Urgences diagnostiques et thérapeutiques au cours du myélome multiple. B Arnulf Immuno-Hématologie, Hôpital Saint-Louis

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1 Urgences diagnostiques et thérapeutiques au cours du myélome multiple B Arnulf Immuno-Hématologie, Hôpital Saint-Louis

2 Survie des cellules tumorales Prolifération Apoptose (IL6, IGFs, VEGF, FGFs, HGFs) néo -vaisseaux stroma Fibronectine... Ostéoclaste (RANKL, MIP) Ostéoblaste (DKK) Lyse osseuse Anémie TGF, VEGF, MIP Déficit immunitaire

3 Myélome:diagnostic douleurs osseuses, hypercalcémie, anémie, insuffisance rénale examen systématique (élévation VS, hématies en rouleaux) électrophorèse (EP) des protides sériques, protéinurie/ep des urines Immunofixation des protides sériques et urinaires Myélogramme hémogramme, calcémie, créatininémie Rx du squelette axial

4 Myélome:diagnostic douleurs osseuses, hypercalcémie, anémie, insuffisance rénale Critères CRAB examen systématique (élévation VS, hématies en rouleaux) EP/IF des protides sériques et urinaires NFS, calcémie, créatininémie, Rx du squelette axial, Myélogramme Myélome symptomatique A visée pronostique: -2 microglobuline sérique, albuminémie, LDH (ISS, masse tumorale) Caryotype / FISH sur plasmocytes purifiés [(t(4;14), del(17p)] Complément imagerie (en dehors des Rx standards): IRM/TDM: diagnostic des complications (compressions neurologiques) PET-Scan: en évaluation

5 Myélome: diagnostic Myélome «symptomatique»: MDEs (Myéloma Defining Events) Le CRAB revisité.(imwg2011) Calcémie: Ca co>2,75 mmol/l ou ionisée >0,25 mmol/l Reliée au myélome (Attention hyperparathyroïdie) Insuffisance Rénale: creatinine >173 mol/l. Clairance (MDRD) - variation > 35% sur 1 an ou Cl < 50 ml/mm sans autres causes Anémie: 2g/dl Hb en dessous des valeurs limite inférieure <10 g/dl en rapport avec MM (Eliminer autres causes +++) Lésions osseuses: Radio standard avec lésions lytiques (reste la référence) IRM soit > 3 lésions hypersignal, soit 1 lesion «macrofocale» PET/CT soit 1 lésion lytique >1 cm soit > 3 lésions (fixation + ou-) Munshi et al,, Consensus report, IMW 2011

6 Myélome:diagnostic douleurs osseuses, hypercalcémie, anémie, insuffisance rénale Critères CRAB examen systématique (élévation VS, hématies en rouleaux) Myélome symptomatique EP/IF des protides sériques et urinaires NFS, calcémie, créatininémie, Rx du squelette axial, Myélogramme Intérêt pronostique de l IRM du rachis Myélome Asymptomatique MGUS (ou GMSI) gammapathie monoclonale de signification indéterminée Myélome asymptomatique ou MGUS: Surveillance

7 Myélome: diagnostic Myélome (MM) non ou pauci sécrétant, en particulier à chaînes légères Dosage des chaînes légères libres sériques (CLL) Ne pas faire: Dosage des CLL si MGUS ou MM sécrétant une Ig entière Biopsie médullaire Scintigraphie osseuse Dosage pondéral de l Ig monoclonale Pour suivre l évolution: hémogramme, calcémie, créatininémie EP, protéinurie, (± CLL)

8 Au terme des examens initiaux Myélome non symptomatique (stade I) Myélome symptomatique (stade II&III) surveillance âge Hémogramme Calcémie Créatininémie EP, protéinurie (± CLL) 65 ans chimiothérapie «classique» < 65 ans Induction traitement intensif autogreffe Consolidation Entretien?

9 Au terme des examens initiaux Myélome non symptomatique (stade I) Myélome symptomatique (stade II&III) surveillance âge 65 ans Combinaison MP+ «nouveau médicament»: MP+Thalidomide chimiothérapie Induction MP+Velcade «classique» traitement intensif Durée 18 mois autogreffe Consolidation Entretien Entretien Revlimid?? Bientôt Revlimid/Dex < 65 ans Combinaison Velcade: VTD,VCD (x3) EDX mobilisation Induction MLP 200 mg/m2 traitement intensif autogreffe Consolidation VTD (x2) Consolidation Entretien Entretien Revlimid??

