BIOMÉDECINE QUANTITATIVE Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation

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1 BIOMÉDECINE QUANTITATIVE Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation 12/03/14 NGUYEN Aude Biomédecine quantitative Pr GAUDART Jean Reecteur pages Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation Plan A. Phase 1 I. Définition et objectifs II. Modalités de réalisation III. Schéma d'étude et plan expérimental B. Phase 2 I. Définition et objectifs II. Modalités de réalisation III.Schéma d'étude et plan expérimental C. Phase 3 I. Définition et objectifs II. Modalités de réalisation III.Schéma d'étude et plan expérimental D. Phase 4 I. Définition et objectifs II. Modalités de réalisation Dans le cours précédent, on a vu qu'étudier les stratégies thérapeutiques (essais thérapeutiques sur les médicaments, nutricaments...) avait pour but de prouver leur efficacité et leur innocuité. La méthodologie de base, notamment les notions d'objectif et de critère de jugement est très importante. (on retrouve tous ces termes en Lecture Critique d'article (LCA)!) A. Phase 1 Ce sont globalement des sujets sains sur lesquels on étudie la dose sans effet. En cancérologie par exemple, on ne peut pas donner une chimio à des patients sains, donc dans ce cas, on fait des groupes de patients malades. C'est l'éthique qui permet de faire le choix entre sujet sains ou malades. I. Définition et objectifs DÉFINITION DE L'ANSM D'UN ESSAI DE PHASE 1 (Agence Nationale de Sécurité des Médicaments) : Les essais de phase 1 sont des essais cliniques de première administration à l homme, en dose unique d un médicament expérimental (nouvelle substance active). Tout le problème consiste à évaluer le choix de la première dose, de la progression de dose et du protocole d administration aux volontaires. 1/16

2 BIOMÉDECINE QUANTITATIVE Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation OBJECTIF Principal : évaluation à court terme de la sécurité du médicament en fonction de la dose (quelle est la dose maximale sans effet toxique?) étude de la Relation dose/tolérance Secondaire : un premier profil pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) afin de savoir par exemple quels sont les modes de dégradation du produit dans l'organisme PROTOCOLE : centre de recherche habilité, lieu unique (car certains médicaments peuvent être dangereux) sujets sains, parfois malades (maladie grave, médicament toxique) très petit effectif, échantillon homogène ++ (sécuriser au max : «parapluie, ceinture, bretelles» dixit le prof afin de sécuriser ++ cette prise de médocs chez les sujets sains) souvent des essais OUVERTS non controlés (pas de groupe témoin) et non comparatifs administration unique le plus souvent Objectifs : o choix de la première dose o choix des paliers de dose (ex : est ce qu'on arrête l'essai dès qu'il y a un mort?) o choix de la dose maximale II. Modalités de réalisation 1. La première dose La 1ère dose administrée de la nouvelle substance active ne doit entrainer aucun effet toxique détectable à court terme (pour personne, même pas sur les animaux). Elle est choisie sur la base de données animales d exposition (espèce la plus sensible au médicament même si celle ci peut etre éloignée de l'homme) ainsi que sur des données in vitro. Elle sert à estimer la clairance de la substance active chez l Homme. ð estimer la dose humaine o NOAEL=No Observed Adverse Effect Level = Dose sans effet toxique o NOEL = No Observed Effect Level = Dose sans aucun effet On affecte un facteur de sécurité 10 à la première dose. 1ère dose = dose humaine estimée facteur de sécurité BILAN : Les études précliniques nous donnent une dose sans effet chez l'animal le plus sensible. On divise cette dose obtenue par 10 minimum pour obtenir la 1ère dose d'administration à l'homme. 2/16

3 BIOMÉDECINE QUANTITATIVE Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation CHOIX DU FACTEUR DE SÉCURITE en fonction de : la faible valeur prédictive des modèles précliniques la nature des organes cibles de la molécule identifiés en toxicologie la non linéarité de la relation dose-concentration la relation PK/PD inconnue ou de type tout ou rien (i.e. pas d'effet jusqu'à dose limite et coup décès du patient, difficile à appréhender mais pas impossible) le mécanisme d action pharmacologique ou toxique non connu la dose avec effet toxique n est pas forcément la même dose avec effet pharmacologique se méfier lorsqu il y a une voie métabolique unique (ex : médicament éliminé uniquement par le foie) et donc un fort métabolisme => risque Les paliers de dose La progression des doses uniques croissantes doit se faire sur des critères de tolérance clinique. La courbe la plus verticale représente le premier exemple où l'on multiplie la dose par 2 à chaque palier. La courbe du milieu représente le troisième exemple où le facteur limitant est 4. La courbe la plus plate représente le deuxième exemple où l'on ajoute 2mg à la dose précédente. 3. La dose maximale La dose maximale est la première dose qui entraine une manifestation clinique ou biologique décelable. Dose Maximale Tolérée = DMT => première dose qui entraine un effet indésirable On recherche ensuite des toxicités limitantes (TL) et une relation dose/toxicité (dose basse inactive VS dose haute toxique) : toxicités gradées de 0 à 4. 3/16

