Oncogénétique Prédisposition héréditaire au cancer. Cours DCEM 1 7/11/2013 Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET

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1 Oncogénétique Prédisposition héréditaire au cancer Cours DCEM 1 7/11/2013 Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET

2 L'ADN EST LE SUPPORT DE L'INFORMATION GENETIQUE Si l on déroule les chromosomes cela donne 2 bandelettes d ADN de plus 1 m chacune dans le noyau cellulaire 23 paires de chromosomes Père ADN Les gènes sont comme les mots d un texte ou comme les perles d un collier Mère H. Sobol DU Oncogénétique

3 LES MUTATIONS Anomalies touchant les gènes, modifiant le sens du texte 7 jfd,s; Pour qu une maladie soit héréditaire une mutation doit être présente dès la conception C est à dire présente au niveau des gamètes a yezue *fow H. Sobol DU Oncogénétique

4 Le cancer est une maladie toujours génétique mais rarement héréditaire (5 à 10% des cas) Car il résulte de l accumulation dans une cellule de mutations qui touchent des gènes contrôlant la prolifération cellulaire Dans la majorité des cas c est «l environnement» qui est responsable 7 jfd,s; a *fow Mais dans le cas des formes héréditaires yezue (prédisposition génétique au cancer) # une mutation est présente dès la conception au niveau d un ovule ou d un spermatozoïde anomalie H. Sobol DU Oncogénétique

5 Le cancer = une maladie génétique Accumulation d évènements mutationnels Phénotype cancéreux transmissible à travers la mitose Oncogènes et anti-oncogènes Perte de la stabilité du génome cellulaire

6 Génétique somatique # Génétique constitutionnelle Accumulation d évènements mutationnels Phénomène multiétapes Transmission mendélienne (autosomique récessif ou dominant) Carcinogénèse Cancer héréditaire (5 à 10 %)

7 Un modèle : le rétinoblastome familial/sporadique Théorie de Knudson (1971) Double évènement mutationnel Sporadique : 2 mutations acquises (ou somatiques) rétinoblastome unilatéral Familial : 1 mutation germinale + 1 mutation acquise rétinoblastome bilatéral

8 Théorie de Knudson (Schéma M. Gauthier-Villars) Forme sporadique, sans prédisposition Forme avec prédisposition Mutation 1 : acquise Mutation 1 : constitutionnelle Mutation 2 : acquise Mutation 2 : acquise

9 Un modèle : le rétinoblastome familial/sporadique Modèle de Commings (1973) Inactivation des 2 allèles d un même gène nécessaire à l apparition d un rétinoblastome

10 Les syndromes de prédisposition héréditaire au cancer (1) Prédisposition syndromique avec évolution tumorale maligne systématique Transmission autosomique dominante : le cadre des phacomatoses : neurofibromatose, polypose adénomateuse Transmission autosomique récessive : le cadre des maladies cassantes : Xeroderma pigmentosum, anémie de Fanconi

11 Les syndromes de prédisposition héréditaire au cancer (2) Les formes familiales de cancer Tumeurs rares : rétinoblastome néphroblastome carcinome médullaire de la thyroïde Tumeurs fréquentes : cancer du sein cancer colo-rectal mélanome malin

12 Oncogénétique Discipline récente ( 15 ans) Discipline mixte clinico-biologique Objectif Identifier les situations de prédisposition héréditaire Situations Rares 5 à 10% des K Prise en charge adaptée et spécifique

13 Oncogénétique clinique (1) Quand y penser? Récurrence familiale (au moins 3 cas pour cancers fréquents; au moins 2 pour les cancers rares) Age précoce Tumeurs primitives multiples (ex : sein et ovaire) Tumeurs bilatérales, multifocales

14 Oncogénétique clinique (2) Démarche volontaire Courrier explicatif préalable à la consultation Recueil des informations médicales personnelles et familiales (CR histologiques +++) Apparentés au 1, 2 et 3 degré Long ( 1 heure) Arbre généalogique

15 Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l ovaire Cancers du sein et/ou de l ovaire 3 KS liées au 1 ou 2 d degré 2 KS dont un < 40 ans ou dont 1 KS homme 1 KS < 30 ans 1 KO isolé < 70 ans Association tumorale primitive multiple (ex : KS et KO) Transmission autosomique dominante Défaut de pénétrance et expressivité variable

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20 BRCA1 17q12 22 exons Gène suppresseur de tumeur Transmission autosomique dominante Cancer du sein : carcinome canalaire infiltrant peu différencié Grade III selon SBR Récepteurs hormonaux négatifs Forte proportion de cancer médullaire Cancer ovarien : cystadénocarcinome séreux peu différencié grade III selon Silverberg Point de départ tubaire Tumeur péritonéale primitive

