Neurofibromatose de type 1. Jean-Sébastien Guillamo CHU de Caen

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1 Neurofibromatose de type 1 Jean-Sébastien Guillamo CHU de Caen

2 1882: Friedrich Daniel Von Recklinghausen 1956: Crow: description précise de la NF1 1982: Ricardi : classification des neurofibromatoses en 8 classes 1987: conférence de consensus de la National Institute of Health 1987 et 1991: découverte du gène de la NF1 et séquençage complet

3 NF1 versus NF2 NF1 NF2 Incidence: 1/3000 Incidence: 1/30000 Chromosome: 17 Chromosome: 22 Neurofibromine Schwannomine Neurofibrome Schwannome Espérance de vie : 67 Espérance de vie : 35 Signes cutanés Signes neurologiques

4 Critères diagnostics de la NF1 du NIH 6 taches café au lait 2 neurofibromes or 1 neurofibrome plexiforme Lentigines axillaires ou inguinales Gliome des voies optiques 2 nodules de Lisch Lésions osseuses caractéristiques 1 parent au premier degré atteint

5 Lentigines (éphélides) axillaires

6 Taches café au lait

7 Neurofibromes et taches café au lait

8 Neurofibromes cutanés

9 Neurofibrome plexiforme

10 Gliome du nerf optique

11 Pseudoarthrose du tibia

12 Cyphoscoliose

13 Nodules de Lish (hamartomes iriens)

14 Manifestations neurologiques et neuropsychiatriques Difficulté d apprentissage Déficit de l attention Hyperréactivité = intérêt d un dépistage précoce pour une prise ne charge adaptée

15 Transmission: Autosomique dominante Nouvelle mutation=50% mère DN inconnue Alex père Sandra Igor 20 ans Virginie Michel 4 ans

16 Age d'apparition des principaux signes cliniques de la NF TCL % éphélides des plis 40 >2 Neurofibromes 20 > 2 Nodules de Lisch Age (ans)

17 Critères diagnostiques Forme familiale Forme sporadique 1er critère : 1 an : Un parent atteint critères : 46% 8 ans : 2ème critère : Taches café au lait: 99% < 5 ans Lentigines 50-80% < 5 ans Critères : 97% Diagnostic précoce : moléculaire? révision des critères? Diagnostic facile Incertitude

18 Gène NF1 350 kb = 60 exons 17q22 OMPG kb ATG EV12B gène NF1 EV12A TGA ARNm GRD neurofibromine exons alternatifs RAS 9br 23a 48a

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20 Syndrome de Legius Décrit en 2007 Tableau clinique: Taches café au lait multiples Lentigines axillaires Macrocéphalie Lipomes Troubles de l apprentissage et du comportement Mais pas de neurofibromes, ni de nodules de Lisch = mutation de SPRED 1

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22 Tumeurs cérébrales de la Neurofibromatose de type 1 - Prédisposition génétique aux tumeurs nerveuses : - du SNP - du SNC - Tumeurs cérébrales de la NF1: - Gliomes des voies optiques et du tronc cérébral - Enfants - Astrocytome pilocytique (Grade I)

23 Unidentified Bright Objects : UBO - Hypersignal T2 ~ 60 %, sans effet de masse ni prise de contraste - Noyaux gris, tronc cérébral, cervelet - Diminution avec l age

24 Tumeurs cérébrales de la NF1: étude du réseau NF France Patients: Homme: Femme: n=104 n=54 n=50 Forme familiale: Forme sporadique: Statut familial inconnu: n=38 n=59 n=7 Enfant: Adulte: n=88 (age médian 5,2 ans; 3 mois -17 ans) n=16 (age médian 28,8 ans; ans) Tumeurs: Tumeurs multiples: n=127 n=21 patients (2 tumeurs: n=19; 3 tumeurs: n=2) Suivi médian: 5,6 ans (4,5 mois - 18 ans)

25 Localisation des 127 tumeurs 7% 5% 66% Voies optiques (n=84) Tronc cérébral (n=21) Lobes cérébraux (n=9) Noyaux gris (n=6) Cervelet (n=5) Moelle épinière (n=2) 17% 1% 4%

26 Caractéristiques des tumeurs des voies optiques Sy mp to (n= mat 50 iqu e ) As ym pto (n= ma 34 tiqu ) e Ans Distribution en fonction de l'age et de la présence de symptômes Présentation clinique des formes symptomatiques Tumeurs des voies optiques (n=50) % (n) Baisse AV Puberté précoce Obésité HTIC Exophtalmie Strabisme Divers Douleur oculaire Epilepsie Macrocranie Syndrome de Russel-Silver 58 (29) 10 (5) 6 (3) 6 (3) 6 (3) 6 (3) 2 (1) 2 (1) 2 (1) 2 (1)