4 BIOMÉDECINE QUANTITATIVE Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation Il y a une différence entre tolérance et toxicité du médicament. On définit : la DMT = Dose Maximale tolérée = 1ère dose entrainant un effet indésirable même mineur la DLT = Dose Limitante Toxique = dose qui entraine un effet indésirable grave toxique Normalement on s arrête à la 1ere dose qui entraine une manifestation clinique ou biologique décelable mais on peut parfois aller au delà de la DMT si l'effet indésirable n'est pas très grave, on ne peut cependant pas dépasser la DLT qui est la dose limite de toxicité. Le protocole doit toujours préciser: le nombre de volontaire recevant en même temps la substance l intervalle entre un volontaire et le suivant les critères d administration ou de non administration au suivant le délai entre une dose et la dose suivante Il ne faut pas oublier que ce sont des molécules que l'on ne connait pas. On donne la première dose au premier patient, on attend une semaine pour vérifier qu'il ne meurt pas. Puis on inclut un deuxième patient, on lui administre la même dose, on attend une semaine... On se pose la question du délai entre la première dose et la dose suivante?? 1 semaine? 3 semaines? C'est le second bloc. les modalités de décision (qualification, règles d arrêt ou de poursuite de l'étude, personnes responsables...) III. Schéma d'étude et plan expérimental Exemple de plan expérimental : Le schéma «3x3» 4/16

5 BIOMÉDECINE QUANTITATIVE Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation On prend 3 patients auxquels on donne la 1ère dose. S'il y a 0/3 DLT, on peut passer au palier de dose suivant, et tant qu'il n'y a pas d'effet, on continue. S'il y a au moins un patient qui a un effet toxique, on rajoute 3 patients à la même dose. S'il n'y a plus aucun nouvel effet indésirable, on peut passer au palier suivant car un seul patient sur 6 a effet indésirable. Par contre s'il y a un nouvel effet toxique (donc 2/6 en comptant le premier), on arrête l escalade de dose. En résumé : Tant qu'il n'y a pas de DLT on augmente les doses mais si on a un patient présentant un effet toxique on vérifiera sur 3 nouveaux patients SANS changer de palier. Puis si pas de nouvel effet toxique, on passe au palier suivant mais s'il y a d'autres DLT on arrête l'escalade de doses B. Phase 2 I. Définition et objectifs Ce n est plus la 1ère administration chez l homme! DÉFINITION D'UN ESSAI DE PHASE 2 : C'est un essai clinique d administration à l homme, le plus souvent malade, d'une ou plusieurs doses, en administration unique ou répétée d un médicament expérimental. Cela se fait le plus souvent chez des malades, avec ici plusieurs doses possibles chez un même patient OBJECTIFS : principal: évaluation à court terme du profil PK/PD chez les malades (Le cœur du problème n'est pas l'efficacité!) secondaire : tolérance efficacité thérapeutique Parfois, pour certaines molécules toxiques destinées aux maladies graves, certains proposent : une phase IIA (étude cinétique) où sont évaluées la PK et la PD une phase IIB qui est une étude pilote d efficacité chez un petit groupe de malade. II. Modalités de réalisation PROTOCOLE : centres de recherches habilités, multicentrique sujets malades, parfois sains effectifs petits/moyens, échantillon homogène ++ => définition de la maladie extrêmement précise administration unique ou répétée (sur la base de la phase 1) essais en double aveugle, contrôlés, randomisés 5/16