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23 BRCA1 17q12 22 exons Gène suppresseur de tumeur Transmission autosomique dominante Cancer du sein : carcinome canalaire infiltrant peu différencié Grade III selon SBR Récepteurs hormonaux négatifs Forte proportion de cancer médullaire Cancer ovarien : cystadénocarcinome séreux peu différencié grade III selon Silverberg Point de départ tubaire Tumeur péritonéale primitive

24 BRCA2 13q12 27 exons Gène suppresseur de tumeur Transmission autosomique dominante Cancer du sein : carcinome canalaire infiltrant peu différencié Grade II ou III selon SBR Cancer du sein masculin Cancer de l ovaire : idem BRCA1 Cancer du pancréas Mélanome malin

25 Prédisposition héréditaire au cancer colorectal HISTORIQUE AS Warthin: Description d une forme «héréditaire» de cancer colo-rectal dans une grande famille (famille G.) HT Lynch: «cancer family syndrome» à propos de deux grandes familles Maladie de LYNCH (sd HNPCC) Critères d Amsterdam : au moins 3 CCR liées entre eux au 1 degré touchant au moins 2 générations successives dont un au moins avant 50a détecte 40% des sd de LYNCH

26 Maladie de LYNCH GENETIQUE CLINIQUE Prédisposition héréditaire au cancer colorectal et de l endomètre 3 à 5% des CCR Age moyen précoce 43 ans Transmission autosomique dominante Défaut de pénétrance et expressivité variable Atteinte colique droite prédominante Carcinomes peu différenciés, excès de carcinomes mucineux Critères d Amsterdam II Tumeurs du spectre étroit : Cancer CR, endomètre, IG, VUE Tumeurs du spectre large : ovaire, estomac, voies biliaires Glioblastome (syndrome de Turcot) Carcinome sébacée (syndrome de Muir-Torre) GENETIQUE MOLECULAIRE Gènes mismatch repair : MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2

27 HNPCC - MSH2 - c.2633_2634del - p.glu878alafsx3 I DCD 53a CCR 52a Ø 87a II Pr 55a CCR 52a 54a CCR 49 a K uretère 52a 62a K utérus 56a 59a III 31a 36a 26a 26a 15a 44a 31a 36a

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30 G K estomac 62a K Utérus 50a KCR 62a KCR 57a KCR 67a KCR 67a K prostate 68a K VUE 69a K estomac 69a K utérus 52 a K sein 62

31 Maladie de LYNCH GENETIQUE TUMORALE : Phénotype RER pour tout CCR < 60 ans - Instabilité des microsatellites (MSI) Microsatellites = séquences répétées mono-, di, tri-, tetra- ou pentanucléotidiques au niveau d introns, de promoteurs ou d exons ( microsatellites dans le génome humain) sujettes à des erreurs d appariement de nucléotides au cours de la réplication de l ADN Système de réparation des mésappariements de l ADN : DNA Mismatch Repair ou MMR = complexe multiprotéique réparant normalement les mésappariements de l ADN Défaut de réparation des mésappariements de l ADN statut MSI en tissu tumoral

32 Polypose adénomateuse familiale (PAF) Manifestations coliques : Polypes adénomateux (colon, duodénum, papille) Polypose gastrique glandulo-kystique Tumeurs desmoïdes Age moyen polypose 17 a, âge moyen du cancer 39 a Manifestations extra coliques (hypertrophie de l épithélium pigmentaire rétinien, ostéomes, kystes épidermoïdes, dents surnuméraires, médulloblastome, cancer thyroïdien) Gène APC : Mutation identifiée dans environ 90% des cas.

33 Famille Mutation APC : 4082insTC I 1 dcd à 68 ans 2 dcd à 93 ans II?? dcd à 46 ans T colon Dg ans T colon Dg 59 III Pr Pr ans ans ans IV Pr ans ans ans ans ans 17 8 ans

34 Diagnostic génétique (1) 1ère étape : recherche première de mutation Cas index Consentement éclairé Long et difficile Echecs : limite technique hétérogénéité génétique Variants de signification inconnue Identification d une mutation délétère Affirme le syndrome de prédisposition

35 c.2043dupt p.asn682x

36 c.4183 C>T p.q1395x

37 RGT BRCA1

38 NGS Séquençage nouvelle génération NGS capture d exons de plusieurs gènes +/- 50 nucléotides en position intronique MLH1 c a>g

