Indice Biologique d Exposition professionnelle. Critères et méthode de détermination en France

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1 Indice Biologique d Exposition professionnelle Critères et méthode de détermination en France 1

2 HISTORIQUE VLEP Premières valeurs contraignantes > Benzène (décret du 9/11/73) > Amiante (décret du 17/08/77) > Chlorure de vinyle (décret du 12/03/80) Liste de valeurs indicatives à partir de 1981 > CSRPP décision du 4/07/80 > Groupe scientifique, substances non cancérogènes > Quatre circulaires, 109 substances 2

3 IBE : historique en France GSSAT : Valeurs-guides pour une quarantaine de substances, milieu des années 90 3

4 HISTORIQUE Deuxième époque > Mise en place par la DGT > groupe d experts (santé, métrologie) Troisième époque > AFSSET (1 er CES VLEP) puis ANSES (2 ème CES) > Groupes d experts (santé, métrologie, IBE) 4

5 Missions du CES-VLEP Pour chaque substance inscrite au programme de travail, élaborer des recommandations sous forme de rapports avec plusieurs aspects à traiter: > Évaluation des effets sanitaires des agents chimiques dans l'atmosphère des lieux de travail > Evaluation des Indicateurs Biologiques d Exposition et de la pertinence d une valeur limite Biologique > Évaluation des méthodes de mesure existantes et leur adéquation au milieu professionnel 5

6 Les étapes d une VLEP (DGT, Afsset, ANSES) Évaluation scientifique (évaluation de risque) > Elaboration d un rapport > Détermination de la VLEP (8h), VLCT, méthode d analyse, IBE, Mention peau Evaluation administrative (gestion de risque) > Proposition de valeur par l administration > Discussion par les partenaires sociaux > Décision de l administration De la (ou des) valeur(s) retenue(s) Du caractère contraignant ou non 6

7 Elaboration des IBE françaises : méthodologie Groupe de travail «indicateurs biologiques d exposition» - GT IBE > Experts pluridisciplinaires : médecins du travail, chimistes, modélisateurs Comité d Experts Spécialisés «valeurs limites d exposition à des agents chimiques en milieu professionnel» - CES VLEP > Recommandations pour le suivi de certains IBE > Construction et recommandations de valeurs biologiques Expertise : avec la littérature scientifique existante > Sélection des IBE pertinents pour le suivi en milieu professionnel (routine) > Proposition de valeurs biologiques (nature et niveau) Valeurs limites biologiques VLB ; Valeurs biologiques de référence VBR > Modalités de prélèvement > Éléments pouvant interférer dans l interprétation 7 des résultats

8 Exposition et surveillance Exposition Sujet exposé Atmosphérique Surfacique Monitoring biologique générale Individuelle Frottis prédisposition Effet Dose externe Dose interne 8

9 Indicateurs biologiques d exposition Valeurs limites biologiques (VLB) > Déterminées au mieux à partir d une relation avec un effet jugé critique > A défaut, à partir de la concentration moyenne correspondant à une exposition à la VLEP-8h Valeurs biologiques de référence (VBR) > Déterminées en population générale ou témoins non professionnellement exposés > Caractéristiques proches de la population française > Pas considérée comme protectrice de l apparition d effets sanitaires 9

10 Les VLB : substances à seuil Au mieux VLB basée sur un effet sanitaire Sinon VLB basée sur une exposition à la VLEP-8h (niveau d un IBE sans effet sanitaire) (études de terrain, modélisation) Etudes de terrain publiées Mesure d effet (marqueur d effet/diagnostic) Concentrations atmo Prélèvements individuels (8 h) Concentrations IBE Prélèvements sur matrice bio (ex FP) Mesure d exposition Régressions linéaires ou logarithmiques 10

11 Substances à seuil d effet : 2-butoxyéthanol Etude de la relation concentration interne concentration atmosphérique Modèle PBPK publié Anses : logiciel de modélisation mathématique et simulation numérique Reprendre paramètres de la publication Adapter à une exposition à la VLEP-8 heures Calculer des concentrations urinaires de BAA en fin de poste 11

12 Substances à seuil d effet : Styrène Etude de la relation concentration interne concentration atmosphérique Equations reliant les concentrations urinaires de styrène (μg.l-1) à l exposition à la concentration atmosphérique > [STYRu] (μg.l-1) = 0,267 [STYRa] (mg.m-3) - 4,5 (r = 0,83) 22 > [STYRu] (μg.l-1) = 0,56 [STYRa] (ppm) + 32 (r = 0,24) 46 > [STYRu] (nmol.l-1) = 0,29 [STYRa] (μmol.l-1) + 129,17 (r = 0,88) 42 Régressions linéaires ou logarithmiques 12

13 Les VLB : substance sans seuil Pour les substances cancérogènes Pas de seuil pour la toxicité (il suffit d une molécule!) > VLB basées sur un niveau de risque 3 concentrations d IBE : 3 excès risques de cancer (10-4, 10-5 et 10-6 ) Mais peu de données (associant études épidémiologiques + dosages d IBE) le permettent En l absence de ces informations > VLB pragmatiques Basées sur un effet autre que le cancer ou une exposition à la VLEP-8h Pas d objectif de protection mais de réduction des expositions 1 3

