A. Laurain, A. Vallet-Pichard, M. Corouge, S. Pol Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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1 8-065-F-10 Hépatites virales A. Laurain, A. Vallet-Pichard, M. Corouge, S. Pol En 20 ans, les progrès dans la connaissance des hépatites virales ont été considérables. L alphabet des virus hépatotropes s est élargi, et aux virus A et B se sont ajoutés les virus C, D, E et G dont les génomes ont été caractérisés, permettant de définir différents types, sous-types ou isolats, dont l importance en termes de physiopathologie et de réponse aux traitements antiviraux a été récemment établie. Cette liste n est pas exhaustive puisqu il existe des virus non A, non B, non C, non D, non E, non G responsables d hépatites aiguës ou chroniques pour lesquelles il n existe pas de marqueur en routine. Les techniques sensibles d amplification génomique ont permis d identifier de nouveaux virus, appelés transfusion-transmitted virus (TTV) ou SEN-virus dont l importance physiopathologique est modeste, voire nulle. Les connaissances épidémiologiques, virologiques et thérapeutiques en matière d hépatites virales n ont cessé de croître, permettant aujourd hui de mieux prendre en charge de manière diagnostique et thérapeutique des sujets ayant une hépatite aiguë ou chronique. L identification de marqueurs «chronologiques» des infections virales hépatotropes permet d informer mieux les patients en termes non seulement pronostiques, mais aussi en termes de réponse thérapeutique, si un traitement antiviral est indiqué. Enfin, l identification des facteurs associés à la progression de la fibrose jusqu à la cirrhose dans les infections chroniques hépatotropes permet de mettre en place les meilleurs traitements prophylactiques (abstinence d alcool, correction des déficits immunitaires) et d anticiper les traitements antiviraux. Les progrès en matière de transplantation hépatique et de thérapeutiques antivirales pour limiter l impact de la récidive virale sur le greffon devraient permettre d optimiser le pronostic médiocre des cirrhoses virales actives et du carcinome hépatocellulaire (CHC) Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots-clés : Hépatite aiguë ; Hépatite fulminante ; Hépatite chronique ; Cirrhose ; Carcinome hépatocellulaire ; Virus des hépatites A, B, C, D, E et G ; Interféron- ; Analogues nucléos(t)idiques du VHB ; Antiviraux directs du VHC Plan Introduction 1 Épidémiologie, diagnostic et histoire naturelle des hépatites virales 2 Infection par le virus de l hépatite A 2 Infection par le virus de l hépatite B 3 Infection par le virus de l hépatite C 5 Infection par le virus de l hépatite delta 7 Infection par le virus de l hépatite E 7 Infection par le virus de l hépatite G 8 Autres infections virales non A non G 8 Symptomatologie des hépatites virales aiguës 8 Formes cliniques 8 Diagnostic paraclinique 10 Symptomatologie des hépatites virales chroniques 12 Présentation clinique 12 Vascularites et pathologies à complexes immuns circulants 12 Diagnostic paraclinique 13 Traitement des hépatites virales 14 Traitements prophylactiques 14 Traitement curatif des hépatites virales 15 Conclusion 19 Introduction Toute infection peut s accompagner d anomalies biologiques hépatiques. Le terme «hépatite virale» doit être réservé aux maladies associées aux virus ayant un véritable hépatotropisme avec, comme manifestation prédominante, une hépatite clinicobiologique. Aux infections virales B qui étaient à tort considérées comme un problème ne concernant que des populations à risque (représentant néanmoins 375 millions de sujets dans le monde), se sont additionnées les infections virales C qui posent un problème ubiquitaire touchant 170 millions de personnes, pour lesquelles, dans un quart des cas, aucun facteur de risque viral n est objectivé. Les 1 Volume 13 > n 2 > mai

2 8-065-F-10 Hépatites virales hépatites virales sont aujourd hui un problème majeur de santé publique. Les rapides progrès dans leurs stratégies diagnostiques et thérapeutiques rendent illusoire tout texte qui se voudrait exhaustif. Le but de ce chapitre a été principalement de résumer les données récemment acquises sur l épidémiologie, le diagnostic, l évolution et le traitement des hépatites virales. Le pari est dorénavant double : améliorer les prises en charge curatives des hépatites virales et développer les prophylaxies en favorisant par exemple les recherches visant à fabriquer un vaccin contre le virus de l hépatite C (VHC) qui, à l instar du vaccin contre le virus de l hépatite B (VHB), permet de prévenir la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC) qui est, en fréquence, le cinquième cancer mondial. Épidémiologie, diagnostic et histoire naturelle des hépatites virales Infection par le virus de l hépatite A Données virologiques Particules virales Le virus de l hépatite A (VHA) est un virus à acide ribonucléique (ARN) simple brin de polarité positive, sans enveloppe, appartenant à la famille des Picornaviridae et au genre hépatovirus. Cycle de réplication Le VHA a un tropisme uniquement hépatocytaire : la pénétration se fait à travers la barrière gastro-intestinale. Après fixation du virus à son récepteur cellulaire HuHAVcr-1 [1], la particule virale est internalisée et l ARN positif est libéré dans le cytoplasme. Il est traduit en une polyprotéine qui est ensuite clivée. Au niveau des complexes de réplication, le génome viral est traduit en ARN de polarité négative qui sert de matrice à l ARN polymérase, ARN dépendante du virus. Le génome ainsi répliqué est ensuite encapsidé et les virions sont relargués dans les canaux biliaires puis excrétés dans les selles [2]. Physiopathologie (Fig. 1) Le temps d incubation varie entre deux à six semaines. La présence du virus dans les selles et le sang est brève et débute avant les signes d hépatite clinicobiologiques. L excrétion fécale est intense puisqu on détecte à la phase aiguë jusqu à 10ˆ9/ml particules virales dans les selles contre 10ˆ5/ml dans le sérum et 10ˆ3/ml dans la salive. Le virus n est pas excrété dans les urines ou dans les sécrétions vaginales. Le VHA est peu pathogène vis-à-vis des hépatocytes. La cytolyse hépatique observée au cours de l hépatite A serait liée à l immunité à médiation cellulaire, à l instar de celle observée au cours de l hépatite B. Contage Hépatite symptomatique Présence de virus dans le sang et les selles 3 6 IgM anti-vha 9 12 IgG anti-vha Semaines Figure 1. Évolution de l hépatite virale A (VHA). IgM : immunoglobulines M ; IgG : immunoglobulines G. Diagnostic En clinique, seuls sont utilisés les marqueurs de la réponse immunitaire. Les immunoglobulines (Ig) M anti-vha apparaissent dès le début des symptômes clinicobiologiques et signent le caractère récent de l infection. On ne doit pas méconnaître que, dans 10 % des cas, le taux initial d IgM anti-vha peut être négatif, justifiant un contrôle sérologique environ trois semaines plus tard, en cas de forte probabilité d hépatite virale A et en l absence d autre cause retrouvée. La présence des IgG anti-vha isolés témoigne d une rencontre ancienne avec le VHA et ne peut en aucune façon rendre compte d une hépatite aiguë. Leur présence signe une immunité durable et efficace. Le dosage des anticorps totaux (IgM et IgG) peut être utilisé dans le cadre d une sérologie prévaccinale, utile chez les plus de 40 ans (séroprévalence supérieure à 50 %). Épidémiologie Prévalence et incidence Les infections par le VHA sont d autant plus fréquentes et plus précoces que le niveau d hygiène est bas. On distingue ainsi trois zones : de haute endémicité (type Afrique du Nord, Indonésie, Communauté des États indépendants [CEI]), d endémicité intermédiaire (Hong Kong, Singapour, Europe du Sud) ou d endémicité faible (Suisse, Scandinavie, Allemagne). L incidence de l hépatite A évolue de façon cyclique par grandes épidémies à intervalles réguliers tous les cinq à dix ans dans les pays développés. Un pic saisonnier en fin d automne/début d hiver est décrit dans certains pays au climat tempéré [3 5]. En France, avec l amélioration des conditions d hygiène, la séroprévalence a fortement diminué comme en témoignent les enquêtes chez les recrues du service national : 50 % en 1978 à 10 % en 1997 [6]. Cela explique la modification récente de l épidémiologie du VHA. Les hépatites aiguës A étant d autant plus symptomatiques que l âge est élevé, les voyages dans les zones d endémie ayant augmenté en fréquence, les formes symptomatiques sont aujourd hui plus fréquemment observées [7 10]. Maladie à déclaration obligatoire, 915 cas d hépatite A aiguë ont été déclarés en France en 2013 [11]. Modes de transmission Le VHA est transmis par voie entérale, principalement par contamination des aliments et de l eau par les matières fécales infectées. En cas de source commune, les épidémies sont le plus souvent limitées dans le temps (quatre à six semaines), mais peuvent être à l origine de cas secondaires dans la communauté par transmission directe interhumaine. Sa résistance aux agents physiques et chimiques lui confère une survie prolongée dans l environnement puisqu il faut 20 minutes à 121 C (autoclave) pour l inactiver [12]. Il n y a pratiquement pas de transmission du virus par les sécrétions. Les populations à risque connus sont : les voyageurs en zone d endémie, les toxicomanes intraveineux, les homosexuels masculins, le personnel de santé, les groupes de jeunes enfants et d handicapés mentaux et les personnes âgées vivant en résidence. Le risque de transmission parentérale (notamment par transfusion) est très faible bien qu une virémie VHA puisse être détectée dans le plasma pendant plusieurs jours, habituellement avant l apparition de l ictère. Aucun cas de transmission sexuelle (à l exception des contacts oro-anaux) ou maternofœtale n a été décrit. Histoire naturelle Chez l enfant de moins de 6 ans, les formes asymptomatiques d hépatite A sont les plus fréquentes (70 %) [13]. Pour les enfants plus âgés et chez les adultes, la proportion de formes symptomatiques augmente avec l âge. Un ictère est présent dans plus de 70 % des cas à l âge adulte [14]. La sévérité de l hépatite A augmente avec l âge. Il n y a pas de portage chronique du VHA ni d hépatite chronique liée au VHA. 2

3 Hépatites virales F-10 Infection par le virus de l hépatite B Données virologiques Particules virales Le VHB est un virus à acide désoxyribonucléique (ADN) appartenant au groupe des hepadnavirus [15]. L ADN du VHB est partiellement bicaténaire et mesure 3,2 kb. Il comporte quatre phases de lecture ouvertes, qui se chevauchent dans la même organisation transcriptionnelle. On distingue quatre gènes principaux : gène prés/s codant pour trois protéines de surface (S ou protéine majeure, prés2/s ou protéine moyenne et prés1/prés2/s ou grande protéine) ; gène préc/c codant pour l antigène (Ag) HBe excrété et l AgHBc, protéine cytoplasmique non excrétée ; gène Pol codant pour la polymérase virale ; gène X codant pour la protéine X qui possède une fonction transactivatrice sur des promoteurs VHB et hétérologues. Les particules virales identifiées dans le sérum d un sujet infecté sont schématiquement de deux types : particules infectieuses sphériques de 42 nm (particules de Dane) qui constituent le virion complet et des enveloppes vides de 22 nm non infectieuses, produites en excès par rapport aux particules de Dane. Le VHB comporte une enveloppe externe lipoprotéique portant les déterminants de l antigène de surface ou AgHBs qui entoure une nucléocapside de 27 nm. L AgHBs est une protéine complexe et des variations dans sa composition ont permis de décrire différents sous-types ou génotypes du virus dont la répartition est variable suivant les pays. Deux antigènes sont trouvés dans la nucléocapside : l AgHBc et l AgHBe. La diversité génomique du VHB a été récemment révélée par les progrès de la virologie moléculaire. Aux classiques variants sérologiques se sont substitués des génotypes, de A à G. S il n y a pas de démonstration définitive d une pathogénie plus marquée de tel ou tel génotype, la distribution géographique varie (génotypes B et C principalement en Asie ; génotypes A et D en Europe) ; les génotypes D sont plus souvent associés à la sélection de mutants pré-c et les génotypes A sont plus sensibles à l action de l interféron (IFN). Cycle de réplication Le récepteur Na+-taurocholate cotransporting (NTCP) a été récemment identifié (2012) comme permettant l entrée du VHB dans l hépatocyte [16]. Après pénétration dans la cellule, le génome du virus va se localiser dans le noyau où l ADN partiellement bicaténaire va devenir un ADN double brin circulaire fermé de façon covalente qu on appelle ADN circulaire clos de façon covalente (ADNccc). Cet ADNccc sert de matrice à la transcription des ARN messagers (ARNm) qui vont ensuite être traduits. Une première voie va aboutir à la sécrétion immédiate de protéines comme l AgHBe et à la sécrétion des protéines d enveloppe sous forme d enveloppes vides. Une seconde voie va aboutir à la formation de virions infectieux où l ARN dit «prégénomique» est alors encapsidé et rétrotranscrit. La reverse transcription de l ARN prégénomique est initiée par une «protéine terminale» codée par le gène Pol, permettant la synthèse du brin ( ) d ADN qui sert de matrice à la fabrication du