10 Myélome: complications Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses

11 Tassement vertébral Lésions lytiques «à l emporte pièce»

12 Lésions osteolytiques Déséqulibre Ostéoblaste/Ostéoclaste Ostéoclaste Ostéoblaste OS

13 Lésions osteolytiques Déséqulibre Ostéoblaste/Ostéoclaste Ostéoclaste Ostéoblaste > OS

14 Hypercalcémie: Urgence calcémie corrigée > 2.65 mmol/l, urgence surtout si Ca > 3 mmol/l (120 mg/l) Clinique Nausées, vomissement, douleurs abdominales Déshydratation, soif, somnolence, confusion, coma Biologie Insuffisance rénale, acidose ECG: raccourcissement QT, troubles du rythme (fibrillation ventriculaire)

15 Hypercalcémie: Traitement calcémie corrigée > 2.75 mmol/l, urgence surtout si Ca > 3 mmol/l (120 mg/l) bisphosphonate IV:» zometa* 4 mg (dans 100 ml physio ou G5% en 15 )» ostepam* 90 mg (dans 250 à 500 ml physio ou G5%, en au moins 2 h) réhydratation alcaline, furosémide (lasilix*) déconseillé initialement autres mesures corticoïdes à fortes doses, chimiothérapie

16 Hypercalcémie Traitement par Bisphosphonates Bisphosphonates Ostéoclaste Ostéoblaste > OS

17 Principaux Bisphosphonates Bisphosphonates activité anti-ostéoclastique Etidronate (Didronel*) 1 Clodronate (Clastoban*) 10 Pamidronate (Aredia*, ostepam*) 100 Alendronate (Fosamax*) 1000 Risedronate (Actonel*) 5000 Zoledronate (Zometa*) 10000

18 Myélome symptomatique: intérêt des bisphosphonates (en dehors du traitement de l hypercalcémie) Réduction de l incidence des évènements osseux (24 vs 41% à 9 mois, 38 vs 51% à 21 mois) Réduction des douleurs Augmentation de l espérance de vie des malades en rechute pamidronate 90 mg IV/mois Dose optimale?: équivalence ostepam 30 et 90 mg Effet anti-tumoral?

19 MRC Myeloma IX Morgan et al. Lancet, 12/2010

20 MRC Myeloma IX Morgan et al. Lancet, 12/2010

21 Hypercalcémie des myélomes et bisphosphonates Efficacité quasi constante retardée: baisse significative à partir du 2 ième jour normalisation au 4-5 ième jour effet maximal au 7 ième jour durée variable, de l ordre de 3 semaines administration répétée possible, après délai de 48 h pas d adaptation des doses en cas d insuffisance rénale

22 Bisphosphonates et Hypercalcémie Excellente tolérance des bisphosphonates intra-veineux fièvre transitoire post-perfusion hypo-calcémie symptomatique rares Toxicité digestive des bisphosphonates oraux Ostéo-nécroses de la machoire Supplémentation par vitamine D et Calcium: attention au risque d hypercalcémie!

23 Effets des «nouveaux médicaments» sur le tissu osseux ostéoblaste Bortezomib Thalidomide Revlimid DKK RANKL OPG RANKL DKK ostéoclaste Anti DKK Anti RankL (Denosumab) plasmocyte OPG RANKL RANK cellule stromale résorption osseuse

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27 Compressions médullaires Urgence Diagnostique Diagnostic facile si myélome déjà connu Souvent précédée de signes radiculaires (NCB ) Accompagnées de douleurs du rachis, diminution force musculaire et/ou sensibilité Parfois plusieurs niveaux (épidurite étendue) Syndrome pyramidal +++ Radiographies standard et surtout IRM +++ Apprécier rapidité d installation, degré du déficit, contexte (âge, date du Dg, ATCD)

28 Compressions médullaires Traitement = Urgence Corticothérapie à fortes doses IV (Solumedrol 400 mg, Dexamethasone 40 mg) Radiothérapie (tumeur plasmocytaire, lymphome, métastase tumeur solide.) Chirurgie (instabilité rachidienne, rapidité d installation, troubles respiratoires ) + Antalgiques, immobilisation (Corset)

29 Myélome: complications Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses Propriétés de l Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire) Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall) Cryoglobulinémie Hyperviscosité

30 Protéinurie et myélome IEP/IEF des protides urinaires Chaîne légère Alb Insuffisance rénale par tubulopathie myélomateuse (cylindres) = Urgence Glomérulopathie par Dépôts (amylose AL, Randall) Ou cryoglobuline