14 Substances sans seuil d effet Etude de la relation concentration interne effet sanitaire > Elaboration des VLB > Excès de risque individuel (ERI) ERI = concentration (IBE, atmosphérique ) x ERU 3 ERI : 10-4, 10-5 et 10-6 > 3 concentrations d IBE 1ère concentration : 10-4 /ERU 2ème concentration : 10-5 /ERU 3ème concentration : 10-6 /ERU «VLB basée sur des niveaux de risque» 14

15 Substances sans seuil d effet : cadmium Valeur pragmatique Effet critique : toxicité tubulaire > Protéine transporteuse de rétinol (RBP) et béta-2- microglobuline (B2M) > Concentration critique RBP ou B2M : 300 μg/g créat. (95ème percentile de la distribution dans la population étudiée) Concentrations urinaires de cadmium (benchmark-dose) <=> 5% de prévalence des concentrations anormales de B2M ou RBP > 2 études de cohorte de travailleurs > Cohorte 1 : BMDL = 5 μg/g cr (non fumeurs) > Cohorte 2 : BMDL = 3 μg/g cr (> 60 ans) 15

16 Substances sans seuil d effet : acrylamide Valeur biologique de référence Les calculs des concentrations d AAVal > Sur une étude chez le rat retenue pour construire la VLEP, > Sur des concentrations atmosphériques d acrylamide. > Ces deux méthodes ne sont pas suffisamment robustes pour prédire avec certitude des concentrations d adduits de l acrylamide à l hémoglobine associées à trois ERI (10-4, 10-5 et 10-6 ). Valeur pragmatique sur effets neurotoxiques > Pas de données suffisamment robustes pour fournir une relation entre la neurotoxicité et les adduits Valeurs biologiques de référence : > Non-fumeurs : 85 pmol.g -1 gb > Fumeurs : 285 pmol.g -1 gb 16

17 Valeurs limites biologiques (VLB) disponibles en France Une seule valeur limite biologique réglementaire et contraignante dans le dispositif règlementaire actuel français : la plombémie > Depuis le 1/01/2012 : laboratoires accrédités par le Cofrac (NF EN ISO 15189) 17

18 Les IBE finalisés 2-butoxyéthanol disponible acétate de 2-butoxyéthyle disponible IBE Toluène disponible 18

19 2-Butoxyéthanol (2010) 2-Butoxyéthanol et son acétate > VLB : une concentration maximale d'acide 2-butoxyacétique urinaire après hydrolyse de 100 mg.g -1 de créatinine > cette valeur correspond à la concentration attendue pour une exposition à la VLEP-8h en tenant compte de l'absorption par voie pulmonaire et cutanée (des vapeurs). > Valeur biologique de référence (population professionnellement non exposée) : 0,05 mg.g -1 de créatinine pour l'acide 2- butoxyacétique urinaire après hydrolyse. Existence de méthodes de mesure pour le dosage de l'acide 2- butoxyacétique dans les urines après hydrolyse. 19

20 Toluène (2011) Valeur limite biologique (VLB) : > 20 μg.l -1 pour le toluène sanguin (prélèvements en fin de semaine et début de poste pour évaluer l'exposition de la semaine de travail) ; > 30 μg.l -1 pour le toluène urinaire (prélèvements en fin de journée pour évaluer l'exposition de la journée de travail) ; > 300 μg.g-1 de créatinine pour l'o-crésol urinaire (prélèvements en fin de semaine et fin de poste pour évaluer l'exposition de la semaine de travail). 20

21 Toluène (2011) Valeur biologique de référence (VBR) : > 1 μg.l-1 pour le toluène sanguin pour la population non professionnellement exposée (prélèvements en fin de semaine et début de poste pour évaluer l'exposition de la semaine de travail) ; > 0,4 μg.l -1 pour le toluène urinaire pour la population non professionnellement exposée (prélèvements en fin de journée pour évaluer l'exposition de la journée de travail) ; > une valeur de 50 μg.g-1 de créatinine pour l'o-crésol urinaire pour les non fumeurs et une valeur de 250 μg.g-1 de créatinine pour les fumeurs pour la population non professionnellement exposée (prélèvements en fin de semaine et fin de poste pour évaluer l'exposition de la semaine de travail). Existence de méthodes de mesure validées pour le dosage des 3 biomarqueurs proposés ici. 21

22 Les IBE programmés Cadmium Chrome VI Acrylamide Styrène DEHP Cobalt Dichlorométhane 22

23 Quels besoins, quelles perspectives? Augmenter le rythme des propositions des IBE à partir des travaux du CES VLEP de l Anses > En travaillant en harmonisation avec les autres instances internationales et en mutualisant les connaissances Favoriser les enquêtes nationales de biosurveillance pour permettre l élaboration de valeurs biologiques de référence Améliorer l évaluation des expositions lors des enquêtes épidémiologiques Mener une réflexion sur l intérêt de l élaboration des IBE pour les expositions multiples ou à des mélanges Réfléchir sur une base de données centralisée des résultats de biométrologie professionnelle 23