Centre fiv Clinique Ghandi M.Bennis, J.Berranoun, N.Ouajou, R.Lahlou,M.Jennan

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1 La Stimulation O v a r i e n n e en fiv Centre fiv Clinique Ghandi M.Bennis, J.Berranoun, N.Ouajou, R.Lahlou,M.Jennan

2 Introduction La stimulation ovarienne est la thérapeutique la plus utilisée en infertilité. Traitements coûteux, contraignants et non sans risques En PMA Maîtriser la stimulation est fondamentale, toutes les étapes en dépendent, du Recueil ovocytaire, Trsf d embryon Taux de grossesse. Il est fini le temps stimulations intempestives et des TE de haut rang Hyperstimulation et Grossesses multiples Accident TE, pertes fœtales, prématurité, Toxémie, hémorragies D.

3 La Tendance Aujourd hui Changement d attitude Non sans la pression du législateur Soft Stimulation ou Friendly fiv : Le but c est de prélever Juste Suffisamment d ovocytes matures (6 à 8) Permettant l obtention de 4 à 6 E de qualité Autorisant un choix confortable avt Transfert SET imposée en Be, Sw Transfert de 1 à 2 E de grade 1 Est garant d un taux de grossesse autour de 25 à 30%

4 Évaluation facteurs pronostic avant induction de l ovulation

5 Facteurs Pronostic 1.Anamnèse rechercher - Troubles de l ovulation : l Insuffisance ou la dystrophie ovarienne - Reconstituer les stimulations antérieurs - ATCD Thrombo-emboliques / HYPER E2, CI stim 2.Clinique, «situations ou la réponse ovarienne est diminué» - Age >36 ans - L excès pondéral associé à : hyper insulinisme, - Hyper androgénie - Galactorrhée avec une Hyper PRL - ATCD chirurgie pelvienne/ Adhérences

6 3. Marqueurs Réserve Ovarienne prédictifs réponse ovarienne Indispensable, Profil hormonal Valeurs normales à J3 chez les normo répondeuses FSH < 9.4UI/ml Estradiol Echographie J3 AMH > 36 ans Inhibine B < 50pg/ml!3 follicules / Ovaire!OPK > 2.5ng/ml > 45pg/ml

7 Que dire de ces facteurs? FSH à J3 < 9.45 pg/ml *** Un marqueur fiable de la réserve ovarienne Fsh 10 et 15 : début de résistance ovarienne Fsh >15 toute stimulation serait infructueuse E2 à J3 < 50pg/ml *** E2 > 50 pg: insuffisance ovarienne débutante précède la montée de la FSH très péjoratif si associé à une fsh > 10 AMH > 2.5 ng/ml facteur fiable du déclin de la fonction ovarienne Inhibine B > 45 pg/ml Créditée d une excellente Valeur prédictive au début actuellement considérée comme inutile

8 4.Facteur prédictifs de la sensibilité ovarienne LH élément indispensable LH < à 2 c est une insuffisance H.Hypophysaire Rapport LH / FSH > 1.4 prédit une réponse explosive Prolactine peut être délétère pour la croissance foll HPRL induite / stress Inutile en l absence de galactorrhée, TSH, T3, T4 Signes cliniques d appel d hypo ou d hyperthyroïdie, Androgènes Testo, 4 AD, Sulfate DHA dosage utile En cas de signes cliniques d hyper androgénie

9 Les Protocoles fiv

10 L arsenal thérapeutique disponible au Maroc Analogues de GnRH Décapeptyl 01mg Antagonistes de GnRH Ogalutran 0.25mg FSH-r Puregon/ Gonal-f Pen* FSH, LH Ménopure * LH-r Luveris dernier né HCG Pregnyl demi vie 15j HCG-r Ovitrelle HSO

11 Les Co-Traitements pouvant améliorer la stimulation L'amaigrissement des obèses Il est utile avant la mise en route d'une stimulation Réduisant l'hyper insulinisme et l'hyper androgénie, La metformine (glucophage ) Réduit l'hyperinsulinisme Améliore l'ovulation spontanée ou stimulée / CC, FSH Bénéfice controversé, mais il n y aurait pas d'effet malformatif. La Bromocriptine (Parlodel ) En cas d'hyper prolactinémie (14% des OPK ). Les corticoïdes (Cortancyl, Dexaméthasone ) en En cas de taux élevé de sulfate de DHA,

