Cancers du sein : l Institut Curie au service des femmes

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1 Dossier de presse Octobre 2011 Cancers du sein : l Institut Curie au service des femmes Fondation privée reconnue d utilité publique, habilitée à recevoir des dons et legs 1

2 3 Les cancers du sein, problème de santé majeur 4 Répondre aux attentes de toutes les femmes Privilégier les traitements conservateurs Eviter au maximum les séquelles des traitements 7 S occuper des patientes sur tous les fronts Soutenir les femmes psychologiquement Conseiller sur le plan nutritionnel Aider les femmes à se reconstruire socialement Accompagner les femmes dans l après-cancer La Maison des Patients et des proches Gros plan sur... Répercussions du cancer sur la vie professionnelle 12 A chaque étape de la vie, une réponse spécifique Les femmes jeunes Les femmes à risque Les femmes ménopausées Les femmes âgées 17 L espoir pour les femmes : une innovation médicale permanente et une recherche scientifique intensive De nouvelles méthodes diagnostiques Des traitements de plus en plus personnalisés Des cibles thérapeutiques pour les cancers agressifs Des risques de récidive identifiés grâce à la génétique L épigénétique pour aller au-delà de la génétique 21 Annexes Des cancers du sein très différents Glossaire Références bibliographies Les spécialistes cités CONTACTS PRESSE Catherine Goupillon-Senghor Tél Céline Giustranti Tél service.presse@curie.fr Photothèque phototheque@curie.fr Cancers du sein : l Institut Curie au service des femmes Les chiffres-clé 1 femme sur 9 développera un cancer du sein nouveaux cas de cancers du sein en France en 2011 (A) décès par cancer du sein en France en 2009 (A) 5 à 10 % de formes héréditaires de cancers du sein 2

3 Inst stit itut Cur urie Les cancers du sein, problème de santé majeur Cancer féminin le plus fréquent et deuxième cancer dans l ensemble de la population après celui de la prostate, le cancer du sein est un problème majeur de santé publique. En 2011, nouveaux cas de cancer du sein ont été diagnostiqués en France (A)1. On estime ainsi que 1 femme sur 9 développera un cancer du sein au cours de sa vie. Quelle évolution connaît la maladie? Entre 1980 et 2005, le nombre de cas de cancers du sein a augmenté de 138 %. Cette forte augmentation s explique en partie par l allongement de la durée de la vie et le développement du dépistage. Certaines études pointent également du doigt l évolution des facteurs de risques environnementaux ou comportementaux, comme l âge au premier enfant et l utilisation de certains traitements hormonaux de la ménopause. Comme dans d autres pays développés, cette progression s est récemment arrêtée et depuis 2004, l incidence semble même diminuer. Même si les changements d habitudes vis-à-vis des traitements hormonaux sont souvent évoqués, un peu de recul sera nécessaire pour réellement confirmer et comprendre cette diminution. 1. Les références bibliographiques (A, B, C...) sont détaillées p Les mots suivis d un astérisque sont expliqués dans le glossaire p Les titres et le rattachement des personnes citées [1, 2, 3...] sont détaillés p. 23 Proposer toujours le traitement le mieux adapté et respectant au maximum les souhaits des patientes L Institut Curie dispose des atouts indispensables pour combattre ce problème de santé majeur, et en fusionnant avec le Centre René Huguenin (Saint-Cloud) début 2010, est devenu l un des plus grands centres européens de prise en charge des cancers du sein. Ce renforcement des compétences va donner un nouvel élan à la recherche clinique et à l innovation thérapeutique au bénéfice des patientes. Par ailleurs, l Institut Curie dispose des compétences médicales et scientifiques pour développer d ambitieux projets de recherche sur cette pathologie. Alliant recherche fondamentale et recherche translationnelle* 2, ces projets permettront d accélérer l innovation diagnostique et thérapeutique. Plus de 55 % des patients pris en charge à l Institut Curie viennent pour un cancer du sein. Chaque année, sur les sites de Paris et de Saint-Cloud, l Institut Curie prend en charge près de patientes, dont nouvelles patientes, ce qui représente près d un tiers des cas de cancers du sein en Ile-de-France. «Depuis toujours, l Institut Curie participe à l amélioration de la prise en charge des femmes atteintes de cancer du sein, de la mise au point de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques à la poursuite des recherches pour faire progresser les connaissances sur cette pathologie. Ainsi 10 % des patientes prises en charge participent à des essais cliniques.» souligne le Dr Brigitte Sigal, directeur délégué à la sénologie 3[1]. 3

4 Inst stit itut Cur urie Répondre aux attentes de toutes les femmes Aujourd hui grâce aux progrès de la recherche sur les cancers, un arsenal de traitements existe pour lutter efficacement contre les tumeurs du sein : chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie*, hormonothérapie*, thérapie ciblée*, seule ou en association. Même s il est encore parfois difficile de parler de guérison, l espérance et la qualité de vie des personnes atteintes de cancer progressent. En France, 86 % des patientes ayant été atteintes d un cancer du sein sont en vie 5 ans après le diagnostic (B). Privilégier les traitements conservateurs Le traitement des cancers du sein repose, en première intention, sur la chirurgie. Quand le diagnostic est suffisamment précoce, l acte chirurgical peut se limiter à une tumorectomie* : la tumeur est enlevée en préservant au maximum la glande mammaire. Une école «Curie» s est développée : elle privilégie les traitements conservateurs chaque fois que cela est possible. En fonction de la localisation du cancer et du rapport entre la masse tumorale et le volume du sein, les résultats esthétiques après une chirurgie conservatrice peuvent varier. Les chirurgiens sénologues anticipent donc la qualité des résultats par la connaissance des autres traitements et de leurs actions sur les cicatrices et le volume mammaire. Les techniques de chirurgie plastique en cancérologie se sont considérablement développées et permettent de réaliser des traitements conservateurs pour des patientes qui ne pouvaient pas en bénéficier auparavant : à chaque région mammaire correspond une technique spécifique (C). A l Institut Curie, la chirurgie oncoplastique est venue logiquement compléter l expertise sur les traitements conservateurs. Cependant, l ablation complète du sein - mastectomie* est parfois nécessaire - en raison de la taille de la tumeur, de la présence de plusieurs foyers tumoraux ou de l existence de cellules tumorales disséminées dans le sein. Les chirurgiens enlèvent alors la glande mammaire dans sa totalité Une étude française (D) qui a interrogé 181 femmes atteintes de cancer du sein avant la mastectomie*, montre que quatre femmes sur cinq optent pour la reconstruction (immédiate pour 83 % d entre elles) versus un cinquième qui choisissent la mastectomie simple. Une étude australienne plus restreinte (E) identifie les facteurs qui orientent le choix de la reconstruction chez les femmes. Ils concernent avant tout le désir de «se sentir entière», puis l évitement du recours aux prothèses externes, la possibilité de s habiller plus normalement, le sentiment retrouvé de féminité. 4