brin (+) grâce à l activité ADN polymérase de la polymérase virale. Il y existe une possible intégration du génome viral dans le génome de l hôte. Cette intégration n est pas nécessaire à la réplication virale mais peut contribuer aux mécanismes d oncogenèse [17]. Physiopathologie La physiopathogénie de l hépatite B est essentiellement immunomédiée. La réponse immunitaire, en particulier cellulaire, induit la nécrose hépatocytaire par reconnaissance des antigènes viraux exprimés sur la membrane des hépatocytes [15, 18]. Ces mécanismes pathogéniques où l interaction hôte-virus a un rôle central rendent compte de la diversité de présentation de cette hépatite [19]. Le tropisme du VHB est principalement hépatocytaire. Cependant, des techniques d hybridation ont clairement identifié des séquences virales B dans le pancréas, la peau, le sperme, le rein ou les cellules mononucléées du sang périphérique ; cependant, les formes de réplication sont absentes ou très minoritaires dans les cellules non hépatocytaires. Diagnostic La présence de l AgHBs témoigne de l infection en cours. Il est détecté environ trois semaines avant les signes cliniques et disparaît généralement dans le mois suivant en cas de guérison ; sa persistance au-delà de deux mois fait craindre le passage à la chronicité de l infection virale. L hépatite chronique se définit traditionnellement par la persistance de l AgHBs pendant plus de six mois d évolution. La présence des anticorps (Ac) anti-hbs témoigne d une guérison protection (spontanée ou par vaccination). Ils protègent en règle générale l individu contre une nouvelle infection par le VHB (réalisant ainsi une immunisation active). Les anticorps anti- HBs apparaîssent environ un à trois mois après la disparition de l AgHBs [15]. Ils persistent le plus souvent dix ans après la guérison d une hépatite B mais sont parfois fugaces et disparaissent en quelques mois. L AgHBc étant essentiellement situé dans la capside virale, il n est pas détecté dans le sérum par les techniques radioimmunologiques standard. En revanche, il est très immunogène et induit la synthèse précoce et importante d anticorps anti-hbc de type IgM puis IgG. La présence des anticorps anti HBc témoigne d un contact avec le virus. Ils apparaissent dès le début de la symptomatologie et persiste pendant la phase d infection aiguë puis pendant la phase de guérison. Les Ac anti-hbc de type IgM évoque une primo-infection ou une réactivation et peuvent persister plusieurs mois. L intérêt de la recherche des anticorps anti-hbc est de diagnostiquer l hépatite B pendant la «fenêtre» sérologique, une période schématiquement située entre les deuxième et quatrième mois après le début des signes cliniques où l AgHBs a disparu et où les anticorps anti-hbs ne sont pas encore détectés. Dans cette situation, seul l anticorps anti-hbc (de classe IgM) témoigne de l infection par le VHB. L AgHBe, dans les infections aiguës liées à un virus sauvage, apparaît peu avant l ictère et disparaît rapidement après le début des signes cliniques ; l anticorps anti-hbe apparaît plus précocement que l anticorps anti-hbs. Au stade d une hépatite aiguë banale, la recherche de l AgHBe et de l anticorps anti-hbe n apporte cependant pas de renseignement supplémentaire. La recherche et la quantification de l ADN sérique du virus est très utile pour le diagnostic et le suivi des patients porteurs chroniques. Épidémiologie Prévalence et incidence Le VHB est responsable d une maladie infectieuse largement répandue dans le monde : on estime à environ 375 millions le nombre de porteurs chroniques du VHB sur le globe. On distingue schématiquement : des régions à forte prévalence de l AgHBs (Afrique, Asie du Sud-Est) où 5 à 15 % de la population sont porteurs chroniques du VHB ; des régions à prévalence intermédiaire où 2 à 5 % de la population générale sont porteurs chroniques du VHB (Italie, Afrique du Nord, Espagne du Sud, Grèce, Japon) et des régions de prévalence faible (Europe du Nord et États- Unis) où 0,3 % de la population générale est porteur chronique de l AgHBs [15]. Une évaluation de la prévalence de l AgHBs en France a été réalisée en 2003 à 2004 chez les assurés sociaux par l Institut de veille sanitaire (InVS). Il en ressort que 0,67 % de la population française (soit environ Français) a une infection chronique par le VHB et la moitié l ignore. La prévalence est plus élevée chez les hommes (1,2 %) que chez les femmes (0,19 %) et en cas de naissance hors de France. Entre 2004 et 2007, l InVS a estimé l incidence de l hépatite aiguë symptomatique à 675 nouveaux cas par an. L hépatite B aiguë est une maladie à déclaration obligatoire. Modes de transmission La transmission du VHB est principalement parentérale, sexuelle et maternofœtale [15]. Elle est liée aux injections 3

4 8-065-F-10 Hépatites virales CV élevées AgHBs+, AgHBe+AcHBe-(sauvage) Immunotolérance Figure 2. Histoire naturelle de l infection virale B. Ag : antigène ; Ac : anticorps ; CV : charge virale. UI/ml CV intermédiaires CV basses AgHBs+, AgHBe+AcHBe-(sauvage) AgHBs+, AgHBe-AcHBe+(mutant) Immunoélimination AgHBs+, AgHBe-AcHBe+ Maturation de l immunité 10 2 Portage inactif 10 CV indétectables AgHBs-, AcHBc+, AcHBs+ AcHBc+, AcHBs- Guérison parentérales (transfusions sanguines, usage de drogues intraveineuses, hémodialysés), aux relations sexuelles avec une personne infectée par le virus, ou encore au passage transplacentaire ou lors de la délivrance en cas de transmission mère enfant. Une transmission horizontale intrafamiliale peut aussi être observée. D une manière générale, le VHB est transmis par les sécrétions et par le sérum. La durée d incubation varie de un à trois mois. Lorsqu on étudie la répartition des porteurs chroniques du VHB en France, on peut distinguer de grandes variations de fréquence : l hépatite B est particulièrement fréquente chez les toxicomanes, chez les homosexuels et chez les prostituées. Ces «populations à risque» sont les mêmes que pour l infection par le VIH : environ 90 % des sujets infectés par le VIH ont également été exposés au VHB puisqu ils ont des anticorps (anti-hbs et anti-hbc) qui témoignent d une infection antérieure ; de plus, environ 10 % des sujets infectés par le VIH sont AgHBs positifs et donc infectés par le virus B. La transmission verticale du VHB est un facteur très important de la dissémination du virus dans des régions comme l Asie. Cette transmission peut être secondaire à une hépatite aiguë au troisième trimestre de la grossesse ou en période néonatale ou lors d une grossesse chez une femme infectée chronique. Ce risque de transmission est d autant plus fort que la mère a des signes de