12 Les protocoles longs

13 Mode d action des analogues HYPOHPYSE Gn Rh Agoniste GnRh Niveau LH ui/ml 8 Niveau LH ui/ml Secrétions pulsatile / 3 Heures Désensibilisation En quelques Jours Effet Flare up

14 Mode d action des analogues Gn Rh LH FSH Agoniste GnRh Antagonistes GnRh Niveau LH u/ml 8 Niveau LH u/ml Secrétions pulsatile / 3 Heures Désensibilisation En quelques Jours Effet Flare up Désensibilisation immédiate Quelques Heures

15 PL. Analogues, FSH-r Décapeptyl 01 mg *** ou 3.75 mg Le Gold Standard, 90 % des cycles au Maroc Décap 01 maniable, modifier les dose réponse régulière (les normo-répondeuses La FSH-r seule assure croissance foll ( sans LH ) La LH résiduelle suffit à maintenir un taux normal E2 seuil minimum 1.2 à 2.0 ui / ml Le choix de la dose d induction reste empirique?!! Éléments prédictifs de la réponse ovarienne Âge, Poids Profil hormonal, Echo ovarienne à J3 Type de réponse aux stimulations antérieures GnRh Analogues LH seuil

16 Les PL Séquentiels FSH LH Une nouveauté émergente, ou retour aux sources En cours d évaluation (Filicori et coll) Substitution totale de FSH-r par LH ou mini dose de Hcg En 2ème partie de la phase folliculaire Dès que follicules ont atteint 14 mm ( acquisition de rec LH ) n induisait pas de lutéinisation folliculaire, progestérone restait basse < 1.5 ng / ml Par contre il y avait une atrésie des follicules < 10 mm +++ intérêt particulier en cas de risque HSO le rapport optimal entre FSH et LH ou mini-hcg Les doses préconisées sont: 75 à 150 UI LH ou 50 / 200 UI HCG

17 PL analogues FSH-r Principe Analogue Gn-Rh Décapeptyl 0.1mg D Jeudi Fsh 100 à 150 UI Ponction Phase lutéale Hémorragie de privation Transf J1 L5 M7 V9 S10 L12 M14 V16 Monitorage E2 - LH Echo Désensibilisation obtenue dès 10 ème j Stimulation 10 à 13 J

18 PL Analogues FSHr Reproches KO récurrents Flare up début des analogues en phase lutéale Hyper stimulation fréquente (même en dh des OPK) large Fenêtre d exposition à FSH deux générations de follicules Down régulation chez 20 à 30% des femmes LH reste en dessous du seuil minimum Mauvaise réponse ovarienne ( Westergraad )

19 PL analogues FSH-r Normo répondeuse E Analogue Gn-Rh Décapeptyl 0.1mg Fsh 100 à 150 UI Hcg 5000 UI dès 3 foll>17mm Hémorragie de privation J1 J5 J7 J9-12 S 36 h Critères démarrage E2 < 50 pg / ml Absence de KO LH > seuil 1.2 à 2 UI E Recueil 8 à 10 ovocytes

20 Comment améliorer les P.Longs Femmes dites mauvaise répondeuses recrutement < 4 foll pour des doses standards et E2 < 1000 pg Associer un traitement adjuvant en cas galactorrhée, Corriger une hyper androgénie, hypo thyroïdie, excès pondéral Indication cœlioscopie en cas de pelvis adhérentiel ou infection chronique en cas d Insuffisance ovarienne vraie, il n y a pas de recette miracle Même si le recrutement peut être amélioré Persiste la mauvaise qualité Ovocytaire (femme âgée) Tests de réserve ovarienne avant entreprendre une Stim +++

21 Comment améliorer les P.Longs Stimulation chez une mauvaises répondeuses But induire une cohorte suffisante (si femme jeune) Augmenter les doses d induction FSH-r atteindre le seuil de sensibilité : 300 à 350 ui/j * 6j, relais/200 ui Réduire la dose des analogues, Busériline J6 Supplémentation en LH si down régulation profonde En l absence de réponse J7-J8, foll < 3, E2< 500 envisager l abandon du cycle, Déclenchement si au moins 4 foll recrutés et E2 > 1000 pg / ml Recours au P. Court en cas de reprise d un nouveau cycle