6 BIOMÉDECINE QUANTITATIVE Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation ou bien essais séquentiels (on s arrête de temps en temps au milieu de la phase et on se demande s'il est utile de continuer ou pas) : règles d arrêt précoce arrêt précoce pour substance non efficace arrêt précoce pour substance efficace Ces deux règles d arrêt permettent de ne pas faire perdre de temps à l'expérimentateur si la molécule se révèle efficace, mais aussi de ne pas risquer de soumettre des patients supplémentaires à un essai qui sera un échec. III.Schéma d'étude et plan expérimental Plan expérimental séquentiel : «Simon-2 stage design» Plan à 2 étapes : On commence par 15 patients. S il y a moins de 5 succès on arrête l'essai car la molécule n'est alors pas assez efficace. S'il y a plus de 6 succès, on rajoute 31 patients. Si sur ce 2ème groupe, on a 18 sucès ou moins => arrêt pour substance inefficace Si on obtient plus de 19 succès => arrêt précoce pour substance efficace On peut donc s'arrêter précocément lorsque ce n'est pas efficace ou au contraire terminer l'étude de phase 2 rapidement lorsqu'elle se révèle efficace afin de passe plus vite en phase 3. 6/16

7 BIOMÉDECINE QUANTITATIVE Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation C. Phase 3 I. Définition et objectifs DÉFINITION D'UN ESSAI DE PHASE 3 C'est un essai clinique démontrant la preuve de l intérêt d un médicament expérimental (avant AMM) chez le malade dans une indication précise. OBJECTIFS principal : évaluation à moyen terme de l efficacité secondaires : tolérance en situation thérapeutique PD / PK en situation thérapeutique Autres objectifs possibles o Conditions optimales de prise o Ajustement des posologies o Durée du traitement nécessaire pour un effet donné o Evaluer le profil des patients répondeurs (ex : certaines chimiothérapies peuvent être plus toxiques si le patient est porteur d'une enzyme particulière) o Interaction médicamenteuses éventuelles o Conditions de surveillance du traitement o Modalités d arrêt du traitement L indication de la maladie doit être très précise, car l objectif est d avoir une AMM pour une indication particulière!! II. Modalités de réalisation PROTOCOLE DES ESSAIS DE PHASE 3(archétype des essais thérapeutiques): contrôlé, comparatif (présence obligatoirement d'un groupe témoin) randomisé double aveugle multicentrique (afin de tenir compte de la variabilité des pratiques locales) On fait une analyse en intention de traiter (ITT) Analyse en ITT = Dans le cas où le patient doit recevoir le placebo et qu'il prend, pour une raison quelconque, le médicament. Quand on fait l'analyse, on fait semblant de ne pas savoir qu'il a changé de groupe, il reste dans son groupe initial «placebo». Si beaucoup de patients sont dans ce cas là, les 2 groupes se ressemblent de plus en plus. Mais si, malgré tout, l'analyse montre quand même une différence entre les 2 groupes, c'est qu'il y a un véritable effet du médicament. 7/16

8 BIOMÉDECINE QUANTITATIVE Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation grand nombre de patients (critères d inclusion très précis et standardisés) Les essais de phase 3 nécessitent une organisation rigoureuse et une méthodologie adaptée pour répondre à LA question posée (= objectif principal). Il faut pour cela bien définir le traitement à l'étude, le groupe contrôle (témoin, placebo ) ainsi que les interventions autorisées (a-t-on le droit de prendre d'autres traitements, lesquels?) Exemple : étude sur un traitement pour l'allergie au Nickel. Dans cette étude, il n'était pas précisé si les patients avaient le droit de prendre des anti-histaminiques ou des corticoïdes, ce qui diminuait les allergies lors des examens de contact au nickel => étude faussée III.Schéma d'étude et plan expérimental a. Schéma d'étude Dans une population cible (population des malades définie par les critères d'inclusion), on tire au sort le groupe contrôle et le groupe traité. On les évalue avec un critère de jugement principal unique, et on assure la comparabilité des groupes tout au long de l'étude, ce qui permet d avoir une relation causale à la fin. La comparabilité initiale des groupes est assurée par la randomisation. Si la comparabilité des groupes n'est pas assurée, il n'y a pas de relation causale : un groupe sera mieux guéri que l'autre et on ne saura pas pourquoi. S'il n y a pas de randomisation ni de double aveugle on ne pourra pas dire que la différence observée est due au traitement. Ce sont la randomisation initiale, le double aveugle et l'analyse en intention de traiter qui permettent de faire la relation de causalité. 8/16