5 en conservant si possible les muscles pectoraux pour permettre une reconstruction mammaire. Selon les cas, la reconstruction du sein peut se faire au moment de l ablation ou à distance. Les chirurgiens-plasticiens utilisent les différentes techniques de reconstruction (prothèse ou lambeau musculaire), le choix de la technique dépend de la morphologie et des antécédents de chaque patiente, et se fait lors d une consultation dédiée. Pour optimiser les chances de rémission, tout en anticipant au mieux les conséquences esthétiques de la chirurgie, les différents spécialistes (chirurgiens, radiothérapeutes et chimiothérapeutes) évaluent conjointement les possibilités de traitements avant la chirurgie pour optimiser la prise en charge et minimiser les séquelles. Une chimiothérapie peut ainsi être prescrite avant l acte chirurgical - chimiothérapie néo-adjuvante* - pour réduire la taille de la tumeur et permettre un traitement chirurgical conservateur. Eviter au maximum les séquelles des traitements La technique du ganglion sentinelle* introduite à l Institut Curie en et réalisée en routine depuis 2000 pour les patientes ayant une tumeur de moins de 2 cm permet d éviter l ablation complète de la chaîne ganglionnaire (F). Grâce à un colorant bleu et à un traceur radioactif, le chirurgien peut durant l intervention 5 détecter le premier relais ganglionnaire, le retirer et le faire analyser pour détecter la présence de cellules tumorales dans le système lymphatique*. Si le ganglion n est pas atteint, l ablation de la chaîne ganglionnaire est inutile et peut donc être évitée. «Le principal intérêt pour la patiente est d éviter la survenue d un gros bras qui peut apparaître après l ablation de la chaîne ganglionnaire» explique le Dr Séverine Alran [2]. «En outre, la technique du ganglion sentinelle permet de dépister des cellules tumorales circulantes et donc d affiner les traitements après la chirurgie. Cette technique n est possible que grâce au travail conjoint des chirurgiens, des anatomopathologistes et des médecins nucléaires» ajoute-t-elle. Les chirurgiens étudient actuellement les possibilités 4. La technique du ganglion sentinelle a été mise au point aux Etats-Unis, initialement dans les cancers de la verge et les mélanomes, puis appliquée aux cancers du sein par Krag (1993) et Giuliano (1994). 5. Cette technique de chirurgie permet une hospitalisation courte, peu de gêne post-opératoire et un risque minime de séquelles. Entretien Limiter les effets secondaires des traitements Dr Alain Fourquet [3] Chef du département de Radiothérapie Parmi les nouveaux cas de ces cancers survenant annuellement en France, 86 % des patientes sont désormais en vie cinq ans après le diagnostic (B). «Pour les tumeurs traitées à un stade précoce, le taux de rechute locale à dix ans n est plus que de 6 % alors qu il atteignait 15 % il y a quinze ans.» précise le Dr Alain Fourquet. «Hier encore nous étions principalement préoccupés par la guérison des patientes. Avec l amélioration du pronostic des cancers du sein, nous devons désormais prendre en compte les séquelles à long terme des traitements pour améliorer encore la qualité de vie des patientes.» Certains effets secondaires des traitements apparaissent précocement après les traitements, dans les cinq premières années, comme par exemple des troubles de la concentration ou de la mémoire après une chimiothérapie. D autres beaucoup plus rares comme les problèmes cardiovasculaires et les risques de cancers secondaires, après radiothérapie et /ou chimiothérapie, peuvent survenir beaucoup plus longtemps après. «Le suivi après les traitements doit donc faire partie intégrante de la prise en charge et intégrer la vigilance à long terme. Mais il convient de garder un équilibre entre la limitation des effets secondaires et le traitement de la maladie. Car les cancers du sein restent des maladies graves. Et notre priorité doit être tout d abord de stopper la maladie cancéreuse.» ajoute-t-il. 5

6 Dr Alain Fourquet. «Le Dr Youlia Kirova [5] mène à l Institut Curie des essais thérapeutiques, en collaboration avec l équipe d infirmiers de Francisco Arbones-Heredia [6] et Isabelle Fromantin [7], pour tester l efficacité de différents traitements qui visent à réduire les réactions cutanées et améliorer la tolérance durant l irradiation.» Ces dernières années, des travaux ont été menés pour mieux cerner et prévenir les risques à long terme des radiothérapies (voir entretien avec Alain Fourquet p. 5). d étendre la technique du ganglion sentinelle à des tumeurs du sein plus volumineuses. La chirurgie est dans 70 % des cas couplée à la radiothérapie, qui a pour but de détruire d éventuelles cellules tumorales résiduelles. Dirigé par le Dr Alain Fourquet [3], le département de Radiothérapie dispose d un plateau très complet composé des appareils les plus performants, ce qui permet de proposer aux patientes la radiothérapie la plus appropriée et limitant au maximum les séquelles. La radiothérapie fait partie du traitement conservateur des cancers du sein. Ces radiothérapies sur-mesure proposées à l Institut Curie sont basées sur l anatomie de la patiente, son âge et les traitements déjà reçus. Grâce au scanner, les oncologues radiothérapeutes reconstruisent en 3 dimensions le volume de la tumeur et des organes avoisinants. A partir de cette reconstitution, ils déterminent pour chaque patiente le meilleur moyen d irradier le volume défini tout en épargnant au maximum les tissus voisins. «Ces techniques de radiothérapie, dites conformationnelles, s adaptent à la forme de la tumeur. Utilisées depuis plusieurs années à l Institut Curie, elles permettent une irradiation plus précise et une meilleure préservation des tissus sains avoisinants.» explique le Dr Alain Fourquet. Une technique appelée décubitus latéral isocentrique (DLI), notamment développée par le Dr François Campana [4], a été spécialement conçue pour diminuer le risque d irradiation pulmonaire et cardiaque. «Dans le même temps, nous n oublions jamais la qualité de vie des patientes pendant la radiothérapie» insiste le Parallèlement, les thérapies ciblées - dont la première a été le trastuzumab (Herceptin )* - se multiplient. Des molécules bloquant la croissance tumorale ou la formation des vaisseaux qui l alimentent sont commercialisées ou en cours d essais. C est notamment le cas des molécules (lapatinib ou Tyverb, pertuzumab ou les inhibiteurs de mtor) qui agissent sur la cascade de signalisation déclenchée par le récepteur ciblé par trastuzumab (Herceptin ). Elles découlent toutes d une meilleure connaissance de la cellule tumorale et de son développement au sein de l organisme. Nouvelle preuve s il en faut de la nécessité de poursuivre les recherches pour comprendre le développement et les spécificités de chaque type de cancer du sein. Un observatoire a été mis en place dans le département de Radiothérapie de l Institut Curie pour évaluer la tolérance d une irradiation en association avec Herceptin et le traitement angiogénique Avastin. 6

