Antoine ELIAS Aix-en-Provence 30 Janvier 2016

Transcription

1 Le point sur les indications actuelles des AOD dans le traitement de la thrombose veineuse et de l'embolie pulmonaire Antoine ELIAS Aix-en-Provence 30 Janvier 2016

2 Plan 1. Pourquoi les anticoagulants sont-ils prescrits à des posologies plus importantes à la phase initiale (aiguë) de la MTEV? 2. Quels ont les différents schémas thérapeutiques validés avec les anticoagulants conventionnels et les AOD? 3. Quels sont les avantages théoriques et pratiques des AOD? 4. Que montrent les essais cliniques et les revues systématiques évaluant les AOD? 5. Quelles sont les indications des différents schémas thérapeutiques des anticoagulants (conventionnels et nouveaux)? 6. Quels sont les problèmes non encore résolus avec les AOD et comment approcher le traitement dans ces situations?

3 1. Pourquoi les anticoagulants sont-ils prescrits à des posologies plus importantes à la phase initiale (phase aiguë) de la MTEV?

4 Limone BL, Hernandez AV, Michalak D, et al. Timing of recurrent venous thromboembolism early after the index event: a meta-analysis of randomized controlled trials. Thrombosis research 2013;132(4): Weekly Rates of Recurrent Venous Thromboembolism During the 3-Months following an Index Event. rvte = recurrent venous thromboembolism. *p < 0.01 compared to preceding week. Indicates the presence of statistical heterogeneity (I-squared >50%).

5 New oral anticoagulants for the treatment of venous thromboembolism Giancarlo Agnelli & al. Best Practice & Research Clinical Haematology 26 (2013)

6 2. Quels ont les différents schémas thérapeutiques validés avec les anticoagulants conventionnels et les AOD?

7 Schémas thérapeutiques HNF AVK HBPM AVK HBPM seuls Fondaparinux AVK Rivaroxaban Apixaban HBPM - Edoxaban HNF/HBPM Dabigatran

8 Traitement à la phase aiguë HNF IV ou SC HNF IV Bolus 80 U/Kg (5000U) Perfusion: 18 U/Kg/h (1300 U/h) AntiXa (6h): UI/ml HNF SC Bolus 333 U/Kg Entretien: 250 U/KG x 2/ j Deux possibilités Ajustement Sans ajustement (étude FIDO)

9 Traitement à la phase aiguë SC deux injections par jour Enoxaparine (Lovenox) pour les TVP/EP 0.1 ml/ Kg/ 12h (ou 1 mg/ Kg/ 12h) en France Nadroparine (Fraxiparine) pour les TVP 85 U/ Kg/ 12h Daltéparine (Fragmine) pour les TVP 100 U/ Kg/ 12h

10 Traitement à la phase aiguë SC une seule injection par jour Tinzaparine (Innohep) pour TVP/EP 175 U/ Kg/ 24h Nadroparine (Fraxodi) pour TVP 171 U/ Kg/ 24h Daltéparine (Fragmine ) pour TVP/EP/ Cancer 200 U/kg/j (1 mois) puis 150 U/kg/j (3-6 mois) Fondaparinux (Arixtra) pour TVP/ EP < 50 Kg: 5 mg/ j Kg: 7.5 mg/ j > 100 Kg: 10 mg/ j

11 Relais AVK Quand? EP TVP Risque hémorragique Posologie initiale Âge Traitements associés Foie Adaptation des posologies

12 AOD Traitement à la phase aiguë Anticoagulant oral direct anti-xa Posologie Rivaroxaban (Xarelto ) Apixaban (Eliquis ) 15 mg x2/j, 21j, puis 20 mg/j 10 mg x2/j, 7j, puis 5 mg x 2/j* Edoxaban (Lixinia ) 60 mg/j (ou 30 mg/j si Cockcroft Anticoagulant oral direct anti-iia ml/min, poids < 60 kg ou traitement par inhibiteur de P-gp) après 5j de HBPM / HNF Dabigatran Etexilate (Pradaxa ) 150 mg x2/j après 5j HBPM/HNF *Apixaban en extension de traitement après 3-6 mois: 5 mg x 2 par jour ou 2,5 mg x 2 par jour

13 AOD - AMM Traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) incluant la thrombose veineuse profonde (TVP) et l embolie pulmonaire (EP) et prévention de la récidive de TVP et d EP chez les patients adultes. AOD Rivaroxaban (AMM + remboursement) Apixaban (AMM + remboursement) Edoxaban (AMM)

14 3. Quels sont les avantages théoriques et pratiques des AOD?

