Les antiagrégants plaquettaires: de la résistance aux nouvelles molécules. Dr Cohen William Service du Pr MORANGE
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1 Les antiagrégants plaquettaires: de la résistance aux nouvelles molécules Dr Cohen William Service du Pr MORANGE
2 Introduction L Aspirine et/ou le Clopidogrel sont très régulièrement utilisés par plus d un million de français dans la prévention des accidents coronariens et des AVC ischémiques ( autres sujets sont sous AVK) Le choix entre ces 2 médicaments est parfois difficile et leur association souvent indiquée. Elle est incontournable après la mise en place d un stent coronarien. Traitement pendant au moins un mois, un an voire plus. Les anti-gp IIb-IIIa sont utilisés par voie parentérale dans l IdM avec angioplastie coronaire.
3 Patients traités par anti-plaquettaires en France 9% Kardégic 75 2% 4% 3% 26% Kardégic 160 Kardégic 300 8% asp cardio sans AMM / Aspegic Cardiosolupsan/UPSA Asasantine 16% 24% Dypiridamole Ticlid 8% Plavix Aspirines : 82 % Thiénopyridines : 12% Source : Thalès déc 2000
4 Médicaments anti-plaquettaires Aspirine et ses différentes formes Thiénopyridines et autres inhibiteurs ADP - Ticlopidine - Clopidogrel - Prasugrel (action plus rapide moindre variation inter-individuelle) - Ticargrelor (inhibiteur direct PY12) Associations AINS : - Aspirine/Clopidogrel - Aspirine + Dipyridamole - Flurbiprofène - Indobufen Anti-GP IIb-IIIa : Reopro
5 Recommandations ESC 2010 Angioplastie + stent nu : aspirine et clopidogrel 4 à 6 sem puis aspirine à faible dose bithérapie 1 an en l absence de risque hémorragique élevé (2B) Angioplastie + stent actif : aspirine et clopidogrel 1an puis aspirine à faible dose bithérapie à vie en l absence de saignement ou de problème de tolérance (grade 2C) Pourquoi une différence?????
6 Mécanismes d action
7 AGENTS ANTIPLAQUETTAIRES Aspirin Indobufen Flurbiprofen Triflusal Arachidonate Cyclooxygenase 1 Thromboxane synthase Thromboxane A2 Thromboxane A2 Receptor Dipyridamole Anti IIb-IIIa (Abciximab, Tirofiban Eptifibatide) Platelet Activation cyclic AMP Exposure of GPIIb-IIIa Platelet aggregation
8 Ticlopidine Prasugrel P2Y12
9 Introduction La littérature a montré l existence fréquente d une hétérogénéité de la réponse plaquettaire et de l impact biologique de ces traitements. De nombreux tests sont utilisés Une "résistance" à l Aspirine et/ou au Clopidogrel a souvent été évoquée mais différentes définitions et différents tests sont proposés pour rechercher et expliquer l absence ou la faible réponse d un sujet à ces médicaments.
10 Résistance à l Aspirine ou au Clopidogrel Résistance clinique (ou échec thérapeutique) : - récidive ischémique Définitions Résistance biologique (réelle ou pseudo-résistance) : - Incapacité à prolonger le temps de saignement ou à prolonger le temps d occlusion (PFA-100) - Incapacité à obtenir l inhibition attendue de l agrégation plaquettaire (arachidonate, ADP-collagène, impédancemétrie) - Incapacité à obtenir l inhibition attendue de la production de TxA2 - Incapacité à obtenir la modification de VASP
11 La résistance à l Aspirine Quelques chiffres L aspirine réduit de 25% la mortalité et de 30% environ la fréquence des récidives Exemple : patients sans aspirine 20 récidives patients sous aspirine 14 récidives (6 succès attribués à l aspirine) Parmi les 14 échecs, la fréquence de la résistance à l aspirine est estimée entre 5 et 40%, c est-à-dire 1 à 6 patients.
12 Mécanismes possibles de résistance à l aspirine Biodisponibilité : Absence de compliance +++ Sous dosage Mauvaise absorption (formes gatro-résistantes) Interférence médicamenteuse (AINS?) Fonction plaquettaire : Inhibition incomplète de la production de TXA2 Renouvellement plaquettaire accéléré Surexpression de la COX-2 plaquettaire D après Michelson et al, et Hankey et Eikelboom
13 Mécanismes possibles de résistance à l aspirine Polymorphisme génétique Récepteurs (GPIIb-IIIa, récepteur au collagène, au TXA2 ) Enzymes (COX-1, COX-2, TXA2 synthétase ) Interactions plaquettaires avec d autres cellules Interactions avec les cellules endothéliales et les monocytes Perte de l effet antagrégant en cas de traitement prolongé Tachyphylaxie Autres facteurs Tabac, hypercholestérolémie, exercice, stress D après Michelson et al, et Hankey et Eikelboom
14 Principales techniques de laboratoire Temps de saignement Ivy incision Agrégation plaquettaire (PRP, sang total) ADP, Arachidonate, Collagène Forces de cisaillement PFA-100 Dosage du Tromboxane B2 ou de son métabolite TxB2 sérique, ou 11DTB2 urinaire Cytométrie en flux (Clopidogrel) VASP (Vasodilator stimulated phosphoprotein) Autres : P-Selectine, GP IIb-IIIa
15 Techniques de laboratoire Temps de saignement Temps de saignement (Ivy incision) réputé sensible et opérateur dépendant, anciennement gold standard a perdu de sa crédibilité et est devenu impopulaire. Corrélation limitée avec risque de saignement Invasif, difficilement répétable et de plus en plus rarement utilisé.