7 Inst stit itut Cur urie S occuper des patientes sur tous les fronts En complément de l accompagnement traditionnel proposé par les psychologues et psychiatres de l Institut Curie (entretien individuel, de couple, ou de famille, prise en charge individuelle ou en groupe) dont le format est adapté aux besoins de chaque patiente, les thérapies psychocorporelles ont pour objectif d améliorer le confort des patientes et de leur apporter un certain mieux-être. Les approches psycho-corporelles se servent du corps comme médiation. Relaxation, sophrologie ou massages réalisés par des kinésithérapeutes ou des infirmières, autant de moyens de soulager des problèmes spécifiques, de favoriser la reprise des activités et la réappropriation du corps, indispensables au retour à une bonne qualité de vie. «Avant d intégrer ces pratiques, une réflexion a été menée afin de déterminer si ces approches pouvaient améliorer la qualité de vie des patients» explique Françoise Sebestik [8], directrice des soins. «Ce n est que dans un second temps qu elles sont venues compléter la prise en charge, et, comme toutes les autres, elles sont évaluées régulièrement.» «Il ne s agit pas de médecines alternatives, seulement d une aide supplémentaire et ponctuelle pour les patientes qui en ont besoin» précise le Dr Sylvie Dolbeault [9], chef du département Interdisciplinaire de soins de support. Les indications prioritaires de ces soins complémentaires sont les douleurs chroniques, la prévention et la réduction des nausées et de l insomnie, le soulagement de l angoisse et la prévention de la douleur. Ainsi des séances d hypnose sont proposées lors de la pose d une chambre implantable (cathéter*) ou avant les séances de chimiothérapie. «Les professionnels de santé sont aujourd hui à la recherche d approches complémentaires, tant pour apporter du bienêtre aux patients, que pour soulager certaines souffrances causées par la maladie, ou prévenir certains effets secon- TÉMOIGNAGE Aline, traitée pour un cancer du sein, a bénéficié de séances de sophrologie : «C est comme une bouée pour ne pas couler» Quand à l hôpital de jour de l Institut Curie on m a proposé des séances de sophrologie, j ai été enthousiaste! Une grande chance car, quelques semaines après ma première entrevue, j ai eu un mauvais résultat de scanner cérébral. Et quand «l unité centrale» fait défaut, on perd pied. Subitement, je ne croyais plus en ce corps malade. J étais coincée par les angoisses pour la première fois de ma vie. Réapprendre les choses essentielles de la vie, respirer calmement, sentir son corps, c est ce que j ai ressenti dès la première séance de sophrologie, en solo face à l infirmière sophrologue. 7

8 daires des traitements, comme la fatigue ou les nausées, que les médicaments ne peuvent pas toujours juguler», explique Chantal Barré [10], infirmière sophrologue. Les approches psycho-corporelles sont une aide appréciable pour accompagner les patientes tout au long de leur maladie, en leur offrant la possibilité de gérer les troubles occasionnés par les traitements (anxiété, nausées, fatigue ) et en leur donnant la capacité de se sentir acteur de leurs prises en charge. Soutenir les femmes psychologiquement Psychologues et psychiatres sont amenés à rencontrer des patients à leur demande ou sur indication de leur médecin référent, à différents moments du parcours de soins que ce soit en hospitalisation ou en ambulatoire. En parallèle, l unité a largement développé le soutien proposé aux proches du patient, qu il s agisse du conjoint, des enfants, ou de la famille toute entière. Outre les approches individuelles, d autres modalités d intervention, notamment en groupe, sont proposées. Ainsi, depuis 2000, la prise en compte des difficultés propres aux patientes atteintes de cancer du sein a abouti à la mise en place de groupes psycho-éducationnels pour les patientes ayant récemment terminé leur traitement. Un nouveau groupe est actuellement proposé aux femmes jeunes, du fait de certaines problématiques qui leur sont spécifiques. En collaboration avec médecins et soignants, les pycho-oncologues travaillent aussi à la prise en compte des difficultés rencontrées par les femmes dans l intimité et la vie sexuelle du fait de la maladie et des traitements. C est dans ce contexte que, grâce au soutien de l entreprise Simone Pérèle, une étude menée à l Institut Curie a permis d identifier ces difficultés : plus de 40 % des femmes ayant répondu à cette enquête estiment en effet que leur maladie ou leur traitement altèrent leur vie sexuelle. Or, ces difficultés sont rarement, voire jamais, abordées lors du suivi médical, d où la volonté de l Institut Curie de former les médecins à cette problématique, mais aussi de travailler avec un réseau de sexologues afin d aider les patientes à mieux vivre les conséquences de la maladie dans ce domaine. Conseiller sur le plan nutritionnel Les diététiciennes de l Institut Curie conseillent les patientes tout au long de leurs traitements qui peuvent causer un amaigrissement ou au contraire une surcharge pondérale. Elles apportent leur expertise en évaluation nutritionnelle et leur savoir-faire dans le suivi alimentaire adapté à chacune afin de préserver et/ou d améliorer leur statut nutritionnel, d effectuer une éducation nutritionnelle et une prise en charge personnalisée. Le surpoids et l obésité, la consommation de boissons alcoolisées augmentent le risque de cancers du sein. Par contre, l activité physique, surtout chez les femmes ménopausées, et la consommation de fruits et légumes à faible densité énergétique en diminueraient le risque. Le conseil diététique permet de concilier équilibre alimentaire, couverture des besoins nutritionnels, adaptation des habitudes alimentaires, aide à la vie quotidienne, prévention nutritionnelle et amélioration de la qualité de vie. 8

9 Aider les femmes à se reconstruire socialement La prise en charge des cancers a aussi des répercussions sur la vie sociale : rupture socio-professionnelle, perturbations de la vie familiale... Le service social de l Institut Curie intervient pour réduire le déséquilibre familial, socio-professionnel et/ou économique lié à la maladie, tout en favorisant la réinsertion des patientes. Les assistances sociales évaluent les difficultés sociales et les modifications de la vie quotidienne générées par la maladie et conseillent ou orientent en conséquence. Elles soutiennent aussi les malades et leurs familles en mettant en œuvre les aides existantes afin de trouver l adéquation entre les contraintes des traitements et le projet de vie des personnes. Elles proposent aussi des conférences sur le retour au travail afin d anticiper les difficultés que les patientes pourront rencontrer (voir encadré p. 11 ). Accompagner les femmes dans l après-cancer Alors que l espérance de vie et la qualité de vie des personnes atteintes de cancer progressent, l accompagnement des malades doit désormais s étendre à l après-cancer et leur suivi à long terme s organiser. Pour favoriser le passage entre la fin des traitements et le retour à la vie quotidienne - étape importante vers la guérison - l Institut Curie propose depuis octobre 2009 aux patientes ayant terminé leur traitement une consultation d entrée en surveillance. Lors de cette consultation, la patiente prend connaissance du dispositif de suivi qui lui est proposé, avec des rendez-vous qui auront lieu alternativement à l hôpital et chez son médecin personnel. L organisation des rendez-vous, prévue sur une longue période, les rassure, de même que le lien créé par le cahier de surveillance et les fiches de suivi. Les patientes ont l assurance, par l intermédiaire de l unité de surveillance, de pouvoir reprendre rapidement un rendez-vous en cas de problème médical. 596 patientes ont été reçues à l unité de surveillance en un an. Or, les expériences le montrent, préparer le plus tôt et le mieux possible l après traitement facilite la réinsertion dans le milieu familial, social et professionnel. 9