15 Pharmacology of anticoagulants used in the treatment of venous thromboembolism. Nutescu E. A. et al. J Thromb Thrombolysis (2016) 41:15 31

16 Pharmacology of anticoagulants used in the treatment of venous thromboembolism. Nutescu E. A. et al. J Thromb Thrombolysis (2016) 41:15 31

17 Effect of P-glycoprotein (P-gp) on drug absorption. Scott Kaatz, and Charles E. Mahan Stroke. 2014;45: Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

18 Pharmacology of anticoagulants used in the treatment of venous thromboembolism. Nutescu E. A. et al. J Thromb Thrombolysis (2016) 41:15 31

19 Limites du traitement par AVK Variabilité interindividuelle importante Interaction médicamenteuse et alimentaire Délai d action retardé (relais) Fenêtre thérapeutique étroite (INR) Risque hémorragique augmenté Ajustement des doses en fonction de l INR est très difficile (meilleure avec la CAC) Traitement anticoagulant idéal Peu de variabilité interindividuelle * Peu d interaction médicamenteuse et alimentaire Délai et durée d action rapides Fenêtre thérapeutique large Risque hémorragique réduit Administration orale et dose simple (fixe sans ajustement biologique) *Dose réponse prédictible AOD. Proche d un traitement idéal. Amélioration de la sécurité. Plus confortable: satisfaction du patient et qualité de vie. Plus efficience (coût-efficacité)

20 4. Que montrent les essais cliniques et les revues systématiques évaluant les AOD?

21 Gomez-Outes A, Terleira-Fernandez AI, Lecumberri R, et al. Direct oral anticoagulants in the treatment of acute venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Thrombosis research 2014;134(4):

22 First recurrent VTE or VTE-related death. Nick van Es et al. Blood 2014;124: by American Society of Hematology

23 Major bleeding. Nick van Es et al. Blood 2014;124: by American Society of Hematology

24 Intracranial, major gastrointestinal, fatal, and clinically relevant nonmajor bleeding. Nick van Es et al. Blood 2014;124: by American Society of Hematology

25 (A) First recurrent VTE or VTE-related death in specific subgroups. (B) Major Bleeding in specific subgroups Nick van Es et al. Blood 2014;124: by American Society of Hematology

26 Efficacy and safety of factor Xa inhibitors. Nick van Es et al. Blood 2014;124: by American Society of Hematology

27 Kakkos SK, Kirkilesis GI, Tsolakis IA. Editor's Choice - efficacy and safety of the new oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban, apixaban, and edoxaban in the treatment and secondary prevention of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis of phase III trials. Eur J Vasc Endovasc Surg 2014;48(5): VTE (a) (1.32% vs 7.24%) DVT (b) PE (c) Fatal PE (d) (0. 1% vs 0,29%)

28 Kakkos SK, Kirkilesis GI, Tsolakis IA. Editor's Choice - efficacy and safety of the new oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban, apixaban, and edoxaban in the treatment and secondary prevention of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis of phase III trials. Eur J Vasc Endovasc Surg 2014;48(5): CRNMB (a) (4,3% vs 1,8%) Any Bleeding (b) Major Bleeding (c) All-cause Mortality (d) (0,41% vs 0,86%) Net Clinical Benefit (e)

29 Castellucci LA, Cameron C, Le Gal G, et al. Clinical and safety outcomes associated with treatment of acute venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2014;312(11):

30 Castellucci LA, Cameron C, Le Gal G, et al. Clinical and safety outcomes associated with treatment of acute venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2014;312(11): Compared with LMWH VKA combination

31 5. Quelles sont les indications des différents schémas thérapeutiques des anticoagulants (conventionnels et nouveaux)?