multiplication du virus B : AgHBe, ADN du VHB dans le sérum. D où l importance de la recherche systématique de l AgHBs au cours du sixième mois de grossesse et de la prévention de l hépatite chez les nouveau-nés de mères porteuses de l AgHBs (immunoglobulines et vaccination). Histoire naturelle (Fig. 2) Après une hépatite aiguë, ictérique dans environ 10 % des cas, la guérison est la règle, à l exception des hépatites fulminantes (1 % environ) ou chroniques. D une façon générale, le portage chronique du virus survient dans l évolution d environ 5 à 10 % des hépatites aiguës B de l adulte ; il est beaucoup plus fréquent chez le nouveau-né (jusqu à 90 % des cas) et chez les patients immunodéprimés (hémodialysés, transplantés et autres patients sous immunosuppresseurs, patients infectés par le VIH). Les hommes deviennent plus souvent porteurs chroniques du virus que les femmes, dans un rapport de 4/1 environ. Soixante-dix pour cent des porteurs chroniques du VHB développent une hépatite chronique dont 20 % évoluent vers la cirrhose [20, 21]. Celle-ci expose, particulièrement chez le sujet de sexe masculin, à un risque annuel de développement d un CHC de l ordre de 3 à 5 % [15]. L histoire naturelle de l hépatite B chronique est un processus dynamique. Elle peut être schématiquement divisée en plusieurs phases qui ne sont pas forcément séquentielles [22]. La phase de tolérance immune est caractérisée par un AgHBe positif, un taux très élevé d ADN viral sérique, des transaminases normales, la quasi absence d activité nécrotico-inflammatoire au niveau hépatique et la quasi absence de progression vers la fibrose [21, 23 25]. Cette première phase est fréquente et prolongée chez les patients contaminés en période périnatale. Du fait de la virémie élevée, ces patients sont hautement contagieux. La phase de clairance immune avec hépatite chronique est caractérisée par la présence de l AgHBe, une charge virale élevée (mais inférieure à celle observée lors de la phase de tolérance immune), des transaminases élevées de manière fluctuante, des lésions histologiques d hépatite active et une progression rapide de la fibrose [21, 23 26]. Cette phase peut durer de plusieurs semaines à plusieurs années et s achève par la séroconversion AgHBe/anti- HBe. Cette séroconversion spontanée, parfois bruyante, voire fulminante, coïncide généralement avec la constitution de la cirrhose. La phase de portage inactif peut survenir après la séroconversion AgHBe/anti-HBe. Elle est caractérisée par la présence des anticorps anti-hbe, des transaminases normales et une charge virale faible. Pour affirmer le portage inactif, un suivi minimum d un an est nécessaire avec un dosage des transaminases et de la charge virale tous les trois ou quatre mois. Les transaminases doivent être strictement normales et la charge virale inférieure à 2000 UI/ml et au maximum inférieure à UI/ml [22]. Enfin, l absence d infection associée par les virus de l hépatite D (VHD) ou C [27, 28] doit être vérifiée. Les patients avec une charge virale inférieure à 2000 UI/ml et avec des transaminases élevées doivent bénéficier d une biopsie hépatique à la recherche d une autre cause d atteinte hépatique. Chez les patients porteurs inactifs du VHB, la clairance de l AgHBs est de 1 à 3 % par an. Le risque de CHC persiste [29 31]. Ils doivent être suivis à vie (transaminases tous les six mois et charge virale régulière), particulièrement ceux avec une charge virale supérieure à 2000 UI/ml, afin de ne pas méconnaître une hépatite chronique liée à un virus mutant. Tant que l AgHBs est présent, des «réactivations», c est-à-dire des reprises de la multiplication virale, sont possibles, spontanées ou favorisées par une immunosuppression. La phase d hépatite chronique B avec AgHBe négatif peut survenir après la séroconversion AgHBe/anti-HBe ou après des années, voire des décennies de portage inactif. Elle est caractérisée par un AgHBe négatif, une fluctuation des taux de transaminases et de la charge virale et par une hépatite active [26, 32, 33]. Cette phase est 4

5 Hépatites virales F-10 Tableau 1. Interprétation courante des marqueurs sérologiques de l infection virale B. AgHBS Ac anti-hbs Ac anti-hbc AgHBe Ac anti-hbe Charge virale Transaminases Interprétation Positif Infection en cours Négatif Positif Positif Infection résolutive Négatif Positif Négatif Vaccination ou infection ancienne résolutive avec clairance des Ac anti-hbc Négatif Négatif Positif Infection ancienne résolutive avec clairance des Ac anti-hbs ou «fenêtre sérologique» d une infection aiguë Positif Négatif Positif Positif Négatif Très élevée Normales Immunotolérance Positif Négatif Positif Positif Négatif Élevée Élevées Clairance immune avec hépatite chronique Positif Négatif Positif Négatif Positif < 2000 Ui/Ml Normales Portage inactif (à vérifier tous les trois à quatre mois sur un an) Positif Négatif Positif Négatif Positif Fluctuante Fluctuantes Infection virale chronique (mutant pré-c) Ag : antigène ; Ac : anticorps. liée à la multiplication de virus mutants pré-c n exprimant plus ou peu l AgHBe. Cette phase est à haut risque de progression vers la cirrhose et le CHC d où l intérêt de différencier les patients porteurs inactifs des patients avec une hépatite B chronique AgHBe négatif, mais cela est parfois difficile en pratique. La phase de clairance de l AgHBs est caractérisée par la perte de l AgHBs. Un faible taux de réplication virale peut persister avec un ADN du VHB détecté dans le foie [34] mais le plus souvent la charge virale est indétectable. Une réactivation est possible chez ces patients en cas d immunosuppression [35, 36]. L apparition d un CHC est toujours possible, notamment s il existait une cirrhose avant la perte spontanée de l AgHBs. Interprétation courante des marqueurs d infection par le virus de l hépatite B (Tableau 1) L interprétation des marqueurs usuels d infection par le VHB est la suivante [15] : AgHBs, anti-hbs et anti-hbc négatifs : absence de rencontre antérieure avec le virus (cela justifie une vaccination) ; Ac anti-hbs positifs isolés : réponse efficace à une vaccination contre le VHB mais peut aussi correspondre à une infection ancienne et guérie avec clairance spontanée des anti-hbc ; Ac anti-hbs positifs et anti-hbc positifs : protection immunitaire conférée par une infection ancienne et guérie, souvent passée inaperçue ; anti-hbc positifs isolés : correspond le plus souvent à une infection ancienne et guérie avec clairance spontanée des anti-hbs et exceptionnellement à la phase de «fenêtre sérologique» d une hépatite aiguë (le plus souvent associée à une hypertransaminasémie) ; AgHBs positifs : infection par le VHB. Les