10 La MAISON DES PATIENTS et des proches, un premier pas vers l après-cancer La Maison des Patients de l Institut Curie à Saint-Cloud est née d un constat : les patients étaient en demande d un lieu où se reconstruire. La prise en charge des patients ne se limite pas aux seuls traitements. Ils doivent être entendus dans leur détresse, obtenir des réponses à leurs multiples questions (qui sont loin d être toutes médicales), qu on leur accorde du temps et de l attention, pas seulement comme malade mais aussi comme personne ayant une vie sociale, des émotions, des peurs Répondre à l ensemble de leurs attentes nécessite souvent beaucoup de temps et de disponibilité et fait appel à des compétences qui ne relèvent pas forcément de l hôpital. «A la Maison des Patients, il n est plus question de plan de traitement. Il s agit d une autre approche de la maladie, de la personne : une façon de penser le corps différente qui s inscrit dans une complémentarité de la pratique de soins.» précise Monique Sevellec [11], psycho-sociologue et responsable du lieu. La «maison», un espace à investir pour soi où des liens se tissent Rompre avec la solitude, partager ses émotions et ses expériences aident les patients pendant leur maladie et facilitent leur passage vers l après-cancer. Passerelle entre l hôpital et le monde extérieur, la «maison» est une composante essentielle à la réussite du dispositif de réinsertion socio-professionnelle des patients. «Quand un patient pousse la porte, chacun est attentif à lui laisser prendre sa place, à lui offrir un temps d accueil, de convivialité et surtout une écoute attentive. Les patients et leurs familles se posent, en dehors des murs de l hôpital, pour se faire entendre dans leurs besoins d aide, leurs manques, leurs émotions» explique Monique Sevellec. La «maison» est centrée sur l écoute du «prendre soin de soi». Les activités proposées privilégient l approche globale de la personne. Les ateliers «conseils» autour d un professionnel permettent de dédramatiser les conséquences des traitements : comment choisir et donc vivre avec une perruque, acheter une prothèse mammaire, comment éviter d avoir un lymphoedème (gros bras) et apprendre à se maquiller malgré la chute des cils et des sourcils, soigner sa peau, rester belle Au cours des ateliers «pratiques», les patients découvrent le qi gong, le yoga, la sophrologie ou l artthérapie, des techniques qui vont les aider à se réconcilier avec leur corps et ses cicatrices, trouver une sérénité. «L instrument dont dispose les patients, leur corps, a vécu des choses vraiment difficiles et je leur propose de l accorder tel un instrument de musique, en leur apprenant à organiser leur verticalité» explique Véronique, professeur de qi gong à la Maison des Patients. «On est dans un autre monde ici, le temps s arrête et les gens prennent le temps» raconte Nora, venue pour sa 8 e séance de sophrologie. Enjeu du 2 e plan cancer, la prise en charge de l aprèscancer doit pouvoir associer l hôpital, des structures intermédiaires comme la Maison des Patients et des structures indépendantes telle la Cité de l emploi. Car, il convient de prendre en compte l ensemble des conséquences physiques, sociales et psychologiques induites par la maladie et ses traitements. 1010

11 GROS PLAN SUR... Répercussions du cancer sur la vie professionnelle Les employés et ouvriers ont quant à eux une médiane de reprise de 10 mois. Les salariés expriment souvent d importantes difficultés, particulièrement après un arrêt supérieur à 6 mois. Ce retour dans le monde professionnel, tant attendu par la plupart des patients ayant terminé leur traitement, reste L étude pilotée par Bernard Asselain [12], chef du service de Biostatistiques de l Institut Curie, et Monique Sevellec [11], psychosociologue à la Maison des Patients, montre que bien des efforts restent à faire pour faciliter la réinsertion dans le monde du travail. difficile car il montre souvent que plus rien ne sera jamais comme avant. Qu avez-vous plus largement découvert sur la fragilité de ces salariés? M S : Par rapport à la population générale, les salariés ayant repris après un cancer sont trois fois plus stressés, et leur risque de dépression sévère est multiplié par deux. 44 % d entre eux souffrent de troubles du sommeil et Quel était le cadre de votre étude sur les répercussions du cancer sur la vie professionnelle? 38 % ont recours aux antidépresseurs. B A : Impliquant 82 médecins du travail de plus de cent entreprises et 402 salariés atteints de cancer entre 2005 et 2006, notre analyse livre une vision concrète et inédite de la réinsertion aujourd hui dans le monde du travail. Cette étude pointe du doigt la très grande fatigabilité des salariés et l insuffisance d accompagnement lors de la reprise. En fonction de la localisation tumorale, le taux de retour au travail est très différent? M S : Alors que 27 % des salariés ont poursuivi leur activité professionnelle au cours des traitements, 79 % ont repris leur activité professionnelle dans les 2 ans suivant le diagnostic. Ce taux est variable selon la localisation du cancer : s il est de 100 % pour les cancers du testicule, de 94 % pour les cancers de la thyroïde, de 92 % pour les cancers du sein et de 78 % pour les cancers de la prostate, il n est que de 38 % pour les cancers du poumon. Ce sont les cadres supérieurs qui reprennent le travail le plus rapidement (50 % dans les 4 mois suivant le diagnostic), suivis des cadres moyens (médiane de reprise de 5 mois). 61 % des salariés se déclarent plus fatigables qu avant, 33 % signalent des troubles de la mémoire et de la concentration, chiffre qui atteint même 45 % chez les femmes ayant eu un cancer du sein. Comment expliquez-vous cette situation et que recommandez- vous? B A : Nos travaux révèlent que dans 92 % des cas, aucun contact n a été établi entre le médecin du travail et l oncologue. Le manque d anticipation du retour à la vie professionnelle, le dialogue insuffisant avec le médecin du travail, la hiérarchie mais aussi les collègues nous semblent être les points que l on doit débloquer en priorité. 11

