Yves Cottin, Marianne Zeller, Alexandra Oudot, Philippe Buffet, Isabelle L'Huillier, Charlotte Brasier, Jamal Abou Taam

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1 Mini-revue Sang Thrombose Vaisseaux 2005 ; 17, n 4 : L équilibre glycémique à la phase aiguë des syndromes coronaires Yves Cottin, Marianne Zeller, Alexandra Oudot, Philippe Buffet, Isabelle L'Huillier, Charlotte Brasier, Jamal Abou Taam Service de Cardiologie, hôpital du Bocage, 2, bd Maréchal de Lattre de Tassigny, BP 1542, Dijon Cedex <yves.cottin@chu-dijon.fr> Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 12/02/2017. Au cours des syndromes coronariens aigus, une hyperglycémie à l admission est retrouvée chez plus de 50 % des patients. Cette hyperglycémie est un puissant facteur pronostique de mortalité hospitalière et à un an, chez les patients diabétiques mais également chez les patients non diabétiques. Ainsi, une glycémie à l admission supérieure à 10 mmol/l chez les patients diabétiques et supérieure à 8 mmol/l chez les nondiabétiques, multiplie par 2 la mortalité hospitalière. Par contre, le contrôle glycémique à la phase aiguë a démontré des effets bénéfiques sur la récupération fonctionnelle et la mortalité mais uniquement chez les patients diabétiques. D autre part, durant la phase hospitalière, une attention particulière doit être apportée au dépistage du diabète et de l hyperglycémie à jeun non diabétique qui concernent entre 20 et 40 % des patients hospitalisés pour syndrome coronarien aigu. Mots clés : insulinothérapie, diabète, syndrome coronaire aigu, glycémie, valeur pronostique Au cours des syndromes coronariens aigus (SCA), la moitié des patients présente une hyperglycémie à l admission, aussi appelée hyperglycémie de stress, que les patients soient diabétiques ou non diabétiques [1-7]. Cette hyperglycémie est associée à une augmentation de la mortalité hospitalière résultant d une incidence plus élevée d épisodes d insuffisance cardiaque et de choc cardiogénique [5-8]. Si le contrôle de la glycémie chez les patients hospitalisés en réanimation a montré un bénéfice, au cours du SCA le bénéfice n apparaît que pour les sujets diabétiques [7, 9]. L hyperglycémie de «stress» et physiopathologie Tirés à part : Y. Cottin L hyperglycémie est fréquente chez les patients hospitalisés en réanimation. Elle résulte d une insulinorésistance et d une augmentation de la production de glucose, chez les patients diabétiques et non diabétiques. Ce relatif déficit en insuline est associé à une augmentation de la lipolyse et des acides gras libres circulants. Ces acides gras libres sont un substrat normal du myocarde sain, 204

2 mais deviennent toxiques en situation d ischémie, par le biais des dégâts membranaires, du déséquilibre calcique et des arythmies qu ils induisent. De plus, des concentrations élevées d acides gras libres induisent chez l animal une augmentation de la consommation en oxygène et réduisent donc la contractilité myocardique. Ce relatif déficit en insuline limite également l extraction du glucose par la voie du métabolisme anaérobie. Enfin, le bon fonctionnement cellulaire repose sur l ATP et dans les situations d hypoxie un dysfonctionnement mitochondrial affecte cette voie. Une étude récente a démontré un bénéfice sur les anomalies structurelles mitochondriales hépatiques, mais également sur leur fonctionnement par insulinothérapie chez des patients hospitalisés en réanimation [10]. L hyperglycémie est un marqueur de l étendue des dégâts myocardiques, résultant de l augmentation des hormones de «stress», bien qu il n existe qu une faible corrélation entre l hyperglycémie et la taille de l infarctus. Chez les sujets diabétiques, l hyperglycémie est également associée à une altération de la fonction microcirculatoire postangioplastie ou phénomène de «no-reflow», expliquant en partie la plus grande taille des infarctus mais surtout la mauvaise récupération fonctionnelle [11]. En effet, l hyperglycémie augmente les phénomènes thrombotiques et/ou pro-inflammatoires, par une activation de l expression de molécules d adhésion comme ICAM-1 ou la P-sélectine, favorisant donc l adhésion des leucocytes à la paroi capillaire et la formation de microthrombi. En clinique, l analyse de la glycémie au cours des syndromes coronariens aigus présente deux intérêts : d une part, la Référence Définition de l'hyperglycémie (mmol/l) Lynch 10 Mortalité hospitalière valeur pronostique de la glycémie à l admission que le patient soit diabétique ou non diabétique, d autre part, la recherche dans la semaine d un diabète ou d une hyperglycémie à jeun non diabétique. Valeur pronostique de la glycémie à l admission chez le patient diabétique Chez le patient diabétique diagnostiqué avant la survenue du SCA, et quel que soit le traitement antidiabétique prescrit, la valeur de la glycémie à l admission est un élément pronostique majeur. La méta-analyse de Capes sur plus de patients de 15 études montre qu une glycémie supérieure à 10 mmol/l, multiplie par 2 la mortalité hospitalière (RR = 1,71 ; IC : 1,22-2,4) par rapport à une glycémie d entrée contrôlée (< 10 mmol/l) (figure 1) [6]. Le niveau seuil est un facteur majeur. Wahab et al., pour un niveau légèrement plus élevé (11 mmol/l), ne retrouve pas ce surrisque pour les diabétiques (18,3 vs 18,8 %, p = NS) [12]. Par contre, l étude DIGAMI a démontré qu une glycémie supérieure à 16,5 mmol/l expose à un excès de mortalité de 50 % par rapport à des valeurs < 13 mmol/l [7]. Glycémie à l admission chez le patient non diabétique L hyperglycémie de stress survenant au décours de l infarctus est également un facteur de gravité. La méta-analyse de Capes montre qu une glycémie d entrée comprise entre 6,1 Patients diabétiques Gwilt 10 Sewdarsen 11 Lynch 10 Pooled Figure 1. Mortalité hospitalière chez les patients diabétiques (d après [6]). 205

