MEDICAMENTS ET REIN. Bien prescrire chez le patient insuffisant rénal chronique. Journées nationales de médecine générale.

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1 MEDICAMENTS ET REIN Bien prescrire chez le patient insuffisant rénal chronique Blandine Aloy et Vincent Launay-Vacher Service ICAR SiteGPR Service de Néphrologie CHU Pitié-Salpêtrière, Paris Tous droits réservés Journées nationales de médecine générale 29 septembre 2016

2 Liens d intérêts (3 ans) Liens d intérêt communs : Tout partenariat ou soutien d une entreprise du médicament à SiteGPR constitue un lien d intérêt indirect pour les professionnels de santé dont l activité est directement ou indirectement liée à SiteGPR. Daïchi-Sankyo, Gilead, Léo Pharma, Pierre Fabre, Roche, Teva Dr Blandine Aloy: Directs : Néant Indirects : Pierre Fabre Oncologie (Recherche Clinique CRO Service ICAR), Roche (Recherche Clinique CRO Service ICAR), Teva (Recherche Clinique CRO Service ICAR) Dr Vincent Launay-Vacher : Directs : Amgen, Leo Pharma, Merck, Pierre Fabre Oncologie, Roche, Takeda, Teva Indirects : Bayer (Développement contenus site éducationnel ESMO), Boehringer-Ingelheim (ejournal LeCancer.fr), Hospira (ejournal LeCancer.fr), Helsinn (C-KIN, cancer & the kidney international network), Leo Pharma (C-KIN, cancer & the kidney international network), Pierre Fabre Oncologie (Recherche Clinique CRO Service ICAR), Roche (Recherche Clinique CRO Service ICAR), Teva (Recherche Clinique CRO Service ICAR)

3 MEDICAMENTS ET REIN : Bien prescrire chez le patient insuffisant rénal chronique 1. L insuffisance rénale chronique (IRC), est-ce fréquent? 2. Pourquoi adapter les posologies des médicaments en cas d IRC? 3. Comment faire en pratique? 1. Estimation de la fonction rénale 2. Trouver l information : présentation de SiteGPR

4 Définition internationale de la maladie rénale chronique

5 MEDICAMENTS ET REIN : Bien prescrire chez le patient insuffisant rénal chronique 1. L INSUFFISANCE RÉNALE CHRONIQUE, EST-CE FRÉQUENT?

6 % de patients Insuffisance Rénale Chronique en France : Etude MONA-LISA Patients âgés de ans uniquement 3 zones françaises (Lille, Bas-Rhin, Haute-Garonne) 200 participants pour chaque centre, chaque tranche d âge et chaque sexe 100% 82,5% n=4727 DFG < 90: 90,7% DFG < 60: 8,2% 50% Parmi les <60, l IR n est pas diagnostiquée chez 98%! 0% 9,3% 8,1% 0,1% MDRD (ml/min/1,73m²) Bongard V. Ann Cardiol Angeiol 2012

7 % de patients Insuffisance Rénale Chronique en Gériatrie : Etude des 3 Cités Patients > 65 ans En ville 100% 75% 86,3% 3C (n=8701) DFG < 60: 13,7% 50% 25% 0% 13,4% 0,3% < 30 DFG estimé avec MDRD (ml/min/1,73m²) 3C : Bordeaux, Dijon, Montpellier Breton G. NDT 2011

8 Insuffisance rénale aux USA Etude NHANES : n = : n = % de la population générale 30% augmentation 15 ans 26 millions d adultes Coresh J. JAMA 2007

9 Insuffisance rénale aux USA : projection Plus d un américain sur deux âgé de 30 à 64 ans en 2015 développerait au cours de sa vie une maladie rénale chronique. Hoerger TJ. AJKD 2015

10 Facteurs de risque de maladie rénale chronique Stengel B. Presse Med 2007

11 IRC et diabète Prévalence de l IRC parmi les patients diabétiques de type 2 DEMAND study : patients T2DM 33 pays IRC = DFG<60 ml/min/1.73m² et/ou une microalbuminurie 30mg/g 50% des patients diabétiques de type 2 ont une IRC Thomas MC. Nature review 2016

12 IRC en infectiologie VIH : 15 à 24% des patients VIH ont une MRC stade 1 à 5 1 Hépatite B : 64,6% des patients HBsAg+ présentaient une MRC avant l initiation d un traitement oral contre le virus de l hépatite B 2 (n=260). (1) Ando M. World J Nephrol (2) Amet S. Liver Int 2014

13 % de patients IRC en oncologie IRMA-1 (n=4684) IRMA-2 (n=4945) GFR < 90: 52.9% GFR < 90 : 50.2% 50 GFR < 60: 12.0% GFR < 60 : 11.8% < 30 Unknown DFG estimé avec amdrd (ml/min/1,73m²) Launay-Vacher V et al. Cancer 2007 Janus N et al. ASCO 2009, Abstract 9559 Launay-Vacher V. Semin Nephrol 2010

14 Populations à risque d IRC Evaluer systématiquement la fonction rénale

15 MEDICAMENTS ET REIN : Bien prescrire chez le patient insuffisant rénal chronique 2. POURQUOI ADAPTER LES POSOLOGIES DES MÉDICAMENTS CHEZ LE PATIENT INSUFFISANT RÉNAL CHRONIQUE?