12 Inst stit itut Cur urie A chaque étape de la vie, une réponse spécifique Les femmes jeunes En France, environ 5 % des cancers du sein touchent des femmes de moins de 40 ans. Chez les femmes jeunes, les cancers du sein sont souvent diagnostiqués à un stade plus avancé. Leur traitement repose sur l association de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie, éventuellement suivie par une hormonothérapie*. Réduire le risque de récidive Chez les femmes jeunes, un traitement avec conservation du sein est proposé toutes les fois où cela est possible. Cependant, l une des caractéristiques des cancers touchant les femmes de moins de 40 ans est le risque de récidive plus élevé au niveau du sein traité que dans la population générale. Les facteurs connus d agressivité tumorale que l on retrouve plus fréquemment chez les femmes jeunes ne suffisent pas à expliquer cette majoration du risque de récidive locale. D autres facteurs inconnus à ce jour pourraient également être en jeu. Les cancérologues sont confrontés à un véritable dilemme dans la mise en œuvre d un traitement devant trouver les meilleurs compromis entre la limitation des séquelles, la préservation de la fertilité et la réduction maximale du risque de rechute. Depuis plusieurs années, les médecins et les chercheurs de l Institut Curie poursuivent des programmes de recherche dédiés aux cancers du sein chez les femmes jeunes pour notamment comprendre pourquoi plus les patientes sont jeunes, plus le risque de récidive locale est élevé. Pour cela médecins et chercheurs de l Institut Curie étudient le profil génomique de ces tumeurs. Ces études devraient permettre d une part de repérer des gènes* impliqués dans l agressivité tumorale ou dans la résistance aux traitements et, d autre part, servir de base à la recherche de nouveaux traitements mieux adaptés aux tumeurs à risque de récidive. Par ailleurs, un essai thérapeutique en cours vise à diminuer ce risque de récidive en augmentant la dose d irradiation dans la zone opérée chez ces femmes jeunes, avec des techniques qui permettront de limiter la toxicité de cette dose accrue. L ensemble de ce programme dédié aux cancers de la femme jeune devrait à terme assurer une meilleure prise en charge limitant au maximum les séquelles pour les patientes. 12

13 Entretien Les femmes à risques En France, près de femmes de 25 à 70 ans pourraient être prédisposées au cancer du sein. Certaines sont porteuses d une mutation dans l un des deux gènes majeurs de prédisposition au cancer du sein ou de l ovaire identifiés : BRCA 1 ou BRCA 2. Pour d autres, l histoire familiale est évocatrice d une prédisposition mais aucune mutation n a pu être mise en évidence. Dans tous les cas, ces femmes doivent bénéficier d un suivi adapté pour anticiper au plus tôt l éventuelle survenue d une tumeur. Lors de la consultation d oncogénétique, leur histoire familiale est reconstruite : nombr e de cas de cancers, distribution sur l arbre familial, sites tumoraux, âge au diagnostic, taille de la famille. C est aussi pendant cette consultation que les impacts d un futur test sont L Institut Curie vient d être retenu par l Institut National du Cancer (INCa) comme centre pilote pour la prise en charge des femmes à haut risque de cancer du sein. Ce programme débute par une consultation spécifique, au cours de laquelle le médecin explique aux femmes leur projet personnalisé de suivi et leur remet un carnet de surveillance répertoriant les examens à effectuer et des fiches d information. Toutes les femmes à haut risque de cancers du sein et de l ovaire sont concernées, soit 400 à 450 femmes chaque année pour l Institut Curie (Paris et Saint-Cloud). Fertilité et cancer du sein Dr Pascale This [13] Gynécologueendocrinologue Quelles sont les conséquences des traitements sur la fertilité? Les chimiothérapies, selon le type, l âge de la femme, les doses prescrites et la susceptibilité individuelle, peuvent altérer le fonctionnement des ovaires, mais entraînent assez peu d infertilité définitive. En revanche, une perte transitoire des règles peut survenir pendant et après une chimiothérapie. De plus, après chirurgie, chimiothérapie et/ou radiothérapie, on propose souvent une hormonothérapie* par tamoxifène pendant une période de trois à cinq ans. Or le tamoxifène induit l ovulation et est tératogène (peut être à l origine de malformations fœtales). Une contraception par préservatifs ou par dispositif intra-utérin est donc indispensable. Comment peut-on préserver la fertilité? La préservation de la fertilité est au stade expérimental qu il s agisse de la congélation d ovocytes ou d ovaires, ou de la mise au repos des ovaires pendant la chimiothérapie. Par ailleurs, en raison des conséquences sur la pathologie mammaire, la stimulation ovarienne est totalement exclue. Quels conseils donnez-vous aux patientes qui envisagent une grossesse? Nous conseillons de respecter un délai d environ 2 à 3 ans, car le risque de récidive est plus élevé immédiatement après le diagnostic. Quoi qu il en soit, il faut attendre au moins 1 an après la dernière chimiothérapie et 2 mois après l arrêt du tamoxifène afin d éviter tout risque tératogène. Il est important que les femmes ayant eu un cancer du sein soient accompagnées dans leur projet de grossesse, tant par l équipe de cancérologie et un médecin spécialiste que par le médecin traitant. Nous travaillons avec les services d assistance médicale à la procréation du groupe hospitalier Cochin - Saint-Vincent-de-Paul (Paris) et de la Pitié-Salpêtrière (Paris) pour permettre aux patientes de disposer de toutes les informations nécessaires et leur faciliter l accès éventuel à la procréation médicale assistée. 13

14 abordés, que ce soit sur le plan personnel ou familial. Puis, lorsque l histoire familiale est effectivement évocatrice d une prédisposition, une analyse génétique est proposée. Une nouvelle consultation permet ensuite de présenter les résultats de la recherche de mutation et lorsque celle-ci est positive de l expliquer. Organiser une surveillance spécifique «Une femme porteuse d une mutation d un des gènes BRCA a au cours de sa vie un risque 6 à 8 fois supérieur à la population générale de développer un cancer du sein» explique le Pr Dominique Stoppa-Lyonnet [14], chef du service de Génétique oncologique (Paris). L âge moyen de survenue est le plus souvent très précoce : 43 ans, contre 60 ans pour les tumeurs non héréditaires. En revanche, chez que 2 fois par an dès l âge de 20 ans ; mammographie et échographie annuelles dès l âge de 30 ans, ou 5 ans avant le cancer du sein le plus précoce dans la famille ; IRM annuelle dans la plupart des cas. les femmes non porteuses d une prédisposition génétique, le risque est évalué en fonction de l histoire familiale. Le médecin travaille de concert avec le gynécologue de la femme pour organiser son suivi alterné. Concernant le cancer du sein, il s agit de mettre en place une surveillance à la fois plus précoce, plus fréquente et plus spécialisée que chez les femmes de la population générale : examen clini- Parallèlement à la prise en charge, les spécialistes de l Institut Curie cherchent à mieux comprendre l origine de ces prédispositions génétiques, à identifier de nouveaux gènes impliqués dans les formes familiales de cancer du sein et à repérer les facteurs qui pourraient modifier les risques tumoraux chez les patientes prédisposées. 2 QUESTIONS À Marion Gauthier-Villars [15] Médecin dans le service de Génétique oncologique Une prédisposition suffit-elle pour développer la maladie? L altération des gènes* BRCA1 ou BRCA2 représente un facteur de prédisposition génétique majeur. Celle-ci confère à une femme un risque de cancer du sein de 60 à 80 % et un risque de cancer de l ovaire de 10 à 40 %, au cours de sa vie. La prédisposition génétique n implique donc pas un risque à 100 %. Ainsi, certaines femmes prédisposées atteindront un âge avancé sans avoir jamais eu de cancer. La transmission est-elle systématique? Tous nos gènes sont présents dans nos cellules en double exemplaire, un transmis par notre père et un par notre mère. Une prédisposition au cancer du sein et/ou de l ovaire correspond à une altération d un des deux exemplaires de BRCA1 ou de BRCA2. On ne transmet à son enfant que la moitié de son patrimoine génétique. Ainsi, chaque enfant, fille ou garçon, a une chance sur deux de ne pas avoir reçu l anomalie génétique responsable de la prédisposition familiale. 14

