendre en charge une infertilité du couple. Les critères médicaux et virologiques pour la femme infectée par le VIH sont les mêmes que pour l homme. Comme le souligne un avis du Conseil national du sida du 4 décembre 2001 (7), la décision de prise en charge devra en outre prendre en compte le risque de contamination de l enfant à naître et les conséquences éventuelles liées aux thérapeutiques pendant la grossesse. L évaluation et le suivi psychologiques du couple jouent un rôle particulier tout au long de la prise en charge en AMP et pendant la grossesse. Les prises en charge de la grossesse et de l enfant à la naissance devront être effectuées en liaison avec les équipes obstétricales et pédiatriques spécialisées. La grossesse n a pas d impact sur le pronostic de l infection à VIH. Les indications thérapeutiques de la mère pendant la grossesse prendront en compte à la fois sa situation propre (nécessité d un traitement antirétroviral, instauré ou poursuivi) et la nécessaire prévention de la transmission du VIH de la mère à l enfant. Les molécules connues pour une potentielle toxicité fœtale (en particulier l efavirenz) et les molécules les plus récentes, pour lesquelles l expérience est insuffisante, seront proscrites pendant la grossesse. Le texte reste vague en ce qui concerne la réalisation des inséminations ; il ne précise pas si elles doivent être médicalisées. Dans la pratique, on conseille le plus souvent aux couples, après une exploration de leur fertilité, de faire quelques cycles d insémination à domicile avant de consulter en centre spécialisé. LA SITUATION ACTUELLE : QUELLES POSSIBILITÉS DE PRISE EN CHARGE EN FRANCE EN 2003? L arrêté du 10 mai 2001 a, certes, fourni un cadre légal pour la prise en charge de ces couples, mais n a pas réglé tous les problèmes, et notamment ceux du financement de cette activité : on rappelle que l organisation du laboratoire d AMP doit être entièrement revue, avec la création d un circuit à risque viral, et que de nombreuses consultations et réunions sont prévues par le texte. Du fait de ces problèmes de financement, en Île-de-France, la prise en charge de ces couples n a véritablement commencé qu au cours du deuxième semestre 2002 ; les délais d obtention de rendez-vous de consultation (et donc de prise en charge effective) sont cependant assez longs ; à l hôpital de La Pitié- Salpêtrière, un laboratoire consacré exclusivement à cette activité doit être installé en En dehors de la région parisienne, les Centres d assistance médicale à la procréation de Toulouse, Strasbourg, Lyon et Marseille prennent en charge les couples sérodifférents. Le centre de Strasbourg a été le seul à accueillir ces patients entre la fin des protocoles ANRS et la publication de l arrêté de mai 2001, tandis que le centre de Lyon ne reçoit que les couples où l homme est séropositif. L évaluation par les services du ministère de la Santé devait être faite en fin d année 2003, mais on peut estimer qu en 2002, environ 300 à 400 couples sérodifférents ont été pris en charge en France dans l un de ces six centres (dans les deux tiers cas, c est l homme qui est séropositif). Avant d adresser des patients à un de ces centres (annexe 1), il est vivement conseillé aux praticiens de vérifier que les couples satisfont aux exigences de l arrêté de mai 2001 et de faire pratiquer une évaluation de la fertilité de chacun des membres. Enfin, des entretiens psychologiques peuvent leur être proposés. Annexe 1 COUPLES SÉRODIFFÉRENTS POUR LE VIH ÉQUIPES ACTIVES MARS 2003 PARIS Dr J. Guibert Hôpital Cochin, pavillon Baudelocque, 27, rue du Faubourg-Saint- Jacques, Paris. Tél. : ou Dr G. Lefèbvre Hôpital de La Pitié-Salpêtrière, service de gynécologie obstétrique, 47, boulevard de l Hôpital, Paris. Tél. : LYON Pr J.F. Guérin Laboratoire de biologie de la reproduction, hôpital Édouard-Herriot, place d Arsonval, Lyon Cedex 03. Tél. : MARSEILLE Dr R. Roulier Institut de médecine de la reproduction, 6, rue Rocca, Marseille. Tél. : STRASBOURG Dr J. Ohl Service de gynécologie obstétrique, 19, rue Louis-Pasteur, BP 160, Schiltigheim. Tél. : TOULOUSE Dr L. Bujan CECOS Midi-Pyrénées, CHU Paule-de-Viguier, 330, avenue de Grande- Bretagne, TSA 70034, Toulouse Cedex 9. Tél. : La Lettre de l Infectiologue - Tome XIX - n 3 - mai-juin