16 16 Excrétion Rénale et Médicaments % des médicaments pour lesquels l excrétion urinaire est majoritaire Anticancéreux 55 % Antibactériens 87 % Antifongiques et Antiparasitaires 48 % Antiviraux 65 % Neurologie 57 % Toutes les classes thérapeutiques sont concernées

17 Modifications pharmacocinétiques chez l IRC A D É M A D M É bsorption istribution étabolisme limination (excrétion) Pharmacocinétique = devenir du médicament dans l organisme Launay-Vacher V. Presse Med 2001.

18 Absorption chez le patient IRC Modifications du ph gastrique Circulation systémique Estomac Intestin de la perméabilité du métabolisme du métabolisme Veine cave inférieure Veines mésentériques Veine porte Foie Launay-Vacher V. Presse Med 2001.

19 PK des médicaments chez le patient IRC A bsorption Modifiée chez le patient IR Exemple : Vancomycine per os pour infections à C. Difficile Normalement pas d absorption chez le patient normorénal, F =33% chez l IR. Attention aux interactions médicamenteuses avec chélateurs de phosphates. Yamazaki S. Int J Clin Pharmacol Ther Pettit N. Pharmacotheray Verbeeckk RK. Eur J Clin Pharmacol. 2009

20 Distribution chez le patient IRC Compartiments périphériques du volume de distribution de la liaison aux protéines Launay-Vacher V. Presse Med 2001 Naud J. Néphrologie & Ther 2015.

21 PK des médicaments chez le patient IRC A D bsorption istribution Modifiées chez le patient IR Exemple : Doxycycline, phénytoïne,théophylline, irinotécan : diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, augmentation de la fraction libre Houin G. Brit J Clin Pharmac Naud J. J Clin pharmacol Fujita K. Pharm Res. 2016

22 Métabolisme chez le patient IRC Métabolisme globalement diminué Métabolisme hépatique, intestinal, rénal du transport de l activité enzymatique Cytokines inflammatoires PTH Toxines urémiques cytokines PTH UGT, NAT Surdosage ou inefficacité selon médicament (actif ou prodrogue) Vanholder R. Kidney Int Launay-Vacher V. Presse Med Naud J. Néphrologie & Ther 2015

23 Métabolisme chez le patient IRC Vandetanib Caprelsa Thérapie ciblée orale Cancers thyroïdiens Métabolisme hépatique 75% Une adaptation de la posologie est recommandée en cas d IRC Normal liver function Clairance x 1,08 Mild HI Moderate HI Severe HI Normal liver function AUC x 0,93 Mild HI Moderate HI Severe HI x 0, x 1, Normal renal function Mild RI Moderate RI Severe RI Normal renal function Mild RI Moderate RI Severe RI Weil A, et al. Clin Pharmacokinet 2010

24 PK des médicaments chez le patient IRC A D M bsorption istribution étabolisme Modifiés/altérés chez le patient IR Exemples : Erythromycine : élimination biliaire majoritaire Diminution de la Cl hépatique chez les sujets anuriques Propranolol, nicardipine Sun H. et al. Clin Pharmacol Ther Naud J. Néphrologie & Ther 2015

25 Elimination chez le patient IRC de la filtration glomérulaire de la sécrétion tubulaire de la réabsorption tubulaire Launay-Vacher V. Presse Med Naud J. Néphrologie & Ther 2015

26 PK des médicaments chez le patient IRC A D M É bsorption istribution étabolisme limination Modifiés/altérés chez le patient IR des concentrations plasmatiques Launay-Vacher V. Presse Med 2001.