32 Schémas thérapeutiques - Indications HNF AVK HBPM AVK HBPM seuls Fondaparinux AVK Rivaroxaban Apixaban HBPM - Edoxaban HNF/HBPM Dabigatran

33 HNF Indications Schémas thérapeutiques - Indications EP instable (haut-risque TE et de mortalité) et EP de sévérité «intermédiaire haute» où la possibilité de dégradation pourrait conduire à l utilisation d u thrombolytique haut risque hémorragique (demi-vie courte, réversibilité complète) Poids extrêmes insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn) ou instable procédures invasives programmées Problèmes variations interindividuelles importantes nécessité et difficulté d ajustement à un test de coagulation, risque plus important de TIH (surveillance des plaquettes)

34 HBPM AVK Schémas thérapeutiques - Indications Traitement conventionnel de référence (efficacité et sécurité) Préférable à l HNF Plus maniable Risque de TIH très faible Fondaparinux AVK Idem à HBPM Demi-vie plus longue (risque hémorragique plus important) Risque TIH extrêmement faible Poids > 100 kg ou poids < 50kg

35 HBPM seuls Cancer Schémas thérapeutiques - Indications AOD vs HBPM Pas d étude spécifique Efficacité? Tolérance? Néphrotoxicité Troubles digestifs

36 Schémas thérapeutiques Indications AOD: anticoagulants de choix pour le traitement à domicile Indications: TVP (proximale), EP stable Conditions de mise en place Pas de contre-indications (âge, poids, reins, foie, interaction) Bon fonctionnement hépatique et rénal (ClCr > 30 ml/mn) Pas d associations médicamenteuses dangereuses Pas d ATCD ni de risque d hémorragie digestive (UGD récent) Observance AMM Remboursement possible Préférence du patient Espérance de vie > 3-6 mois Problèmes Sous-groupes de patients exclus ou sous-représentés dans les essais (Efficacité et sécurité à démontrer)

37 AOD - Contre-indications insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire ClCr < 30 ml/ minute) affection hépatique cliniquement significative (hépatite aiguë, hépatite chronique active ou cirrhose) ou taux alanine amino-transferase (ALAT) 3 fois la valeur de la limite supérieure de la normale endocardite bactérienne hypertension artérielle sévère non contrôlée (PA Systolique > 180 mm Hg, PA diastolique > 110 mm Hg) hémorragie active ou risque de saignement cliniquement significatif contre-indication au traitement anticoagulant grossesse allaitement prothèse valvulaire mécanique utilisation concomitante d inhibiteurs (inhibiteurs HIV protéase ou ketoconazole systémique) ou d inducteurs (rifampicine, carbamazépine, or phénytoïne) puissants de cytochrome P-450 3A4.

38 AMM AOD - Précautions d emploi Avec commission de transparence: Rivaroxaban et Apixaban AMM seule: Edoxaban Attention mésusage Patients fragiles: sujets âgés, poids < 50 Kg, insuffisance rénale sévère, foie Traitements: AAP, AINS, Antimycotiques, VIH, certains à visée cardiaque Thrombocytopénie Pas d étude spécifique Grossesse (contre-indication) ou femme en âge de procréer sans contraception Age < 18 ans, Enfant Obésité morbide (> 120 Kg ou IMC > Kg/ m²) EP instable ou à sévérité intermédiaire haute (thrombolyse, embolectomie,, USI) Cancer (néphrotoxicité de la chimiothérapie, troubles digestifs, ). Récidive MTEV Thrombophilie sévère (SAP, mutation homozygote, double mutation, ), TIH TVP: distale, membres supérieurs, cérébrales, mésentériques? TV Superficielle? AOD au long cours Contrôle régulier de la fonction rénale (Clairance Cockroft)

39 6. Quels sont les problèmes non encore résolus avec les AOD et comment approcher le traitement dans ces situations?

40 Les problèmes non encore résolus avec les AOD Efficacité et sécurité dans les sous-groupes de patients exclus ou sous-représentés dans les essais (à démontrer): 5C Contexte thrombotique Etiologie Sévérité Localisation Episode antérieur Thrombophilie sévère Contexte hémorragique Comorbidités Co-médications Contexte particulier

41 Comment approcher le traitement dans ces situations? Comment décider? entre traitement conventionnel et traitement par AOD? en cas de traitement par AOD quel AOD utiliser? Autrement formulée sous forme de 3 questions : Quel est le risque thrombotique? Quel est le risque hémorragique? Quel est le bénéfice net? Pour répondre Analyse critique des données de la littérature (EBM) Expérience du médecin Préférence du patient lourdeur du traitement telle une injection et un AVK avec surveillance de l INR comparativement à un traitement per os simplifié, psychologie telle le besoin d être rassuré que le traitement est contrôlé par la surveillance par un test biologique, souhait de traitement à domicile ou au contraire en milieu hospitalier) Contexte clinique et social