16 Techniques de laboratoire Agrégation plaquettaire L étude de l agrégation plaquettaire en laboratoire spécialisé reste la méthode historique de référence mais réalisation délicate, contraintes pré-analytiques et analytiques. Agonistes classiques (Arachidonate, Adénosine Diphosphate (ADP), Collagène ). Effectuer sur PRP (turbidimétrie) ou sur sang total (impédancemétrie).
17 Agrégation plaquettaire Variation optique Avant Clopidogrel ADP 5µM Après Clopidogrel ADP 5µM
18 Rapid Easy Accurate Insert cartridge Add blood sample Results in minutes
19 VerifyNowTM mimics platelets aggregation in vivo Agonist Patient s whole blood is added to assay device VerifyNow agonist, aracchidonate, ADP, others activates platelets Activated platelets bind to fibrinogen-coated microparticles and other activated platelets resulting in aggregation
20 PFA-100 Platelet Function Analyzer Mime une brèche vasculaire (artériole) Simulation in vitro des conditions hémorhéologiques in vivo Adhésion puis activation plaquettaire clou plaquettaire
21 Principe du PFA-100 Hémostase In Vivo PFA-100 cellule endothéliale collagène - 40 mbar Epinéphrine ou ADP ouverture 150 µm membrane collagène facteur Willebrand facteur Willebrand fibrinogène plaquette érythrocyte lumière FLUX érythrocyte plaquette capillaire 200 µm
22 PFA-100 Surveillance du traitement par Aspirine Une valeur seuil < 165 sec avec la cartouche collagène-épinéphrine permet d identifier les patients ne prenant pas d aspirine. Sensibilité : 0,91 - Spécificité : 1,00 Mesure en double recommandée Tina Svenstrup et al, Thromb Res. 2007; 120:
23 Réponses à l Aspirine PlaCor PRT 1 Thromboxane B2 sérique Idem Spécifique de l Aspirine
24 Clopidogrel ( Plavix ) : La réponse antiagrégante au clopidogrel est variable selon les individus avec 4,2 % d hyper-répondeurs et 4,8 % de mauvais répondeurs. La raison en est l existence de variants génétiques du cytochrome CYP2C19 Pas de test clinique de référence. Ainsi, pour beaucoup de patients, la dose standard de 300 mg en dose de charge et de 75 mg en entretien est insuffisamment efficace. La dose de charge la plus utilisée est maintenant 600mg dans les SCA. Un traitement d entretien à 150mg/jour est de plus en plus discuté.
25 Mauvaise réponse au Clopidogrel Mauvaise adhérence au traitement Posologie? Surpoids? Polymorphisme du gène du récepteur P2Y12 Métabolisme hépatique et CYP450 Comédications : statines Activation autres voies : thrombine, thromboxane A2 collagène - voie P2Y1 activée
26 Réponses de 6 tests fonctionnels plaquettaires Chez 201 coronariens chroniques sous aspirine Protocole : Aspirine > 81 mg depuis plus 1 mois Agrégation plaquettaire : Arachidonate, ADP 5, 10, 20 µm Impédancemétrie (sang total + arachidonate) PFA (collagène - épinéphrine) [Normales < 193 sec] VerifyNow Aspirine avec arachidonate 11 déhydro TXB2 urinaire (résistance si < 68 ng/mmol créatinine Conclusion : Variabilité des résultats selon les tests Lordkipanidzé M et al, 2007 European Heart Journal 28,
27
28 Variabilité interindividuelle de réponse aux agents anti-plaquettaires Aspirine - Ticlopidine - Clopidogrel - Prasugrel Résistance clinique? Résistance biologique? Imputabilité clinique des mauvaises réponses? Aspirin resistance : does it exist and is it an important clinical problem? Eikelboom J. Clin Adv Hematol Oncol Apr;4(4): Clopidogrel resistance : myth or reality? Barsky AA et al, J Cardiovasc Pharmacol Ther Mar;11(1): Clopidogrel response variability, resistance, or both? Wiviott SD. Am J Cardiol Nov 20;98(10A):18N-24N
29 Résistance à l Aspirine Chez le coronarien Etude de Gum A. Patricia et al JACC 2003 Protocole : 326 patients - Aspirine 325 mg/jour Résultats : - Résistance définie comme mauvaise agrégation à l ADP et à l arachidonate - Critère composite : décès, IDM ou AVC ischémique Suivi 679 ± 185 jours - Résistants : 5,2% (n=17) - Non résistants : 94,8% (n=309) - Résistance (analyse multivariée) : le risque d événement est multiplié par 4,14 (IC 95% : 1,4 12,0 p=0,009) 4/17 vs 30/309 p=0,03