3 Référence Définition de l'hyperglycémie (mmol/l) Mortalité hospitalière Patients non diabétiques Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 12/02/2017. O 'Sullivan Lewandowics Soler Oswald Bellodi Ravid Sewdarsen Pooled > 8,0 6,7 6,1 8,0 > 6,7 > 6,7 8,0 et 8,0 mmol/l dans une population non diabétique est associée à une augmentation du risque de mortalité hospitalière (RR = 3,93 ; IC : 2,86-5,39) et également à l apparition d une insuffisance cardiaque ou d un choc cardiogénique (RR = 3,1 ; IC : 1,2-7,4) (figure 2) [6]. De plus, dans un travail récent, Norhammar et al, montrent que chaque augmentation de la glycémie d un palier de 3 mmol/l est associée à la survenue d événements cardiaques majeurs (OR 1,29 ; IC : 1,08-1,54) [13]. Si la glycémie à l admission est un élément pronostique de la mortalité hospitalière, elle est également un facteur pronostique à un an. Dans la série de Wahab et al, les patients non diabétiques hospitalisés pour SCA qui avaient une glycémie à l admission > 198 mg/dl (11 mmol/l), présentaient une augmentation de mortalité hospitalière (23,7 vs 8,1 % ; p < 0,001), et de la mortalité à 1 an(8,7 vs 3,1 %; p < 0,01) [11]. Ces auteurs soulignent également que les diabétiques non connus, diagnostiqués à distance de l épisode aigu, qui représentent 8,1 % de la population, sont une population à surrisque si leur glycémie à l admission est supérieure à 11 mmol/l [6]. L étude DIGAMI a démontré l importance de l insulinothérapie en phase aiguë d un infarctus du myocarde (dont 74 % ayant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST) chez le diabétique, en réduisant la mortalité de 28 % sur un suivi de plus de 3 ans [8]. Mais la question du bénéfice propre de l insulinothérapie chez les diabétiques de type 2 reste en débat, les résultats présentés mais non Figure 2. Mortalité hospitalière chez les patients non diabétiques (d après [6]). publiés de DIGAMI II montrent que c est le contrôle strict de la glycémie qui est le facteur principal. Si les résultats de la glycémie sont consistants avec la phase aiguë de l IDM, en revanche le concept de modulation métabolique, qui avait été proposé depuis 1990 par la perfusion GIK (Glucose Insuline Potassium) reste controversé. L étude «CREATE-ECLA», a porté sur plus de STEMI (non-diabétiques de type I, sans insuffisance rénale) randomisés en 2 bras : GIK ou placebo, avec comme critère principal la mortalité à 30 jours. Les résultats récemment publiés, montrent l absence de bénéfice de la perfusion de GIK au cours de l infarctus avec sus-décalage du segment ST sur la mortalité, les arrêts cardiaques et les chocs cardiogéniques [14]. Ces études majeures montrent que la voie métabolique sera un enjeu majeur de la prise en charge des SCA, revascularisés ou non, à court terme mais également à long terme. Une hyperglycémie au cours de l IDM est donc un facteur de mauvais pronostic, mais tout particulièrement chez le patient non diabétique. Plusieurs hypothèses peuvent expliquer ces différences : 1) Le niveau de définition de l hyperglycémie des études est généralement plus faible chez les patients non diabétiques et de plus, l hyperglycémie devrait tenir compte du niveau de glycémie de base, mais ces données ne sont généralement pas disponibles. 206