27 Localisation des tumeurs des voies optiques n=23 (27%) n=18 (22%) n=13 (15%) n=13 (15%) n=5 (6%) n=5 (6%) n=4 (5%) n=3 (4%)

28 Caractéristiques des tumeurs des voies optiques - Traitements par radiothérapie pour 28 tumeurs symptomatiques - 17 étaient réellement évolutives avant traitement - 4 PR, 11 SD, 2 PD après radiothérapie - Amélioration AV: 1/9 patients avec AV<2/10 - Complications de la radiothérapie: - Déficit en hormone de croissance:46% - AVC ischémiques: 32% (MOYA-MOYA) - Régression spontanée durant le suivi possible

29 Localisation tumeurs extra-optiques 7% 5% 66% Voies optiques (n=84) Tronc cérébral (n=21) Lobes cérébraux (n=9) Noyaux gris (n=6) Cervelet (n=5) Moelle épinière (n=2) 17% 1% 4%

30 Caractéristiques des tumeurs extra-optiques qu e ) 48 (9) 16 (3) 11 (2) 5 (1) 5 (1) 5 (1) 5 (1) 5 (1) As ym pto (n= ma 24 ti HTIC Hémiplégie Céphalée non spécifique Ataxie Paraplégie Epilepsie Aphasie Ptosis bilateral (n= ma 19 tiq ) ue % (n) Sy mp to Extra-OPT (n=19) Distribution en fonction de l'age et de la présence de symptômes Ans Présentation clinique des formes symptomatiques

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34 Tumeurs cérébrales de la NF1: Survie globale Cause du décès de 12 patients Enfants (n) Survie globale des 104 patients 1.0 Gliome du tronc Glome diencéphalique Gliome des voies optiques Sarcome Adultes (n) Gliome du tronc Glome hémisphérique cérébraux Gliome du cervelet Ans - Taux de survie: - à 5 ans: 90% (IC 95% : 82-95%) - à 10 ans: 82% (IC 95% : 70-90%)

35 Tumeurs cérébrales de la NF1: Facteurs pronostiques Localisation tumorale 1.0 Age au diagnostic OPT Extra-OPT Children Adults logrank :p < logrank : p < Ans Symptomes au diagnostic Ans Analyse multivariée (modèle de Cox) Asymptomatic Symptomatic Facteur Hazard ratio IC 95% p logrank : p = Localisation extra-optique 5.84 Age adulte Symptômes au diagnostique Ans [ ] [ ] [ ] 0.025

36 Tumeurs cérébrales de la NF1 - Tumeurs ayant globalement un bon pronostique vital - Gliomes des voies optiques: - exceptionnellement létale - pas de risque évolutif après l'age de 9 ans - traitement uniquement pour les formes symptomatiques et évolutives - complications de la radiothérapie, qui n'a virtuellement plus de place dans cette indication - alternative: chimiothérapie en évaluation - Gliomes extra-optiques: - risque évolutif surtout chez l'adulte - Fréquence élevée des gliomes multiples (20%)

37 Recommandations de suivi NF-France et gliome : Enfant de moins de 6 ans ou non coopérant : IRM cérébrale systématique Enfant de plus de 6 ans : Examen ophtalmologique annuel : Mesure de l acuité visuelle Champ visuel IRM anormale : Évolutivité du gliome : 3 mois durant 6 mois 6 mois durant 1 an tous les ans

38 Mortalité par tumeur et NF1: - Tumeurs malignes : Tumeur Maligne des Gaines Nerveuses = transformation d un neurofibrome profond (plexiforme) Gliomes Phéochromocytome Hémopathies - Compression

39 Tumeurs Malignes de Gaines Nerveuses Détection précoce des TMGN: - TMGN : 2-5% patients - Neurofibromes nodulaires ou plexiformes : 20-30% patients - Symptômes Douleurs Croissance rapide Signes neurologiques

40 Quelles tumeurs biopsier? La croissance d une masse ou d un neurofibrome plexiforme préexistant douloureux doit conduire à une biopsie chirurgicale pour éliminer une transformation maligne.

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43 Merci à Pr Pierre Wolkenstein et Pr Alain Créange Hôpital Henri Mondor de Créteil Dr Aurélie Acher, service de dermatologie CHU de Caen

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