30 Pertinence clinique et angioplastie coronaire (mauvaise réponse au Clopidogrel) Barragan 2003 Muller 2003 Gorbel 2005 Lev 2006 Cuisset 2006 Test utilisé VASP Agrégation ADP Agrégation ADP Agrégation ADP Agrégation ADP Imputabilité Oui Oui Oui Oui Oui Remarque : Matetzky (agrégation ADP dans IdM)
31 Distribution of ADP-induced maximal intensity of platelet aggregation according to recurrence of cardiovascular events (CVE). P < CVE 1 CVE T. Cuisset et al, J Thromb Haemost 2006; 4: 542-9
32 A. Migliorini Circulation 2009 Test de réactivité plaquettaire après 600 mg de Clopidogrel chez 215 patients ayant subi une angioplastie avec pose de stent actif =>18,6 % patients : activité plaquettaire résiduelle! (n=40) Survie Thromboses stents 3 fois plus de morts à 3 ans 4 fois plus de thromboses à 3 ans
33 Conclusion Il n existe pas de définition uniforme de la résistance à l aspirine ou au clopidogrel. Terme Résistance Préférer variabilité de réponse L existence ou l absence de résistance dépend du test utilisé et pourrait varier au cours du temps Il peut exister un effet/dose pour l aspirine et le clopidogrel; vérifier également la compliance
34 Conclusion Un petit nombre de tests disponibles Réponses intéressantes mais hétérogènes Respect des conditions préanalytiques et analytiques La résistance à l arachidonate mesurée avec différents tests est rare, elle peut co-exister avec réponse positive à autres stimuli (effet de l aspirine COX-1 indépendant?) A retenir : Agrégation plaquettaire, arachidonate, ADP - PFA? VASP (Clopidogrel) et agrégation ADP TX B2 (attractif pour aspirine) mais Pertinence clinique De mieux en mieux documentée (méta-analyse)
35 Prasugrel - Efient AMM européenne et française (janv. 2010) SCA + ATC immédiate ou non En association avec l aspirine pendant 12 mois Contre indications : ATCD D AVC/AIT Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) Saignement pathologique avéré Précautions d emploi : 75 ans, < 60 Kg (dose d entretien de 5mg, mais non évaluée) Pontages coronaires ou chirurgie non cardiaque prévus rapidement Insuffisance rénale (élimination 68%) Grossesse et allaitement (déconseillé)
36 Mega Jessica L., Circulation patients Le polymorphisme n affecte pas l efficacité biologique ou clinique du prasugrel, à l inverse du clopidogrel (Mega, NEJM 2009)
37 TRITON-TIMI patients SCA + ATC Décès CV-IM-AVC Pour 1000 patients 23 IDM 6 Hémorragies Majeures Hémorragies majeures (pontages exclus)
38 Lancet 2008 Stent actif A 1 an 0,74 vs 2,05% Stent nu A 1 an 1,22 vs 2,27% A 1 mois 0,42 vs 1,44% A 1 mois 0,75 vs 1,66%
39 Etude d une sous population SCA ST+ (3534 patients randomisés) Résultats identiques Etude d une sous population de patients ayant subi un pontage coronarien dans les 30 premiers jours suivant leur SCA + ATC > hémorragies post-op: Risque hémorragique identique
40 43 patients randomisés après SCA
41 Ticagrelor ( Brilique,Brilinta,Possia ) Inhibiteur réversible des récepteurs P2Y12 pas de métabolisation hépatique bonne biodisponibilité après arrêt chute de 1% par heure (2X plus vite que clopidogrel) Plus rapidement actif que le clopidogrel et permettant une inhibition plaquettaire plus intense.
42 Etude PLATO : plus de patients hospitalisés pour un syndrome coronaire aigu. Principal critère de jugement à 1 an, décès cardiovasculaires, IDM ou AVC, le ticagrelor a diminué de 16 % (p < 0,001) le risque comparativement au clopidogrel (9,8 % versus 11,7 %). Meilleurs résultats en termes d'idm (5,8 % versus 6,9 %) et de mortalité cardiovasculaire (4 versus 5,1 %) avec le ticagrelor, alors que l'incidence des AVC n'est pas différente. Un taux plus important de saignements majeurs sans relation avec un pontage coronaire a été observé sous ticagrelor ( par ex. hémorragies gastrointestinales ou intracrâniennes fatales). N Engl J Med 2009 ; 361 :
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