27 Modifications PK chez le patient IRC : quels médicaments sont concernés? Etudes pharmacocinétiques chez l IR des médicaments mis sur le marché entre 1999 et 2010 Modification pharmacocinétique chez l IR Excrétion rénale < 30% n=96 Excrétion rénale > 30% n=43 Oui 44 (46%) 41 (95%) Non 46 2 Non renseigné % des médicaments ayant une excrétion rénale minoritaire ont leur pharmacocinétique modifiée chez l insuffisant rénal Total = 229 médicaments n= 139 médicaments avec études rénales Matzke GR. JCP 2015

28 Adaptations posologiques : quels médicaments sont concernés? Recommandations d adaptation posologique des médicaments mis sur le marché entre 1999 et 2010 Adaptation posologique nécessaire chez l IR Excrétion rénale < 30% n=96 Excrétion rénale > 30% n=43 Oui 31 (32%) 32 (74%) Non Non renseigné % des médicaments ayant une excrétion rénale minoritaire nécessitent une adaptation posologique à la fonction rénale 28 Total = 229 médicaments n= 139 médicaments avec études rénales Matzke GR. JCP 2015

29 % de patients Adaptations posologiques : ces médicaments sont-ils souvent prescrits? Etude des 3 Cités: IRC et médicaments chez les > 65 ans. n= ,0% 96,0% 75,0% 50,0% Adaptation Posologique 50,7% 25,0% 0,0% 6,9% > <30 amdrd, ml/min/1,73m² Nombre moyen de médicaments par patient : 4,4 Plus de 10% des patients avaient au moins un médicament qui s adapte au niveau de fonction rénale Breton G. NDT 2011

30 Adaptations posologiques : ces médicaments sont-ils souvent prescrits? Etude IPOP : IR et médicaments chez les 65 ans. n= patients âge 65 ans En France, en ville (81 officines) 83,6% des patients en reçoivent au moins lignes de prescription 551 DCI différentes 25% 20% 15% 10% 5% 0% 3.5% 12.9% 23.6% 23.8% 16.7% 10.2% 5.7% 1.8% 1.2% 0.6% 0 Drug 1 Drug 2 Drugs 3 Drugs 4 Drugs 5 Drugs 6 Drugs 7 Drugs 8 Drugs 9 Drugs Number of drugs requiring a dosage adaptation according to renal function by prescription 96,5% des patients Reçoivent au moins un médicament qui nécessite une adaptation posologique en cas d IRC Janus N. sous presse

31 Adaptation posologique : impact sur la mortalité Etude des 3 Cités: IR et médicaments chez les > 65 ans. L association IR + médicament à adapter entraîne une augmentation de la mortalité Augmentation de 40% de la mortalité à 6 ans Breton G. NDT 2011

32 Adaptation posologique : impact sur la mortalité N= 143 Etude prospective observationnelle monocentrique Cancer colorectal métastatique Capécitabine + Oxaliplatine (4 cycles) - Capécitabine : 1000 mg/m2, 2 fois / jour, D1-14, Q3W - Oxaliplatine : 130 mg/m2, D1, Q3W 34,9% ont une insuffisance rénale non identifiée : toxicité plus importante et survie sans progression plus faible chez ces patients Quand on n adapte pas les posologies à la fonction rénale, la survie est réduite. Chen J. Support Care Cancer 2015

33 Adaptation posologique : impact sur la mortalité Étude prospective interventionnelle monocentrique Cancer du sein adjuvant (âge 65 ans) Patientes traitées par : - CMF (Cyclophosphamide, Méthotrexate, Fluorouracile) - AC (Doxorubicine, Cyclophosphamide) - Capécitabine LES DOSES SONT ADAPTÉES À LA FONCTION RÉNALE Critères : toxicité, adaptation des doses, achèvement du traitement, survie sans progression, survie globale = aucun impact de la fonction rénale Quand on adapte les posologies à la fonction rénale, la survie est similaire à celle des patients normorénaux. Lichtman SM. JCO 2016.

34 Adaptation posologique : impact clinique Si lr non diagnostiquée ou si IR diagnostiquée mais aucun ajustement posologique Si IR diagnostiquée mais diminution des doses trop importante SURDOSAGE Toxicité SOUS-DOSAGE Inefficacité Neurotoxicité des pénicillines, néphrotoxicité des aminosides et glycopeptides, toxicité digestive et hématologique en oncologie, etc Surmortalité, risque de résistance (antibio) QUELLE DOSE PRESCRIRE CHEZ LE PATIENT INSUFFISANT RÉNAL?

35 MEDICAMENTS ET REIN : Bien prescrire chez le patient insuffisant rénal chronique 3. COMMENT FAIRE EN PRATIQUE?

36 Adaptation posologique : impact sur la mortalité 1. Prescrire une créatininémie, surtout en cas de : Diabète Hypertension Âge 65 ans Cancer 2. Estimer la fonction rénale Ne plus utiliser Cockcroft & Gault MDRD ou CKD-EPI, l une ou l autre 3. Déterminer la posologie adaptée au niveau de fonction rénale Réduite si nécessaire (sinon surdosage) Posologie usuelle quand une adaptation n est pas requise (sinon sous-dosage)

37 Accès réservé aux professionnels de santé Accès totalement gratuit

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39 Si utilisation de Cockcroft-Gault => Erreur de dosage!

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