5 CONCLUSION Après une très longue période d incertitude sur le devenir des patients infectés par le VIH, l accès à des traitements antirétroviraux plus nombreux et très efficaces permet d envisager la prise en charge de cette infection comme celle de n importe quelle pathologie chronique. Le désir d enfant dans les couples concernés par le VIH est actuellement exprimé et reconnu. Le problème de la procréation reste entier en raison du risque de transmission sexuelle du virus lorsqu un seul partenaire est infecté. La nouvelle législation autorise maintenant une prise en charge à risque minoré, sous réserve de critères de non-évolution de l infection à VIH. Cette prise en charge relève d équipes multidisciplinaires dans des centres agréés répondant à des normes de sécurité virologique. Ces centres pourront également accueillir les autres couples à risque viral, dont la prise en charge est encore balbutiante. R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Pudney J, Nguyen H, Xu C, Anderson DJ. Microscopic evidence against HIV 1 infection of germ cells or attachement to sperm. J Reprod Immunol 1999 ; 44 : Vernazza PL, Troiani L, Flepp MJ et al. Potent antiretroviral treatment of HIV infection results in suppression of the seminal shedding of HIV. AIDS 2000 ; 14 : Je remercie vivement toutes les équipes qui ont bien voulu me communiquer leur protocole et leur expérience clinique (Dr J. Guibert, Dr C. Poirot, Dr R. Roulier, Dr L. Bujan, Pr J.F. Guérin), et tout particulièrement le Dr J. Ohl pour l aide qu elle a bien voulu m apporter. Je remercie également le Dr C. Goujard et madame A. Lévy pour les améliorations que leur relecture attentive du manuscrit a permises. 3. Hanabusa H, Kuji N, Kato S et al. An evaluation of semen processing methods for eliminating HIV 1. AIDS 2000 ; 14 : Leruez-Ville M, de Almeida M, Tachet A et al. Assisted reproduction in HIV 1 serodifferent couples : the need for viral validation of processed semen. AIDS 2002 ; 16 : Semprini AE, Fiore S, Pardi G et al. Reproductive counselling for HIV serodiscordant couples. Lancet 1997 ; 349 : Arrêté du 10 mai 2001 modifiant l arrêté du 12 janvier 1999 relatif aux règles de bonnes pratiques cliniques et biologiques en assistance médicale à la procréation. Journal officiel n 112 du 15 mai 2001 : Avis sur les enjeux éthiques de l accompagnement médical des couples présentant un risque viral identifié et désirant un enfant. Conseil national du sida du 4 décembre Formation Médicale Continue M I.? Les couples dont l homme a. peuvent être pris en charge dans n importe quelle structure est séropositif pour le VIH b. doivent être pris en charge exclusivement dans des centres d AMP spécialisés dont l activité est déclarée au ministère de la Santé et la femme séronégative : c. ne doivent pas avoir d enfant C d. peuvent se voir conseiller d avoir des rapports sexuels non protégés en phase ovulatoire e. doivent avoir recours au don de sperme II.? Pour pouvoir bénéficier d une AMP, les hommes séropositifs pour le VIH dont la partenaire est séronégative doivent : a. être sous trithérapie (comportant un inhibiteur de protéase) b. avoir une charge virale plasmatique stable depuis 4 mois c. avoir un charge virale inférieure à copies/ml d. ne jamais avoir eu d infection opportuniste e. avoir un taux de lymphocytes > 200/mm 3 Voir réponses page 106 ERRATUM Des erreurs se sont glisses dans larticle 11th CROI, publi dans le numro 2 de La Lettre de linfectiologue (mars-avril 2004) : Dans ltude ACTG, la posologie de la ribavirine est de 600 mg 1 g/j. Dans ltude ACTG, le taux de rponse virologique tait de 27 % (et non de 41 %). Dans ltude APRICOT, 868 patients ont t inclus (et non 8 686). La molcule utilise tait le PEG-IFNα-2b (et non 2a) dans ltude RIBAVIC. Paragraphe 4 page 62, la phrase exacte est : la lumire de ces trois essais, lutilisation de la forme pgyle de lifnα associe la ribavirine est privilgier chez les patients co-infects VIH-VHC. (et non pas IFNα-2a). Cette erreur changeait malheureusement le sens de la phrase. En effet, il faut bien noter que les trois tudes ne sont pas comparables, et donc quil nest pas possible de prconiser 88 La Lettre de l Infectiologue - Tome XIX - n 3 - mai-juin 2004