15 Entretien Les femmes ménopausées Une majorité des cancers du sein surviennent chez des femmes ayant plus de 50 ans, soit a priori chez des femmes ménopausées - l âge moyen de la ménopause en France étant estimé à 51 ans. Les demandes et les attentes de ces femmes sont spécifiques : elles sont souvent à un tournant de leur vie professionnelle et personnelle. L accompagnement psychologique et social doit les aider à répondre à cette situation. Bloquer l action hormonale En ce qui concerne les traitements, le statut pré- ou postménopausique est important. L hormonothérapie* est destinée aux femmes ayant une tumeur hormono-sensible, définie par la présence de récepteurs aux œstrogènes et/ ou à la progestérone, ce qui correspond à 80 % des cancers du sein. Le principe de l hormonothérapie est simple : bloquer l action ou la fabrication des hormones qui favorisent la croissance des cellules cancéreuses. Selon le médicament prescrit, soit il se fixe sur les récepteurs hormonaux, prenant ainsi la place des hormones, et les empêche d agir, soit ils bloquent la synthèse des hormones. Chez les femmes ménopausées, on peut utiliser les inhibiteurs d aromatase ou le tamoxifène, alors que chez les femmes pré-ménopausées, seul le tamoxifène peut être utilisé. Certaines patientes ménopausées ont des caractéristiques pharmacogénétiques qui rendent leur tumeur plus sensible au tamoxifène. Une étude est en cours pour essayer de prédire la sensibilité au tamoxifène grâce à des paramètres biologiques et ainsi d optimiser le choix de l hormonothérapie. Traitements hormonaux de la ménopause Dr Nasrine Callet [16] Gynécologue Où en est-on des traitements hormonaux de la ménopause en France? L arrivée de ces traitements, dans les années 50, a été considérée comme un progrès pour les femmes : c était la fin des troubles dus à la carence en oestrogènes (bouffées de chaleur, irritabilité, sécheresse vaginale, risque d ostéoporose...). Depuis, la controverse a laissé les femmes dans l incertitude. Or, l enjeu est de taille puisque, rien qu en France, on compte 10 millions de femmes ménopausées, dont 3,5 millions qui ont entre 50 et 60 ans. Aujourd hui seules 20 % des femmes prennent un traitement hormonal. Reflet des doutes existant entre bienfaits et risques. Que faire quand on est une femme tout juste ménopausée? Il n existe pas UN traitement mais DES traitements hormonaux. Selon le mode d administration, la posologie et la nature du traitement, le risque varie. Ainsi, un traitement par oestrogènes naturels seuls ou par oestrogènes naturels et progestérone micronisée ne semble pas entraîner un «sur-risque» de cancer du sein. Quant aux oestrogènes transdermiques, contrairement aux formes orales, ils n augmentent pas le risque de thrombose. D autre part, ces traitements pourraient avoir un effet bénéfique sur le plan vasculaire, neurologique, voire de prévention du cancer colorectal. Le traitement hormonal de la ménopause doit être prescrit s il y a une indication et en respectant les contre-indications. Il doit être «sur mesure» et régulièrement évalué dans le temps, en considérant le «risque/bénéfice». La décision reste individuelle. Les dernières études laissent à penser que le «sur-risque», s il existe, est faible avec un traitement de courte durée. Ce traitement doit être prescrit pour les ménopauses récentes, le moins longtemps possible, à la dose minimale efficace et privilégier les oestrogènes percutanés naturels (patch ou gel), associés à la progestérone micronisée. 15

16 Entretien Les femmes âgées Près de 40 % des cancers du sein surviennent chez des femmes de 65 ans ou plus. Chez les femmes âgées, les cancers du sein sont généralement diagnostiqués à un stade plus avancé et trois fois plus souvent sous forme métastatique que chez les femmes jeunes. En revanche il n existe pas de différence fondamentale dans la répartition des types de cancers diagnostiqués. Seule distinction : davantage de cancers du sein survenant chez les femmes âgées sont hormono-sensibles. Réduire la durée du traitement? Les radiothérapeutes de l Institut Curie étudient la possibilité de réduire le nombre de séances de radiothérapie chez les patientes les plus âgées. Ils ont notamment comparé le devenir de patientes fatiguées de plus de 80 ans traitées entre 1995 et 1999 pour une tumeur non métastatique du sein par 5 séances de radiothérapie (1 fois par semaine, pendant 5 semaines), avec celui des patientes de plus de 70 ans ayant eu 25 séances (5 fois par semaine, pendant 5 semaines). Les résultats de cette étude rétrospective ne montrent pas de différence significative en termes de survie spécifique, de survie sans récidive locale et de survie sans métastase* (G). Néanmoins, les médecins préconisent la confirmation de ces résultats par des études prospectives sur une plus large échelle. Une prise en charge globale de la patiente âgée Dr Etienne Brain [17] Médecin-oncologue Comment se déroule la prise en charge des femmes âgées atteintes de cancer du sein? En étant adaptés à l âge et à l état général de la patiente, tous les traitements peuvent être envisagés. La radiothérapie peut entraîner tardivement des complications, en particulier pulmonaires et/ou cardiaques, et induit des transports répétés auxquels peuvent s ajouter des problèmes d autonomie et de dépendance. C est pourquoi il est important d étudier des approches de radiothérapie hypofractionnée ou partielle pour réduire les effets secondaires et les déplacements. La chimiothérapie reste considérée comme plus à risque chez le sujet âgé. La recherche clinique se poursuit donc pour définir les modalités d administration les plus adaptées à cette population. Quant à l hormonothérapie*, c est le traitement le moins débattu en raison de sa tolérance confirmée et de l hormonosensibilité fréquente et croissante du cancer du sein avec l âge. Quels sont les problèmes spécifiques à prendre en compte? Les problèmes liés à l isolement et à la dépendance, des revenus modestes, d éventuels troubles cognitifs et démentiels nécessitent une prise en charge adaptée. Par ailleurs, chez les femmes âgées, il ne faut pas oublier que le sein reste un symbole de féminité. Et c est un tort de penser que l ablation d un sein sera plus facilement acceptée. Comment envisagez-vous l avenir de la prise en charge des femmes âgées? Des protocoles adaptés aux caractéristiques des patientes âgées doivent se développer, en gardant en mémoire que l autonomie est le paramètre «clef» de leur qualité de vie. La population âgée a été trop longtemps exclue des essais thérapeutiques. Or la toxicité des thérapies doit être évaluée spécifiquement pour cette population en intégrant bénéfice absolu, espérance de vie et tolérance. La prise en charge d une patiente âgée ne se limite pas au strict soin du cancer, elle doit aussi intégrer la personne dans une globalité. 16