tests sérologiques (IgM anti-hbc, AgHBe, anti-hbe, ADN du VHB, transaminases), voire la biopsie hépatique, ou les tests non invasifs de fibrose, selon le contexte, permettent de trancher entre infection aiguë et chronique, multiplication virale persistante ou non, hépatite chronique et portage inactif. Infection par le virus de l hépatite C Le virus de l hépatite C a été identifié en 1988 [37, 38] comme étant responsable de la majorité des hépatites «non A non B» à transmission parentérale. Données virologiques Particules virales Le VHC est un virus enveloppé ayant un génome de type ARN de polarité positive de 9,5 kb. Il appartient à la famille des Flaviviridae. Le génome code pour une polyprotéine d environ 3000 aminoacides, qui, après maturation co- et posttraductionnelle, aboutit à la formation de protéines matures structurales et non structurales. Les protéines structurales incluent la protéine de capside Core et les glycoprotéines d enveloppe E1 et E2. La protéine p7, qui n est pas retrouvée dans les virions, jouerait cependant un rôle important pour l assemblage du virus. Les protéines non structurales, intervenant dans la maturation de la polyprotéine et dans la réplication virale comprennent l autoprotéase NS2, la protéase/hélicase NS3 et son cofacteur NS4A, NS4B et NS5A de fonction mal définie et l ARN polymérase, ARN dépendante NS5B [39]. Le taux de mutation des séquences nucléosidiques est d environ 1, /site/an. Cette variabilité génomique a permis de distinguer différents types, sous-types et isolats du VHC. Ainsi, il existe au moins sept génotypes principaux (numérotés de 1 à 7), séparés en sous-types auxquels sont attribuées des lettres (par exemple : 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 3a, etc.). La distribution des différents génotypes varie selon les zones géographiques et selon les facteurs de risque de contamination [40]. Certains arguments expérimentaux et cliniques suggèrent une absence de protection croisée entre les différentes souches virales, ce qui pose des problèmes pour le développement d un futur vaccin. Cycle de réplication Le virus pénètre dans l hépatocyte via une association de plusieurs récepteurs membranaires (CD81 notamment) dont certains sont impliqués dans le métabolisme des lipides [41]. Après internalisation, l ARN génomique est relargué dans le cytoplasme. Cet ARN est traduit en une polyprotéine virale. La réplication du génome viral se fait au sein de complexe de réplication contenant des protéines non structurales du virus et des protéines cellulaires [42]. Il n y a pas d intermédiaire ADN ; la multiplication se fait à partir d un brin ARN ( ) (dont la présence signe la réplication virale) en un brin (+). Contrairement au VIH ou au VHB, la réplication du VHC est uniquement cytoplasmique et n intéresse pas le noyau cellulaire, il n y a pas d intégration du génome viral dans l ADN de l hôte. Une partie des virions est sécrétée associée aux lipoprotéines sous forme de lipoviroprotéine [43]. Physiopathologie de l infection virale C et tropisme viral Un effet cytotoxique direct du virus semble possible mais non démontré si ce n est dans de rares situations d immunosuppression. L infection chronique se développe malgré une forte réponse immune polyclonale humorale et cellulaire : la réponse lymphocytotoxique spécifique n est pas associée à la clairance virale. Il a été mis en évidence que le polymorphisme génétique de l hôte près du gène IL28B est associé à une différence dans la réponse au traitement par IFN pégylé/ribavirine et dans la clairance spontanée du virus chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 [44]. L existence d un génotype de type CC versus non CC est le meilleur facteur prédictif préthérapeutique de réponse virologique soutenue au traitement par IFN pégylé/ribavirine. En dehors des hépatocytes, et par analogie avec les flavivirus et pestivirus, le VHC infecte les cellules mononucléées qui peuvent constituer un réservoir viral pour la récidive infectieuse après transplantation hépatique. Il existe une compartimentalisation du VHC avec des quasi-espèces différentes aux différents sites de multiplication virale analysés. 5

6 8-065-F-10 Hépatites virales Il n y a pas de variation évidente de la multiplication virale au cours de l histoire naturelle de l infection virale de l hépatite chronique au CHC. Il n y a pas de relation clairement montrée entre l importance de la charge virale et la sévérité de l hépatopathie. Diagnostic Les anticorps anti-vhc sont aisément détectés par des tests enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa) de troisième génération avec une bonne sensibilité et une bonne spécificité. La présence des anticorps anti-vhc témoigne d une rencontre antérieure avec le virus mais ne peut permettre d en affirmer la guérison ou la persistance. La caractérisation des anticorps anti- VHC de type IgM ne permet pas d affirmer avec certitude le caractère actif de l infection. Le diagnostic d une infection active par le VHC repose donc sur la seule identification de l ARN viral par polymerase chain reaction (PCR) (exprimée en UI/ml). Au stade aigu de l infection VHC, la séroconversion est le plus souvent retardée. En moyenne, elle est détectée environ dix semaines après la contamination, mais peut être plus retardée chez les immunodéprimés. La virémie est en revanche rapidement détectable dans le sérum par PCR (jusqu à trois jours après transmission au chimpanzé). Après guérison d une hépatite C, les anticorps anti-vhc restent le plus souvent détectables. Environ 15 à 30 % des sujets ayant des anticorps anti-vhc et une hépatite chronique histologiquement prouvée ont des transaminases normales [45]. Épidémiologie Prévalence La répartition de l hépatite C est ubiquitaire. Ainsi, 130 à 150 millions de personnes seraient porteuses d une infection chronique par le VHC. Les régions les plus touchées sont l Afrique, l Asie centrale et l Asie de l Est [46]. Chez les donneurs de sang en France, la prévalence de la positivité des tests anti-vhc se situait en 1990 autour de 0,3 %. L enquête de l InVS de 2004 en France a estimé la prévalence des anti-vhc à 0,84 % soit adultes et la prévalence de l ARN VHC à 0,53 % soit adultes. Parmi ces porteurs, 43 % ignoraient leur séropositivité vis-à-vis du VHC. Le nombre de décès associés au VHC a été évalué à 3618 pour l année Les anticorps anti-vhc sont détectés chez environ 60 à 90 % des sujets ayant une hépatite chronique active sans AgHBs détectable. Il n y a que peu de données épidémiologiques actualisées mais la prévalence et l incidence dans les pays industrialisés sont en forte diminution du fait de l hémovigilance efficace