9 BIOMÉDECINE QUANTITATIVE Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation On vérifie après coup qu il n y a pas de différence entre les groupes sur des critères comme le sexe, les caractères individuels... NB : Le placebo doit avoir la même couleur, la même forme, le même mode d'administration que le médicament d'étude. Il faut assurer la comparabilité des groupes : au début (randomisation) en cours d'étude (double aveugle, prise en charge identique) en fin d étude (analyse en intention de traiter) => permet de conclure en terme de CAUSALITÉ. Si la comparabilité est assurée, si les biais sont prévenus par le protocole ou corrigés lors de l analyse, et le pourcentage de guérison est significativement plus important dans le groupe traité que dans le groupe contrôle alors le traitement est plus efficace que le placebo. S'il manque un des ces 3 points on ne peut pas conclure. ATTENTION : La définition de la maladie doit être précise et consensuelle => indication thérapeutique particulière La définition de l efficacité doit être précise et consensuelle => résultat attendu du traitement Ne pas mourir? Ne pas faire de rechute? Absence d'extension de la maladie, locale ou métastases?... Si la stratégie est chirurgicale dans un cancer. Est ce que le résultat attendu est que la chirurgie passe en berges saines (plus aucune cellule tumorale résiduelle) ou est ce qu on accepte que seulement 80% des cellules soient enlevées et 20% restantes? C'est un choix stratégique qui doit être défini de manière précise. b. Exemple : «Simvastatin with or without Ezetimibe in familial hypercholesterolemia» NEJM (New England Journal of Medicine) 2008 Cet article concernant un essai thérapeutique a été publié dans le prestigieux journal NEJM : «Simvastatin with or without Ezetimibe in familial hypercholesterolemia». L'essai thérapeutique consiste à évaluer la Simvastatine avec ou sans Ezetimibe dans l'hypercholestérolémie familiale. Le médicament d'étude est l'ezetimibe. On imagine en voyant ce titre, 2 groupes : un groupe traité par Simvastatine seule + placebo et l'autre groupe traité par Simvastatine + Ezetimibe : L'Ezetimibe obtient une AMM aux USA 2003 : L'Ezetimibe obtient une AMM en France 2004 : La revue Prescrire publie : «un hypocholestérolémiant sans intérêt clinique démontré» 9/16

10 BIOMÉDECINE QUANTITATIVE Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation : étude d efficacité de l'ezetimibe : o maladie étudiée : hypercholestérolémie familiale o traitement à l'étude : Simvastatin + Ezetimibe VS contrôle (Simvastatin + placebo 24 mois) o double aveugle, randomisé o critère de jugement principal: variation de l épaisseur intima-média (artères carotides). Effet du médicament sur cette épaisseur? o critère de jugement secondaire : taux de LDL-cholestérol Carte d'évolution des patients de l'essai : Suite du schéma sur la page suivante... 10/16

11 BIOMÉDECINE QUANTITATIVE Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation 1180 patients sont éligibles mais 408 ne présentent pas tous les critères d inclusion. Il en reste 772 dont 52 sont virés durant une période pré-étude. Au final, 720 personnes sont randomisées. Sur ces 720 patients, 357 ont le médicament d étude & 363 ont Simvastatin + placebo. En cours d'étude, 41 patients sont exclus pour diverses raisons (départ, patient non compliant, non satisfait...) Dans l'analyse, il reste 338 patients pour le médicament d étude et 342 pour Simvastatin + placebo. Fin de l étude en avril 2006 et publication en octobre Un scandale éclate par rapport à la publication car il y a eu un soupçon de modification du critère de jugement principal. 11/16

12 BIOMÉDECINE QUANTITATIVE Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation RÉSULTATS GÉNÉRAUX: (étudier la comparabilité initiale des individus) Quand P est > 0,05, cela montre l absence de différences entre les groupes. 12/16

13 BIOMÉDECINE QUANTITATIVE Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation Il n'y a pas de différence significative au niveau de l'age ni au niveau du sexe. L'indice de masse corporelle est différent. Malgré la randomisation, ce ne sont pas les mêmes patients (concernant la masse corporelle) dans un groupe et dans l autre. Ce bais de confusion aurait il une conséquence sur les résultats? Pas de réponse. Tout le reste est normal (utilisation préalable de statines, diabète, tabac, HTA, ATCD d'infarctus du myocarde...) Les niveaux de cholestérol, de triglycérides, d'apolipoprotéines et de protéine C réactive sont identiques. Il est important de le noter car ils vont avoir un effet direct sur l'effet du médicament. APRÈS 24 MOIS DE TRAITEMENT: Après 24 mois de traitement, on remarque une variation significative des LDL entre les 2 groupes, mais aussi avec le LDL cholestérol initial : variation bien plus importante dans le groupe traité (-55,6mg/dL). On sait déjà que le critère de jugement SECONDAIRE montre une différence entre les 2 groupes => on ne peut donc pas encore démontrer l efficacité. 13/16