39 NGS diagnostic banque de capture Table 2 HBOC genes OTHER genes List of 25 genes used for capture library in routine setting in the molecular genetic lab of Institut Bergonie. Genes are divided among their involvment mostly in breast carcinoma (HBOC) or other tumor types (OTHER) Genes Total Consensus Strand Numbe Transcript UCSC Gene ID NCBI RefSeq Ensembl Reference Chromosome size sequence Exon Genomic start Genomic end orientat r of length 1 coding Ensembl Gene ion used for library mrna Exons (bp) capture definition Nomenclature 1 Nomenclature 2 Transcript Nomenclature 3 (bp) (bp) ATM uc001pkb.1 NM_ ENSG ENST BARD uc002veu.2 NM_ ENSG ENST BRCA uc002ict.2 NM_ ENSG ENST BRCA uc001uub.1 NM_ ENSG ENST BRIP uc002izk.1 NM_ ENSG ENST CDH uc002ewg.1 NM_ ENSG ENST CHEK uc003adt.1 NM_ ENSG ENST MRE11A uc001peu.2 NM_ ENSG ENST PALB uc002dlx.1 NM_ ENSG ENST PTEN uc001kfb.2 NM_ ENSG ENST RAD uc003kxi.2 NM_ ENSG ENST RAD51C uc002iwu.2 NM_ ENSG ENST STK uc002lrl.1 NM_ ENSG ENST TP uc002gij.2 NM_ ENSG ENST APC uc003kpy.3 NM_ ENSG ENST EPCAM uc002rvx.2 NM_ ENSG ENST MLH uc003cgl.2 NM_ ENSG ENST MSH uc002rvy.1 NM_ ENSG ENST MSH uc002rwd.3 NM_ ENSG ENST MUTYH uc001cnh.2 NM_ ENSG ENST PIK3CA uc003fjk.2 NM_ ENSG ENST PMS uc003spl.2 NM_ ENSG ENST PTCH uc004avk.3 NM_ ENSG ENST PTCH uc010olf.1 NM_ ENSG ENST SUFU uc001kvy.1 NM_ ENSG ENST TOTAL 25 genes : HUGO Gene Nomenclature Committee (HGNC) validated ( 2 : Ensembl gene nomenclature ( 3 : Consensus Coding Sequence database validated ( 4 : OMIM Europe mirror site (

40 NGS Diagnostic Nouveau consentement

41 Diagnostic génétique (2) 2ème étape : le test génétique Nécessite l identification préalable de la mutation familiale Fiable : résultat favorable / défavorable porteur / non porteur Couplé à une consultation psychologue Délai de réflexion Encadré légalement : «équipes pluridisciplinaires déclarées»

42 Mutation constitutionnelle identifiée Prise en charge adaptée

43 Mutation BRCA identifiée (1) Test génétique à partir de 18 ans Risque K BRCA1 KS 57% et KO 40% à 70 a BRCA2 KS 49% et KO 18% à 70 a (Chen et al, JCO 2007) Suivi mammaire : Examen clinique 2x/an dès 20 ans et mammographie, échographie et IRM mammaires 1x/an dès 30 ans IRM Impact sur survie en cours d évaluation Sensibilité augmentée (Warner et al, JAMA 2004) Améliore le pronostic du K Diminue le risque de K de l intervalle (de 50 à 10%) (Plevritis et al, JAMA 2006) Suivi gynécologique : examen clinique et échographie pelvienne endovaginale annuels dès 30 ans

44 Mutation BRCA identifiée (2) Chirurgie prophylactique : après concertation pluridisciplinaire + cs psy + délai de réflexion Effectifs K même sein (12 ans) K controlatéral (12 ans) Tumeurs sporadiques Tumeurs héréditaires % 9 % % (p = 0.001) 42 % (p = 0,001) Haffty et al,the Lancet, 2002 Mastectomie prophylactique Diminue KS 90% (Rebbeck et al, JCO 2004; Domchek et al, JAMA 2010) Améliore la survie Acceptabilité difficile Annexectomie prophylactique Diminue KO 90% (Domchek et al, Lancet oncol, 2006) Diminue KS 50% (Kauff et al, JCO 2008)

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46 Chirurgie prophylactique : Hystérectomie avec ovariectomie classiquement à partir de la ménopause Après concertation pluridisciplinaire + cs psy Mutation MMR identifiée Test génétique à partir de 18 ans Risque K : 70 % KCR à 70 ans 40 % K endomètre à 70 ans Surveillance Chromoendoscopie dès 20 ans tous les 2 ans Améliore la survie +++ (Jarvinen et al, J Clin Oncol,2009) Echographie pelvienne endovaginale 1x/an dès 30 ans +/- biopsie endométriale

47 Mutation APC identifiée Corrélations génotype phénotype utiles à la prise en charge Test génétique vers ans : Coloscopie complète annuelle dès 13 ans FOGD tous les 3 ans dès 20 ans + surveillance de la papille par duodénoscopie Chirurgie prophylactique quasi systématique : coloproctectomie totale préventive avec anastonomose iléoanale ou iléorectale vers 16 / 20 ans Possibilité de diagnostic prénatal / préimplantatoire

48 Conclusion et perspectives Diffusion des recommandations meilleur accessibilité aux tests génétiques Améliore le pronostic au mieux la survie Réseau de surveillance CaPLA Intérêt du cisplatine (Byrski et al, JCO 2010; Silver et al, JCO 2010) Emergence de thérapies ciblées : antiparp (Fong et al, NEJM 2009, Tutt et al, Lancet 2010; Ledermann J et al, N Engl J Med 2012)