22 PL analogues FSH-r mauvaise répondeuse E Décapeptyl 0.05 mg Fsh 300 UI 75 UI LH - r 200 UI Hcg 3foll>17 Hémorragie de privation J1 J5 J7 J h Critères démarrage E2 < 50 pg / ml Absence de KO LH > seuil 1.2 à 2 UI Monitorage E2 -LH Echo Recueil 4 à 6 ovocytes

23 PL analogues FSH-r Transfert E congelé E Décapeptyl 0.05 mg Hcg Hcg 5 5 à à UI UI UI UI E2/FOLL E2/FOLL Endom Endom 8 8 à à mm mm D 50 UI Purégon Hémorragie de privation J1 J5 J7 J10 J12 4 à 6 J Critères démarrage E2 < 50 pg / ml Absence de KO Monitorage E2 -LH Echo Transfert Prg 8 à 10 ng/ml

24 Comment améliorer les P.Longs Risque d hyper stimulation Femme jeune, maigre OPK ou ATCD connus HSO LH/FSH > 1.4 dose d induction faible entre 50 à 75 UI FSH-r, Augmenter les doses par paliers 25UI/5j Step up low dose (recherche du seuil) Allongement de la durée de stim

25 PL analogues FSH-r SOPK, Step-up Low dose E Décapeptyl 0.1 mg Fsh UI LH - r 25 UI seuil Lh-r 3foll>17 Hémorragie de privation J1 J5 J7 J h Critères démarrage E2 < 50 pg / ml Absence de KO LH > seuil 1.2 à 2 UI Monitorage E2 -LH Echo Recueil

26 Échappement Imprévisible J5 E2 à UI / ml et ou cohorte > ou = 10 Foll / ovaire, hétérogènes 1- Diminuer les doses de FSH-r par pallier 2- Substituer la FSH-r / LH ou mini doses HCG (atresie pt foll) 3-Possibilité de coasting Si pas d infléchissement de la courbe E2 à J8 déclenchement si E2 est ramené à moins 2500 à 3000 pg / ml Différer le transfert, si risque HSO persistant (E2> 3500 UI, J HCG ) suppose congélation des Embryons

27 PL analogues FSH-r SHSO échappement E Décapeptyl 0.1 mg Coasting 1000 Fsh 150 à 250 UI/ 25 UI LH r 75 ui / hcg 200 ui 50 ui Lh-r* 500 Hémorragie de privation J1 J5 J7 J h Critères démarrage E2 < 50 pg / ml Absence de KO LH > seuil 1.2 à 2 UI Monitorage E2 -LH Echo Recueil

28 CAS CLINIQUE Femme de 26 ans Stérilité masculine OPK LH J 3 à 9.5 PL agoniste Fsh-r Déca 0.1 mg phase lutéale *15 j Purégon 150 ui J1 J4 E2 J5 890 pg Purégon 50 ui J5-J7 E2 J8 : 1750 pg le Nbre foll : 18 / Ov mm Arrêt de purégon Luveris 75 ui / j Contrôle prévu lundi

29 Protocole antagoniste

30 Protocole Antagonistes Fsh-r Protocole de demain? En progression après une période d abandon Procure un vrai Confort des patientes traitement plus simple, plus court 12 j, (moins d injections) Apporte surtout une Sécurité Absence flare-up, pas de KO moins de follicules secondaire, moins de SHSO SHSO = 0.82%, Contre 2.22% pour les analogues ( H.Inany ) Indication de choix en cas d OPK OU ATCD d hyper stimulation les femmes jeunes normo répondeuses( soft stim ) Cycle IAC fiv

31 Protocole Antagonistes Principe 5 Jours Homogénéisation antagoniste* Fsh-r CO Règles Désensibilisation J1 J6 J11 Jeudi Programmation date fixe

32 Protocole Antagoniste préconisé E2 :1200 à 1500 pg Hcg ou décap Orgalutran J6 date fixe +++ Fsh 150 UI Dose constante CO R Desensibilisatio Homogénéisation Programmation J1 J6 J10-12 Initiation antagoniste Follicules à 14 mm

33 Les Raisons du dénigrement - La Chute d E2 (à l introduction les antagonistes ) - Le taux Grss / ponction < de 5% Analogues ( H.Inany et al 2001) En réalité la causse des mauvaise performance est liée à 1 lutéinisation précoce Élévation de la LH au début de la phase folliculaire ( feed back + E2 ) d autant plus que l initiation des antag est tardive ( > J6 ) Chute brutale de la LH Fin de phase folliculaire 2 maturation Ovocytaire perturbée FSH J6 antagoniste Lutéinisation Désensibilisation