14 BIOMÉDECINE QUANTITATIVE Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation RÉSULTATS CONCERNANT L INTIMA-MÉDIA: Concernant l'épaisseur de l'intima-média des carotides, il n'y a pas de différence initiale donc les groupes sont comparables sur le critère de jugement initial. Mais il n y a pas non plus de différence significative entre les 2 groupes à 24 mois => le CJP n est pas démontré => le médicament n a pas prouvé son efficacité. 14/16

15 BIOMÉDECINE QUANTITATIVE Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation LES PROBLÈMES : Critère de jugement principal (CJP): L'épaisseur des carotides n est pas vraiment une maladie. Le Critère de jugement est intermédiaire. Le CJP n'a pas d effet significatif. Le médicament n'a pas d efficacité prouvée. Critère de jugement secondaire (taux de LDL-cholestérol) Le critère de jugement est intermédiaire, ce n est pas une maladie Il a un effet significatif, mais il reste un critère secondaire. => En réalité, le laboratoire pharmaceutique a tenté d'inverser les critères de jugement principal et secondaire. Il faut bien retenir que l objectif principal est très important à définir. Il implique le CJP qui doit être une maladie et non un critère intermédiaire. Actuellement le médicament à l'étude est indiqué comme adjuvant à un régime hypocholestérolémiant, seul ou en association uniquement dans l hypercholestérolémie familiale. Il n'y a AUCUNE indication pour prescrire ce médicament dans l'hypercholestérolémie classique. HAS en 2009 : «L'efficacité est indéterminée dans la prévention des complications de l athérosclérose» Cet exemple pose plusieurs problèmes : Mauvaise définition de la maldie Mauvaise définition du CJP Tromperie dans l'analyse (inversion des CJP et secondaire) D. Phase 4 I. Définition et objectifs DÉFINITION D'UN ESSAI CLINIQUE DE PHASE 4 : C'est un essai clinique réalisé après l AMM en situation de prescription (non expérimentale), en dehors du développement de nouvelles indications ou associations. Si le laboratoire pharmaceutique se rend compte que son médicament pourrait être efficace dans une autre indication, il faut refaire toutes les étapes (phase 2, 3 pour la nouvelle indication) OBJECTIFS : principal : Pharmacovigilance secondaires :. efficacité en situation thérapeutique réelle. PD/PK en situation thérapeutique réelle. Interactions médicamenteuses. Patients particuliers 15/16

16 BIOMÉDECINE QUANTITATIVE Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation Récemment, scandale de diane 35 dont l'indication initiale était une aide à l amaigrissement et non la contraception. Ce médicament n'était pas prescrit dans son indication principale, ce qui peut expliquer les accidents qui ont eu lieu. II. Modalités de réalisation PROTOCOLE : (il peut être très variable) essais contrôlés complémentaires : même produit de référence mais sur une autre population, ou bien un autre produit de référence études descriptives : o intérêt et limites o découvertes exploratoires à confirmer études analytiques : facteurs de risque d'effets indésirables études du mécanisme d action sur de plus grands échantillons mais aussi, études promotionnelles malheureusement («fausse» phase 4) Exemple : Laboratoire qui fabrique un antidiabétique oral. Il décide de faire une étude de phase 4 en prétendant travailler avec des médecins généralistes soignant des diabétiques de type 2 pouvant bénéficier d'antidiabétiques oraux. Le laboratoire propose de changer leur traitement pendant 2 ans, pour voir si la tolérance est meilleure. Les patients vont alors changer de médicament, vont s y habituer, et si tout va bien vont vouloir le garder même si l'ancien médicament ne leur posait pas de problème. Etude promotionnelle qui vise à faire changer de médicament à un patient dans le but de récupérer des parts de marché aux concurrents. Il y a sur l'ent des suppléments de cours pour nous aider. Ils pourront être utiles ultérieurement pour la LCA... Site d'un cardiologue intéressant, tapez :Grange Blanche. C'est un blog où il étudie les conflits d intérêt entre les cardiologues et les labos pharmaceutiques. + Discussion sur l étude de l hypercholestérolémie familiale. Revue Prescrire très intéressante: pas de subventions par l industrie pharmaceutique donc pas de pub, études sur les médicaments de façon précise. 16/16