4 2) Les patients diabétiques bénéficient plus fréquemment d une insulinothérapie à la phase aiguë, avec des effets favorables clairement établis sur le métabolisme anaérobie et la thrombose. 3) De nombreux autres facteurs, en dehors de la glycémie, influencent le mauvais pronostic des patients diabétiques, en particulier la prévalence de l hypertension avec ses conséquences sur la fonction diastolique, les anomalies musculaires et circulatoires du myocarde non infarcie, et surtout le moindre recours à la recanalisation par thrombolyse et/ou angioplastie. 4) Enfin, un certain nombre de données indiquent que la présence d une glycémie élevée n est pas seulement due au stress métabolique aigu lié à l infarctus, mais également à une anomalie du métabolisme du glucose préexistante chez ces patients [15]. Mais il faut souligner l excellente corrélation entre la glycémie mesurée à J4-J5 d un SCA et une réévaluation à 3 mois [15]. Recherche d un diabétique et d une hyperglycémie à jeun Ce dernier point doit tenir compte des nouvelles définitions. Si un taux plasmatique de glucose supérieur au seuil du diabète (7 mmol/l, 1,26 g/l) est un facteur de risque bien établi de pathologie coronaire, ce seuil correspond à l incidence et à la prévalence de la microangiopathie diabétique, notamment la rétinopathie et la néphropathie diabétiques. Cependant, il est maintenant acquis que la macroangiopathie diabétique, notamment l atteinte coronaire, apparaît pour des valeurs bien en dessous du seuil définissant le diabète [16]. Ainsi, les nouvelles recommandations de l ADA, classent le patient en trois groupes : normal, hyperglycémie à jeun et diabétique [17]. L hyperglycémie à jeun non diabétique (HGND) correspond à des niveaux de glycémie à jeun comprise entre 5,5 et 7 mmol/l (1 à 1,26 g/l). Ces patients ont 10 fois plus de risque de développer un diabète à 6 ans et surtout une surmortalité ischémique par rapport à la population normoglycémique [18, 19]. Dans un travail français récent, en utilisant ces nouveaux critères, 15 % des patients avec un SCA ont une HGDN et 38 % des patients un diabète dont seulement 21 % connus avant l événement. Ce sont donc 53 % des patients qui présentent une anomalie de la glycémie [20]. Ces résultats montrent que les patients ayant une HGND ont 2 fois plus de risque de décès intra-hospitalier que les patients normoglycémiques, ce risque étant principalement lié à une augmentation du risque de développer un choc cardiogénique au cours du séjour hospitalier. Abstract Blood sugar control in acute coronary syndromes Hyperglycemia is found in more than 50 % of patients admitted for acute coronary syndromes. Admission hyperglycemia is a major prognostic factor of inhospital and one-year mortality, for both diabetic and non-diabetic patients. In diabetic patients, an admission glycemia above 10 mmol/l doubles in-hospital mortality, and in non-diabetic patients, a level of 8 mmol/l has the same effect. Moreover, previous studies have clearly demonstrated the beneficial effect of glycemia control on mortality and functional recovery. During hospitalization, patients must be screened for undiagnosed diabetes and impaired fasting glucose. These patients account for 20 to 40 % of patients with acute coronary syndromes. Key words: intravenous insulin therapy, diabetes, acute coronary syndrome, prognosis Conclusion La glycémie est un élément facteur pronostic majeur à la phase aiguë du SCA, particulièrement chez les patients non diabétiques. Si le contrôle strict de la glycémie a clairement démontré un bénéfice chez les diabétiques, par contre, son rôle chez les patients non diabétiques mais également sur les stratégies mécaniques et/ou adjuvantes de recanalisation est encore à évaluer. D autre part, durant la période hospitalière, une attention particulière doit être portée au dépistage du diabète ou de l HGND car les implications aussi pronostiques et thérapeutiques sont majeures pour ces patients. Enfin, les données récentes de l étude DIGAMI montrent que sur le long terme, c est le contrôle glycémique, que ce soit par insuline et/ou antidiabétiques oraux, qui influence le pronostic. Références 1. Sewdarsen M, Jialal I, Vythilingum S, Govender G, Rajput MC. Stress hyperglycaemia is a predictor of abnormal glucose tolerance in Indian patients with acute myocardial infarction. Diabetes Res 1987 ; 6 : Oswald GA, Smith CC, Betteridge DJ, Yudkin J-S. Determinants and importance of stress hyperglycaemia in non-diabetic patients with myocardial infarction. BMJ 1986 ; 293 : Oswald GA, Yudkin J-S. Hyperglycaemia following acute myocardial infarction : the contribution of undiagnosed diabetes. Diabet Med 1987 ; 4 : Bolk J, van der Ploeg T, Cornel JH, Arnold AE, Sepers J, Umans VA. Impaired glucose metabolism predicts mortality after a myocardial infarction. Int J Cardiol 2001 ; 79 :

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