34 Ongoing pregnancy rate and ongoing implantation rate across groups of patients with increasing LH levels according to percentile analysis Groups of patients according to LH levels on day 8 LH level on day 8 mean min Tableau Devreuil max Ongoing pregnancy rate per oocyte retrieval % (n) Ongoing implantation rate % (n) Pregnancy loss after hcg detection before 12 weeks % (n) 0-25th (14/25) 39.1 (18/46) 6.7 (1) 25-75th (25/62) 24.6 (31/126) 7.4 (2) th (7/29) 15.7 (8/51) 12.5 (1) P < 0.010* P < 0.018* P < 0.71* * Exact Chi- square for trend Kolibianakis HR 2004

35 Antagonistes et Endomètre BE le jour de la ponction Kolibianakis al 2002 N = 55, antagoniste 0.25 mg début J5 ou foll à 14 mm 1. L excès de LH en phase folliculaire 2. Lutéinisation précoce et fermeture de la fenêtre d implantation 3. Aucune gross si avance de la maturation de l endom > 3 jours Croissance foll Maturation foll Lutéinisation J1 J6 J12 14 Fin phase foll

36 Endometrial biopsy on the day of oocyte retrieval, GnRH agonist and gonadotrophin stimulation cycle Anapath endomètre Endometrial biopsy on the day of ovulation, natural cycle No secretory features Clear secretory features

37 Endometrium histology at OPU and the probability of pregnancy Author Stimulation Endometrial advancement Odds ratio 95% CI P 3 days > 3 days Clinical pregnancy rate Ubaldi (1997) hmg/agonist 10/32 0/7 Kolibianakis (2002) FSH-r Antagonist 11/49 0/6 21/81 0/ Ongoing pregnancy rate Ubaldi (1997) hmg/agonist 10/32 0/7 Kolibianakis (2002) FSH-r Antagonist 8/49 0/6 18/81 0/ Kolibianakis et al Fertil Steril 2002

38 Protocoles antagonistes Comment les améliorer Programmation du cycle par OP Quelle dose de FSH-r? Initialisation des Antagonistes Date déclenchement

39 Programmation du cycle Œstrogèno - thérapie en phase lutéale du cycle précédent 4mg beta E2 J20 au J2, Meilleure synchronisation de la cohorte folliculaire Plus d ovocytes mature, plus d embryons Fanchin et all ECHRE 2002

40 Quelle dose de FSH-r? Dose initiale de FSH-r 150 UI N= UI N= 59 P Ovocyte Embryons Gross / cycle NS L augmentation de la dose de FSH-r en phase initiale n améliore pas le taux de grossesse ( Wikland M Hum reprod 2001 ) Aucun intérêt non plus à augmenter la dose le jour de l antagoniste (Olivens)

41 Initialisation précoce des antagoniste Effet positif sur le taux de grossesse Raga, GEFF 2007 Fsh-r Antagoniste J1 du cycle Grpe A Grpe B Grpe C Jour de Fsh-r J2 J7 J12 Taux d implantation 27,5% 35,2% 34,8%

42 Déclenchement précoce par HCG Etude prospective randomisée Kolibianakis et al Fertil Steril 2004 Early-hCG Late-hCG P 3 foll >17mm 2 days after Ongoing pregnancy rate per OPU (n) 35.6% (69/194) 25% (49/196) Ongoing pregnancy rate per ET (n) 39.2% (69/176) 27.7% (49/177) Ongoing implantation rate (n) 22.6% (87/385) 15.1% (58/383) 0.009

43 Protocole Antagoniste modifié E2 :1200 à 1500 pg Précoce 3foll 17mm J1 Orgalutran précoce 150 UI Dose constante J1 J7 J10-12 Initiation antagoniste J1 Fin Phase foll Séquence E2 LH physiologique

44 Traitement au future GnRh Antagonist précoce FSH-r relai par LH-r en fin de cycle Déclenchement par LH-r dès 3 foll > 17 mm Congélation tous les zygotes Replacement 1E après décongelation Supplementation phase lutèale P. Devroey Casablanca oct 2007

45 Conclusion L arsenal thérapeutique dont nous disposons Permet d affiner les protocoles en PMA autorisant le concept du "sur mesure". Principe : Cadrer des femmes différentes dans un même standard Objectif : PMA sans risques Dompter le syndrome d hyper stimulation Faire oublier les grossesses multiples

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