incluant les diagnostics génomiques viraux, des programmes d échange de seringues, etc. On estime qu en 2015 le nombre de patients infectés par le VHC relevant d un traitement antiviral est de l ordre de Modes de transmission Le VHC a une transmission principalement parentérale [47]. La transfusion des produits sanguins a joué un rôle important dans la diffusion de l infection avant l introduction des marqueurs indirects d infection non A-non B en novembre 1988 et avant le dépistage des anticorps anti-vhc en mars Cela explique la prévalence des anticorps anti-vhc de l ordre de 90 % chez les hémophiles, de 5 à 10 % chez les sujets transfusés ou ayant reçu des lots de gammaglobulines polyvalentes ou spécifiques anti-d contaminées avant un traitement par solvant/détergent. Aujourd hui, le risque de transmission du VHC par transfusion est devenu infime en France. Dans les pays développés, l usage de drogues par voie intraveineuse, par le partage de seringue ou du matériel de préparation (cuillère, filtre, eau), reste le mode de transmission majeur du virus de l hépatite C. D autres modes de consommation de drogues peuvent, toutefois, être à l origine de la transmission du VHC, comme l usage de drogues par voie nasale susceptible d entraîner des lésions de la muqueuse en cas de partage de paille. Les résultats de l enquête Coquelicot 2011 de l Agence nationale de recherche sur le sida (ANRS), réalisée à partir d un échantillon aléatoire de 1500 usagers de drogues, retrouve une séroprévalence du VHC de 44 %. Cette séroprévalence est en baisse puisqu elle était de 60 % lors de l enquête de Le risque de transmission lors des soins (injections, dialyse, certains actes endoscopiques), s il semble avoir joué un rôle dans la transmission du VHC jusqu à la fin des années 1990 est en nette diminution du fait d une amélioration du respect des précautions universelles d asepsie. La prévalence des anti-vhc est de 3 % chez le personnel soignant, possiblement en relation avec des piqûres accidentelles. Les effractions cutanées avec du matériel contaminé lors de tatouages, mésothérapie, percements uniques ou multiples, acupuncture ou rasages collectifs sont susceptibles de transmettre le VHC. D autres voies de contamination parentérale (médecine traditionnelle par ventouses ou scarifications rituelles) sont également possibles. Le risque de transmission sexuelle, considéré comme extrêmement faible chez les couples hétérosexuels stables, peut être augmenté en cas de rapports sexuels traumatiques, en particulier chez les homosexuels masculins atteints par le VIH. Le risque de transmission de la mère à l enfant est de l ordre de 5 % mais est multiplié par quatre en cas d infection associée par le VIH, suggérant que l augmentation de la multiplication virale liée à l immunosuppression favorise la transmission maternofœtale. Comme elle survient majoritairement après l accouchement, on peut considérer que l infection virale C ne contre-indique pas une grossesse normalement menée et délivrée et l allaitement maternel. D autres modes de contamination existent puisque, après des interrogatoires poussés, environ 20 % des patients ayant une infection par le VHC n ont pas de facteur de risque identifié ; on suspecte les risques nosocomiaux, les soins dentaires, les tatouages ou piercing. Histoire naturelle L histoire naturelle de l infection virale C est caractérisée par une hépatite aiguë survenant 5 à 45 jours après la rencontre avec le virus. Le syndrome préictérique (arthralgies, rash cutané ou fièvre) est observé chez moins de 20 % des patients et l ictère chez environ 10 % des patients. Le caractère le plus souvent asymptomatique de l hépatite aiguë rend compte du fait que le diagnostic d infection virale C est habituellement fait à un stade d hépatite chronique. La réalité d hépatites fulminantes liées au VHC reste discutée : elle est suggérée par certaines études japonaises, et improbable dans la plupart des études européennes ou américaines. Après l hépatite aiguë, le risque principal de l infection virale C est l évolution vers la chronicité observée chez 60 à 80 % des patients [47 49]. Les situations d immunosuppression augmentent probablement cette fréquence. Les patients ayant eu une hépatite C aiguë résolutive peuvent être considérés comme guéris et ne relèvent d aucune prise en charge diagnostique ou thérapeutique. Les patients ayant une infection chronique ont, dans environ 85 % des cas, une hypertransaminasémie persistante souvent modérée associée aux anticorps anti-vhc, et l ARN viral C est constamment détectable. Un certain nombre de manifestations extrahépatiques peuvent compliquer l évolution de l infection virale C. Il s agit principalement de manifestations auto-immunes (cryoglobulinémie mixte, glomérulonéphrite membranoproliférative, syndrome de Sjögren, hépatite auto-immune de type II, lichen plan, etc.) ou générales telles que la porphyrie cutanée tardive sporadique de type I. Des arguments plus discutables suggèrent une association entre les thyroïdites auto-immunes (notamment d Hashimoto) et l infection virale C justifiant la recherche d une affection thyroïdienne sous-jacente silencieuse dans la prise en charge de tous les patients ayant une infection par le VHC. Le risque de l hépatite chronique C est l évolution vers la cirrhose dans 20 % des cas. La cirrhose elle-même expose à ses propres complications d hypertension portale (hémorragie par rupture de varices œsophagiennes, ascite) et d insuffisance hépatocellulaire (astérixis, ascite, ictère, sensibilité aux infections) ainsi qu à la survenue du CHC avec une incidence annuelle de 3 à 5 % par an à partir de la constitution de la cirrhose [49]. 6