17 Inst stit itut Cur urie L espoir pour les femmes : Une innovation médicale permanente et une recherche scientifique intensive De nouvelles méthodes diagnostiques l Institut Curie, l ensemble des équipements diagnostiques dédiés à l exploration des lésions mammaires A (mammographie, table de stéréotaxie, échographie) est rassemblé dans l unité de Sénologie interventionnelle. Ainsi, tous les examens nécessaires sont réalisés dans la journée et dans un lieu unique permettant d obtenir rapidement un diagnostic précis et complet. Au-delà de la prise en charge de tous les examens d imagerie qui permettent de détecter, diagnostiquer et évaluer les tumeurs, le département d Imagerie médicale, dirigé par le Dr Sylvia Neuenschwander [18], participe activement aux recherches et développements technologiques de l imagerie. «Aujourd hui, une partie de nos recherches porte sur l évaluation des développements technologiques de la mammographie numérique plein champ» souligne-t-elle. A titre d exemple, le Dr Fabienne Thibault [19] participe, en collaboration avec General Electric et l Institut Gustave- Roussy, à l évaluation clinique de la tomosynthèse en mammographie. Cette technique permet d obtenir une imagerie en coupes du sein à partir de clichés standards obtenus à des angles différents (rotation du tube à rayons X). Ce dispositif devrait améliorer la caractérisation des lésions tout particulièrement en cas de seins denses. Un autre développement actuellement à l étude, l angio-mammographie, offre la possibilité de détecter une vascularisation anormale. La mammographie numérique est alors réalisée après injection de produit de contraste iodé. «Avec ces nouveaux développements, la mammographie devrait supplanter l IRM dans certaines indications pour lesquelles elle était à ce jour l imagerie de référence. C est une solution pour réduire l encombrement au niveau des IRM» ajoute le Dr Sylvia Neuenschwander. Pour améliorer la caractérisation des lésions mammaires, le Dr Alexandra Athanasiou [20] étudie quant à elle les performances de l élastographie* en échographie. Cette nouvelle technique, développée avec l équipe CNRS du physicien Mathias Fink, en plus de fournir une image anatomique, apporte des informations sur l élasticité des tissus. A terme, les médecins espèrent pouvoir éviter un certain nombre de biopsies* en déterminant de manière précise par élastographie la nature des lésions détectées par l échographie standard. Des traitements de plus en plus personnalisés Une meilleure connaissance des cancers du sein, en particulier grâce à la génomique, permet désormais dans certains cas de proposer des traitements ciblés mieux adaptés et plus efficaces. Les recherches se poursuivent pour découvrir de nouvelles cibles ou encore affiner les choix thérapeutiques. Parallèlement, les connaissances génétiques sur la tumeur mais aussi sur la personne 17

18 de l Institut Curie, pour que les analyses soient réalisées en moins de 15 jours et soient ainsi compatibles avec la prise en charge clinique. malade se développent. Elles permettront d aller plus loin dans la prise en charge personnalisée. Prédire l évolution tumorale L Institut Curie participe entre autres à l étude internationale Mindact, qui vise à comparer la signature moléculaire dite «d Amsterdam», ou MammaPrint, - établie par le Netherlands Kancer Institute - aux facteurs classiques permettant de prédire l agressivité d une tumeur sans envahissement ganglionnaire. Une signature de bon pronostic pourrait éviter une chimiothérapie adjuvante, inutile, lourde et coûteuse à une fraction des patientes. L essai a récemment été étendu aux patientes ayant 1 à 3 ganglions présentant un envahissement par des cellules tumorales. L Institut Gustave-Roussy et l Institut Curie sont les deux premiers centres recruteurs en France pour cet essai. et la réponse aux traitements L Institut Curie a lancé avec l Institut Gustave-Roussy, l essai Remagus 04, premier essai clinique académique dans lequel le choix de la chimiothérapie pré-chirurgicale (ou néo-adjuvante*), est déterminé par l identité génétique de la tumeur. En résumé, cet essai permet d accroître l efficacité de la chimiothérapie en première intention et ainsi un plus grand nombre de patientes peut ensuite bénéficier d une chirurgie conservatrice. L essai Remagus 04 nécessite une forte structuration autour d une plate-forme génomique, en l occurrence celle Des cibles thérapeutiques pour les cancers agressifs Les cancers du sein dits «triple négatif» sont des cancers non hormono-sensibles et n exprimant pas HER2. Ils ne peuvent pas bénéficier de l hormonothérapie* ciblée ni du trastuzumab (ou Herceptin *). En revanche, l anti-angiogénique* bevacizumab (Avastin ) semble apporter un bénéfice thérapeutique. Ces cancers sont un enjeu important de la recherche. Leur traitement repose sur la chimiothérapie qui n est pas une solution satisfaisante et dont l efficacité est parfois limitée. Considérés comme de mauvais pronostic, ils font l objet de nombreuses recherches pour tenter de mettre au point TÉMOIGNAGE Chantal, traitée pour une récidive de cancer du sein, a participé à un essai clinique : «C était un espoir pour moi!» En 2003, j ai été diagnostiquée pour un cancer du sein, traitée par chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, puis considérée comme guérie. Deux ans plus tard, la maladie a repris, sous une forme très agressive. Heureusement, les connaissances médicales avaient évoluées et l on m a proposé de participer à un essai clinique. J ai signé immédiatement car, dans mon esprit, le retour de la maladie signifiait la mort sûrement et la vie peut-être. Pour conclure, je dirai que c est extrêmement rassurant de participer à un essai clinique. une thérapie ciblée adaptée. Dans le cadre d une collaboration avec le groupe pharmaceutique Servier, l équipe de Thierry Dubois [21] décortique l ensemble des perturbations génétiques rencontrées dans ce groupe de cancers pour identifier les protéines* pouvant devenir des cibles thérapeutiques. Dernièrement, l Institut Curie a également signé un partenariat de recherche sur 3 ans avec le laboratoire Roche, afin d explorer une nouvelle piste prometteuse dans ces cancers de mauvais pronostic. Des modèles tumoraux développés à l Institut Curie vont permettre d explorer le mode d action d une molécule d une nouvelle classe issue de la recherche Roche. Cette molécule pourrait affecter les cellules souches tumorales ou initiatrices de tumeur qui - même si elles sont peu nombreuses dans la tumeur - pourraient être à l origine des rechutes ou métastases. Ces cellules sont l une des grandes voies de recherche 18