31 Chaines légères (PM ~ 22 kda)

32 Light chains filtered (MW ~ 22 kda) amylose AL, Randall proteine Tamm- Horsfall Myeloma précipitation cast nephropathy Chaines légères

33 X 200

34 Vert lumière X 400

35 Anti-lambda X 200

36 ME x 4.000

37 Néphropathie à cylindres myélomateux Traitement = Urgence Réhydratation alcaline (sérum physiologique et bicarbonates 14 /00, éviter diurétiques): objectif ph urinaire>7 et RA >28 meq/l Arrêt des AINS et médicaments néphrotoxiques Corticothérapie IV à forte dose (solumedrol 400 mg)+ chimiothérapie bortezomib Velcade ) Epuration extra-rénale si critères de dialyse

38 Rein & immunoglobuline (Ig) monoclonale Etude MYRE Investigateurs coordonnateurs Pr J.P. Fermand Hôpital St Louis Pr F. Bridoux CHU Poitiers Biostatistiques Pr S. Chevret, D.B.I.M, Hopital St Louis, URC St Louis F.Prieur, M. Yahmi, A. Gabsi, H. Ghorbel, M. de Moucheron, A. Lea Promoteur AP-HP

39 MYRE > 18 ans MIg ( isotype) ( une cure de chimio) insuffisance rénale (IR) (créatininémie > 170 µmol/l edfg < 40 ml/mn/1,73m 2 ) et INCLUSION ( Mesures symptomatiques Diagnostic de la gammapathie Diagnostic de la néphropathie NCM prouvée ou probable + IR persistante Randomisation Autres cas Etude épidémiologique

40 MYRE: étude «thérapeutique» Myélome + NCM (prouvée e ou probable) + IR persistante Vérification des critères res de Randomisation random chimio Entre J4 & J16 (Via ecrf cleanweb) random membrane vs Bortezomib + Dex (BD) Cyclophosphamide + Bortezomib + Dex (C-BD) HCO dialyseur vs Dialyseur «classique»

41 Myélome: complications Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses Propriétés de l Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire) Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall) Cryoglobulinémie Hyperviscosité

42 [IgM] > 30 g/l Syndrome des «grosses molécules» IgG, IgA concentration élevée + tendance à polymériser (IgG3) Hyperviscosité sanguine - Fond d oeil +++ Fausse anémie par hémodilution - Masse sanguine Syndrome hémorragique - Temps de thrombine

43 Hyperviscosité plasmatique Signes neurologiques +++: troubles vigilance, coma Baisse acuité visuelle Hypo-acousie Vertiges Fond d œil +++: œdème papillaire, hémorragies rétiniennes, dilatation veineuse, courant granuleux Echanges plasmatiques Rq: Mesure viscosité plasmatique: laboratoire spécialisés, >4N pour symptomes cliniques

44 Myélome: complications Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses Déficit immunitaire humoral Hypogammaglobulinémie Propriétés de l Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire) Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall) Cryoglobulinémie Hyperviscosité

45 Myélome: complications Déficit immunitaire humoral Electrophorèse des protides hypogammaglobulinémie secondaire Risque d infections sévères à bactéries encapsulées Streptococcus Pneumoniae Haemophilus Influenzae Pneumopathies souvent inaugurales Urgence antibiothérapie

46 Myélome: complications Déficit immunitaire humoral Pneumocoque Purpura Fulminans Méningite Bactériémie Pneumopathie

47 Myélome: complications Déficit immunitaire humoral Apprécier risque (degré hypogammaglobulinémie, aggravé par traitement) Antibiothérapie à visée anti-pneumocoque si fièvre Antibioprophylaxie (amoxicilline 500 mg x2/j) Traitement substitutif par Ig polyvalentes IV, sc Vaccinations aux stades précoces et phases de rémission (post auto) vaccins antipneumocoques non conjugués (Pneumo 23) vaccins antipneumocoques conjugués (Prevenar 13) Vaccination anti-grippale (+ entourage)

48 Traitement des complications du Myélome: Urgence Traitement «symptomatique» (associé à la chimiothérapie) Insuffisance médullaire et déficit humoral Anémie (érythropoïétine), Neutropénie (G-CSF), Thrombopénie (transfusion) Infections: antibiothérapie, prophylaxie (Bactrim, amoxicilline, Ig, vaccins) Destruction osseuse Hypercalcémie => Bisphosphonates, hydratation, corticoïdes (CTC) Compressions médullaire et lésions osseuses => RadioT, Chir, CTC Propriétés «d aval» de l Ig Hyperviscosité => échange plasmatique Insuffisance rénale: réhydratation alcaline, arrêt AINS pas d injection iodée