7 Hépatites virales F-10 Les principaux facteurs associés à la progression de la fibrose sont : le sexe masculin, l âge élevé lors de la contamination, la transplantation d organe, la consommation d alcool, le syndrome métabolique, le génotype 3 et la co-infection avec le VIH et le VHB [50, 51]. Le temps pour développer une cirrhose est de 20 ans chez les sujets ayant rencontré le VHC avant 40 ans et de neuf ans pour ceux ayant rencontré le virus après 40 ans. Les états d immunosuppression (immunosuppression iatrogène dans le cadre de la prévention des rejets de greffe pour les transplantés ou infection par le VIH) favorisent le développement d une cirrhose par un phénomène d accélération. Il en est de même en cas de co-infection par le VHB. La stéatohépatite apparaît aujourd hui comme un cofacteur indiscutable de majoration de l hépatite chronique C. De façon paradoxale, les facteurs virologiques tels que le génotype viral ou la virémie quantitative ne semblent pas influencer le risque cirrhogène des infections acquises par voie parentérale. En plus des risques hépatiques et de vascularite cryoglobulinémique, l inflammation chronique associée à l infection chronique par le VHC peut rendre compte du risque accru d environ deux fois de diabète, de mortalité cardio- ou cérébrovasculaire, d insuffisance rénale, de cancers extrahépatiques et de troubles neurocognitifs. Infection par le virus de l hépatite delta Données virologiques Le virus de l hépatite delta (VHD) a été isolé en Italie en 1977 [52, 53]. La particule virale delta est composée de l enveloppe de surface du virus B (portant l AgHBs) et d une nucléocapside dans laquelle sont situés l ARN viral et la protéine antigénique delta. C est un virus défectif, c est-à-dire qu il est dépendant du VHB pour assurer sa propagation. Le VHD pénètre dans l hépatocyte grâce à l interaction entre l AgHBs et son récepteur cellulaire NTCP [54]. Une infection delta ne peut donc survenir que chez un patient infecté par le virus B. Huit génotypes différents de VHD sont décrits. Le VHD semble avoir une action cytotoxique responsable d hépatites aiguës, parfois graves, et d hépatites chroniques actives. Diagnostic Une réplication virale delta active est affirmée par la présence : d anticorps anti-hd sériques de type IgM dont la persistance signe une infection chronique (elle peut manquer chez certains patients d origine africaine) ; de l ARN viral sérique détecté par PCR [55]. En cas de guérison de l infection delta, les marqueurs de réplication ne sont plus détectables : seuls, à titre de séquelle sérologique, persistent des anticorps anti-hd de spécificité IgG. On retient que l IgG anti-hd isolée témoigne en règle générale d une co-infection par les VHB et VHD guérie et que la positivité de l IgM anti-hd est généralement synonyme d infection active. Celle-là est affirmée par la mise en évidence de l ARN du VHD dans le sérum. Épidémiologie Les modes de contamination sont comparables à ceux du VHB : parentéraux (contaminations post-transfusionnelles rares et ayant disparu avec le dépistage systématique de l antigène HBs, mais fréquentes par l usage de substances intraveineuses), sexuels (surtout chez les homosexuels masculins), maternofœtaux (vertical ou plus souvent horizontal par surinfection périnatale d un nouveau-né porteur de l antigène HBs) ou sporadiques [53, 56]. L infection par le VHD touche 5 % des porteurs chroniques de l antigène HBs, c est-à-dire environ 15 millions de personnes dans le monde. Sa prévalence est plus importante dans les zones tropicales et subtropicales et diminue dans les zones tempérées. Histoire naturelle Deux situations épidémiologiques différentes rendent compte de l infection delta. Il peut s agir soit d une co-infection VHB/VHD soit d une surinfection. En cas de co-infection, après un délai d incubation de deux à six semaines, survient un épisode d hépatite aiguë, éventuellement ictérique. L évolution de l épisode aigu peut être biphasique avec deux pics de cytolyse hépatique, traduisant l infection en deux temps des hépatocytes, d abord par le VHB puis par le VHD. Le pourcentage de formes fulminantes est supérieur en cas de coinfection B/delta à celui observé dans les infections par le VHB seul (5 à 20 % versus 1 % respectivement). Le pourcentage d évolution vers la chronicité est faible : 2 % environ. Ainsi, la co-infection aboutit le plus souvent à une guérison complète (apparition des IgG anti-hd faisant suite à la négativation de la virémie delta et des IgM anti-hd). La surinfection aboutit le plus souvent à l arrêt de la réplication du VHB, avec l apparition des anti-hbe, la disparition de l AgHBe et de l ADN viral B et parfois même la disparition de l AgHBs. À l inverse, les marqueurs de la multiplication virale delta deviennent détectables (IgM anti-hd et ARN du VHD positifs) [57]. L épisode aigu survient deux à six semaines après la contamination, avec une nécrose hépatocytaire souvent massive ; il n y a pas de forme biphasique. Au cours des surinfections delta, les formes fulminantes sont plus fréquentes que dans les hépatites virales B aiguës et le passage à la chronicité de l infection par le VHD est de l ordre de 95 %. En cas d infection chronique par le VHD, la fréquence des cirrhoses serait supérieure à 20 % et le risque de CHC comparable à celui des autres cirrhoses virales. Il se peut qu un arrêt spontané de la multiplication virale delta survienne au cours de l évolution. Infection par le virus de l hépatite E Deux formes distinctes d hépatite virale E (VHE) sont décrites [58] : les génotypes 1 et 2 du VHE dits «épidémiques», présents dans les pays en voie de développement et avec un mode de contamination oro-fécal ; les génotypes 3 et 4 du VHE dits «autochtones», présents dans les pays en voie de développement et dans les pays développés dont la transmission est principalement liée à l alimentation (viandes de porc ou de gibier mal cuites, crustacés). Données virologiques Le VHE est un petit virus sans enveloppe de 32 nm de diamètre, à ARN sphérique simple brin de 7,2 kb de longueur qui appartient à la famille des Hepeviridae. Diagnostic Des tests diagnostiques de type Elisa permettent la détection d anticorps neutralisants anti-vhe. La détection des IgM anti-vhe témoigne du caractère récent de l infection et celle des IgG anti- VHE d une immunité efficace et durable. Cependant, la spécificité et la sensibilité de ces tests sérologiques ne sont pas parfaites. En cas d hépatite aiguë ou chronique, la recherche de l ARN du VHE par PCR dans le sang et les selles doit être réalisée. Celui-ci est détectable dès la phase ictérique et persiste dix jours à un mois [59]. Épidémiologie Prévalence Dans les pays en voie de développement, la prévalence des Ac anti-vhe varie entre 30 et 80 % dans la population adulte [60, 61]. Les taux d anticorps anti-vhe dans la population générale sont moins élevés en Europe et aux États-Unis qu en Afrique et en Asie, mais environ 21 % des adultes américains ont des anticorps, un taux plus faible que les Ac anti-vha (38,3 %) mais plus élevé que les Ac anti-vhb (5,7 %) ou les Ac anti-vhc (2 %), avec une augmentation de ce taux avec l âge [62]. En France, la séroprévalence des anticorps anti-vhe est de 16,64 % chez les donneurs de sang [63]. 7