19 actuelle en cancérologie. Cette étude permettra de montrer si des voies métaboliques potentiellement importantes pour les cellules souches tumorales, peuvent être affectées par cette nouvelle molécule. Cette recherche est particulièrement innovante car elle est effectuée à un stade très précoce, c est-à-dire avant toute évaluation clinique chez l homme. L objectif est de mettre en évidence des biomarqueurs prédictifs d efficacité et d identifier les sousgroupes de patientes susceptibles de bénéficier de cette nouvelle molécule. Des risques de récidive identifiés grâce à la génétique Grâce au développement du dépistage, les tumeurs du sein de petite taille, sans envahissement ganglionnaire, concernent la grande majorité des patientes diagnostiquées. Chez ces femmes, une question cruciale se pose quant au choix thérapeutique : doit-on, après traitement local (chirurgie et/ou radiothérapie), leur prescrire une chimiothérapie pour réduire le risque de récidive? On sait qu environ 20 % des patientes porteuses d une tumeur de petite taille sans envahissement ganglionnaire en aura réellement besoin car leur tumeur est agressive, tandis que pour les autres, la chimiothérapie sera inutile. L enjeu majeur est donc de distinguer les 2 groupes de tumeurs dès le diagnostic. Pour le moment, la décision des médecins repose sur des critères biologiques et cliniques : âge au diagnostic, taille de la tumeur, grade, statut des récepteurs hormonaux et du récepteur HER2. C est au cœur des cellules tumorales, dans leur matériel génétique, qu une équipe réunissant médecins, ingénieurs et chercheurs de l Institut Curie est allée trouver le moyen de distinguer les patientes à faible et à fort risque métastatique. Ils ont étudié les altérations génétiques présentes dans Entretien Les biomarqueurs en plein essor Pr Dominique Bellet [22] Responsable du laboratoire d Oncobiologie Qu est-ce qu un biomarqueur? Pour envisager un traitement individualisé, il faut pouvoir prédire l agressivité de la tumeur, son risque de récidive ou sa sensibilité au traitement. Tout l enjeu réside donc dans la découverte de caractéristiques biologiques, des biomarqueurs, facilement mesurables et liées au processus tumoral : signature génétique, taux de protéine*, ou mutation spécifique, détectables dans la tumeur au moment de la chirurgie, ou dans la circulation sanguine. Quels sont les biomarqueurs qui ont déjà fait leur preuve dans les cancers du sein? En ce qui concerne la réponse thérapeutique, la surexpression du récepteur HER2, qui augmente la réponse au traitement par Herceptin *, est désormais recherchée. Des essais cliniques sont en cours pour évaluer les biomarqueurs pronostiques des signatures génétiques qui permettent de distinguer les patientes de bas et de haut risque. Mais leur validation est compliquée. Par exemple, le test Mammaprint, qui mesure l expression de 70 gènes* pronostique de l agressivité d une tumeur du sein sans envahissement ganglionnaire, reste controversé et une étude internationale (Mindact) évalue actuellement si sa valeur pronostique est supérieure aux critères classiques. Et l avenir? C est un domaine en plein essor. Aux Etats-Unis, un essai est en cours pour valider le test Oncotype DXTM qui analyse une signature de 21 gènes*. Récemment une signature «Curie», mise en évidence chez les patientes porteuses d une tumeur de petite taille sans envahissement ganglionnaire, permet de distinguer un groupe à bon pronostic et un groupe à mauvais pronostic. Reste à confirmer à plus grande échelle. Dans un avenir proche, les biomarqueurs tissulaires seront certainement utilisés en combinaison avec des biomarqueurs détectables dans le sang et avec des techniques d imagerie fonctionnelle comme la tomographie par émissions de positons (TEP). 19

20 les échantillons biologiques prélevés chez 168 patientes porteuses de cancers du sein en majorité de type luminal, de taille inférieure à 3 cm, sans envahissement ganglionnaire, diagnostiquées entre 1989 et 1999 (H). Deux groupes de patientes ont ainsi pu être définis selon la nature des profils et le nombre d altérations génétiques survenant dans leurs tumeurs du sein : un à bon pronostic et un à mauvais pronostic. La signature «Curie» devrait permettre de mieux prédire le risque de survenue de métastases chez les patientes ne présentant aucun signe avant-coureur d un risque de dissémination. «Parallèlement, les équipes du Centre de Recherche continuent leurs études sur les facteurs génétiques qui interviennent dans l évolution de la maladie, son agressivité et sa réponse au traitement. D autres se consacrent à l étude des mécanismes moléculaires du développement tumoral qui inclut, l étude des modifications épigénétiques, l étude de la biologie des cellules cancéreuses mammaires et de leur interaction avec l environnement stromal et immunitaire.» ajoute le Dr Olivier Delattre [23], directeur délégué à la recherche biomédicale. L ensemble de ces connaissances permettront notamment d identifier des biomarqueurs, à savoir un paramètre biologique propre à la tumeur ou à l hôte. L objectif est de mettre en évidence des biomarqueurs prédictifs d efficacité et d identifier ainsi les sous-groupes de patientes susceptibles de bénéficier de tel ou tel traitement. Seuls les patients atteints de ces sous-types de tumeur pourront alors recevoir ce traitement, sans exposer les autres inutilement. C est une étape-clé pour le développement de la médecine personnalisée. Dans le cadre de l appel à projets des «équipements d excellence» (Equipex), le projet ICGex, dédié à la génomique du cancer, porté par l Institut Curie a reçu un financement de 12,5 millions d euros. Ce projet couvre l ensemble des besoins pour répondre au défi de la médecine personnalisée : automatisation du centre de ressources biologiques, séquenceur haut débit, développement de logiciel de bioinformatique... A terme, les médecins disposeront du profil génomique de chaque tumeur, de manière suffisamment fine et rapide pour pouvoir l intégrer à leur décision thérapeutique. Par ailleurs, les données biologiques générées pourront fournir de nouvelles pistes de recherche. Cet équipement renforce les capacités de l institut à jouer un rôle majeur en Europe pour la médecine personnalisée. L épigénétique pour aller au-delà de la génétique Les facteurs épigénétiques sont de plus en plus souvent impliqués dans la cancérogenèse. Ils «marquent» l activation ou la désactivation de certains gènes dans la cellule. C est grâce à eux si, à partir d un même capital génétique, les cellules acquièrent des spécificités et forment par exemple un neurone ou un globule blanc. Ces facteurs peuvent être des modifications chimiques sur l ADN et les protéines qui lui sont associées (les histones), ou des perturbations de l organisation de l ADN au cœur de la cellule. On sait désormais que les processus tumoraux résultent d une accumulation de défauts aussi bien génétiques qu épigénétiques. Ces facteurs épigénétiques pourraient permettre de comprendre la très grande diversité des cancers du sein, que peine à expliquer la génétique. L équipe de Geneviève Almouzni [24], qui étudie l implication et la nature de ces facteurs épigénétiques dans les cancers du sein, a découvert fin 2009 un nouveau marqueur pronostique de l évolution des cancers du sein, et probablement d autres cancers : la protéine HP1α. Plus cette protéine est présente en quantité dans les tumeurs du sein, plus le risque de développer rapidement des métastases est élevé. Ce marqueur pronostique semble significativement important que les marqueurs actuellement utilisés (I). 20