8 8-065-F-10 Hépatites virales Mode de transmission Les génotypes 1 et 2 du VHE sont des virus dont le réservoir est l homme et qui sont à l origine des hépatites épidémiques : la transmission se fait par voie oro-fécale, par l eau ou les aliments contaminés par les matières fécales de sujets infectés ou par transmission interhumaine. Les génotypes 3 et 4 sont des virus dont le réservoir est animal (porcs et gibiers principalement) [64]. L homme est contaminé de manière accidentelle ; l hépatite E est alors une zoonose. La transmission est principalement liée à l alimentation (viandes de porc ou de gibier mal cuites, crustacés) mais aussi possiblement par voie transfusionnelle. Histoire naturelle Hépatites E dites «épidémiques» Les génotypes 1 et 2 du VHE dits «épidémiques», présents dans les pays en voie de développement, sont responsables d hépatites épidémiques ou sporadiques et peuvent être importés dans les pays développés par les voyageurs de retour de zones d endémie (Extrême-Orient, Afrique, Amérique du Sud). Ces virus sont à l origine d hépatites aiguës potentiellement mortelles, surtout chez les femmes au troisième trimestre de la grossesse avec un taux de mortalité pouvant aller jusqu à 20 %. Des facteurs nutritionnels et immunologiques peuvent jouer un rôle dans la susceptibilité aux infections sévères de ces femmes enceintes [65]. La grossesse constitue une contre-indication à un voyage en zone d endémie. Il n y a pas de formes chroniques associées à ces deux génotypes [58]. Hépatites E dites «autochtones» Les génotypes 3 et 4 du VHE dits «autochtones» sont présents dans les pays en voie de développement et dans les pays développés. Ils sont responsables d hépatites sporadiques. La maladie est plus fréquente chez les hommes et les gens âgés. L hépatite aiguë est moins sévère que dans la forme liée aux génotypes 1 et 2. En revanche, il existe des cas d insuffisance hépatique aiguë sur hépatopathie chronique préexistante, des cas de manifestations extrahépatiques à type d arthrite, de pancréatite, d anémie ou de symptômes neurologiques (polyradiculopathie, syndrome de Guillain-Barré, neuropathie périphérique, ataxie, syndrome confusionnel) et de fréquents cas d hépatite chronique chez les patients immunodéprimés. Hépatites E chroniques On a d abord pensé que le VHE, comme le VHA, ne donnait que des formes aiguës. Mais de façon surprenante, des cas d hépatite chronique E ont commencé à être décrits dans la littérature, chez des patients immunodéprimés, transplantés d organes, sous chimiothérapie ou infectés par le VIH. Les formes chroniques se traduisent par des transaminases anormales, un ARN du VHE durablement détectable dans le sérum et dans les selles et une évolution possible vers la cirrhose. Chez les patients transplantés, une forme chronique se développe chez deux tiers des patients qui ont été infectés par le VHE avec une fibrose rapidement évolutive justifiant la réduction de l immunosuppression lorsqu elle est possible (efficace dans la moitié des cas) ou un traitement antiviral. Infection par le virus de l hépatite G Données virologiques Le virus de l hépatite G (VHG) a été identifié en 1996 par deux laboratoires différents en utilisant des méthodes de criblage immunologique à partir de sujets ayant fait une hépatite non A-non B-non C-non D-non E. Ce virus, appelé GBV-C ou VHG, appartient, comme le VHC dont il est parfaitement distinct, à la famille des Flaviviridae. Son organisation génomique est proche de celle précédemment décrite pour le VHC avec lequel il ne partage que 20 % d homologie structurale, définissant un nouveau genre dans cette famille de virus hépatotropes. Diagnostic Le diagnostic d une infection active repose sur l identification de l ARN viral par PCR. Un test sérologique a été développé, permettant d apprécier la fréquence des anticorps, a priori neutralisants, dans les populations infectées. Épidémiologie Une prévalence des anticorps anti-vhg et de l ARN du VHG de l ordre de 1 à 3 % a été observée chez les donneurs de sang, L ARN du VHG a été mis en évidence chez 10 à 20 % des patients ayant des hépatites aiguës ou chroniques sans autre marqueur d infection active. Mode de transmission Sa transmission est principalement parentérale. Les transmissions maternofœtale et sexuelle semblent cependant supérieures à celles observées avec le VHC. Histoire naturelle Le VHG peut être à l origine d hépatites aiguës spontanément résolutives ou d hépatites fulminantes. Il peut être à l origine d infections chroniques avec une fréquence moindre que le VHC (de l ordre de 20 à 50 %). La co-infection VHC/VHG ne s accompagne pas de lésions histologiques plus sévères que l infection liée au seul VHC. C est pourquoi il est actuellement suggéré que le virus de l hépatite G, en dehors des hépatites fulminantes, puisse donner des infections aiguës ou chroniques mais qui n ont habituellement pas de retentissement clair sur le plan anatomopathologique. L utilisation de l IFN s est montrée efficace pour normaliser l hypertransaminasémie des patients infectés, mais la rechute semble fréquente à l arrêt du traitement et indépendante d une infection associée par le VHC. Autres infections virales non A non G La plupart des autres virus hépatitiques récemment décrits non A non B [...] non G tels que les virus transfusion-transmitted virus (TTV) ou le SEN-virus apparaissent plus comme des curiosités liées aux progrès de la virologie moléculaire que comme d authentiques candidats pouvant rendre compte de rares situations pathologiques inexpliquées (hépatites fulminantes ou chroniques, par exemple). Les infections occultes par le VHB ou le VHC (présence du génome viral en l absence de détection de l AgHBs ou des anti-vhc) apparaissent comme des situations rares, à certainement prendre en compte dans la prise en charge des patients, mais dont la réalité et l impact réel restent discutés. Symptomatologie des hépatites virales aiguës Malgré leurs caractéristiques différentes, notamment génomiques, les virus hépatotropes sont responsables de tableaux aigus clinicobiologiques similaires ne permettant pas de les différencier. Formes cliniques Phase d incubation L incubation est de 15 à 50 jours pour l hépatite A (en moyenne quatre semaines), de 50 à 120 jours pour l hépatite B (en moyenne dix semaines), de 15 à 90 jours pour les hépatites C et G. L incubation du VHD est celle du VHB pour les co-infections B- delta, et en moyenne cinq semaines pour le VHD au cours des surinfections. L incubation du VHE est de dix à 40 jours. À la fin de la période d incubation de l hépatite A ou de l hépatite B, il existe déjà une virémie ; dans le cas de l hépatite A, l élimination du virus dans les matières fécales est présente également à la fin de l incubation. Forme ictérique commune C est une forme présente dans 10 à 50 % des cas en fonction des virus. L ictère est précédé, souvent mais pas constamment, d une période anormale «préictérique» de quatre à dix jours. Les 8

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