Hémophilie B. I. Bases moléculaires. 1. Facteur IX :
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- Arsène Dupont
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1 Hémophilie B - Maladie hémorragique constitutionnelle à transmission gonosomique récessive - Résulte d un déficit en F IX - Maladie rare touchant un nouveau-né sur de sexe masculin - Transmission de femmes conductrices aux hommes, avec néo-mutation dans 1/3 des cas - Clinique identique à celle de l hémophilie A - Découverte par Pavlosky, en 1947, avec cette constatation surprenante ; le sang de certains hémophiles corrigeait in vitro le temps de coagulation d autres patients hémophiles : un autre facteur antihémophilique existe : c est le F IX. - Traitement débuté par PPSB puis traitement transfusionnel avec scandale du sang contaminé et enfin concentrés de F IX par génie génétique. I. Bases moléculaires 1. Facteur IX : - Sérine protéase, vitamine K dépendante (II, VII, IX, X, PC, PS) - Présence de résidus _-carboxyglutamique (GLA), pour la liaison aux phospholipides - Petite protéine : 415 aa ; PM = 57 kda ; Concentration = 3-5 mg/ml ; _ vie = 25 h FF IIX F VIIa-FT ou F XIa FF IIXaa FF VIIIIIIaa PPL Caa++++ FF X FF Xaa 2. Gène du facteur IX - Cloné en 1982, situé sur le bras long du X, proche du site de l X fragile : Xq27-33,5 kb, 8 exons anomalies : o Délétions majeures : 2% hémophilie B ; formes sévères o Anomalies ponctuelles : Délétion, mutation non sens = 20% des hémophilies B Faux sens = 70% des hémophilies B o Anomalies du promoteur : hémophilie type Leiden Héémoopphhi iliee B 1
2 II. Clinique La maladie est proportionnelle au déficit : - Hémophilie B sévère Û taux de F IX < 1% - Hémophilie B modérée Û 1% < taux de F IX < 4% - Hémophilie B mineure Û 5% < taux de F IX < 30% - Hémophilie B frustre Û taux de F IX > 30% Rq : certaines équipes considèrent que l expression clinique de la maladie chez les sujets ayant de 1 à 1,5% de F IX est proche de la forme sévère. Clinique identique à celle de l hémophilie A : - Syndrome hémorragique dont la gravité est fonction de la sévérité du déficit - Hémarthroses (80% des accidents) surviennent dès l âge de la marche ou après traumatisme minime (genoux 45%, coudes 30%, chevilles 15%M, poignets, épaules, hanches 3%) - Hématomes (tissus sous-cutanés et muscles) : 10-20% des hémorragies post traumatiques (selon localisation, peuvent entraîner ischémie, paralysie ou menacer le pronostic vital (plancher de la bouche) ou fonction (oeil)) - Ecchymoses - Hémorragies viscérales plus rares (SNC 5%) Hémophilie B Leyden Hémophilie B sévère, liée à une anomalie du promoteur, au cours de laquelle le taux de F IX s élève progressivement de 4 à 5%/an pour aboutir, à l âge adulte, à des taux presque normaux de 30 à 60%. La tendance hémorragique chez l enfant s estompe ainsi avec l âge. III. Diagnostic biologique 1. Circonstances : Syndrome hémorragique chez un garçon Enquête familiale Fortuite dans les formes mineures 2. Diagnostic d orientation - Allongement isolé du TCA ou du TCK Héémoopphhi iliee B 2
3 - Pas d allongement du TQ, TT et du TS - Plaquettes normales Le diagnostic du type et de la sévérité n est apporté que par le dosage du F IX. 3. Diagnostic de certitude : Eliminer les diagnostics différentiels : ACC, déficit en XI, hémophilie A Mettre e évidence un déficit isolé en facteur IX a. Recherche d ACC par le test du mélange. TCA sur mélange volume à volume du plasma à tester (M) et d un plasma témoin (T) TCA sur plasma M TCA sur plasma T Après incubation d une heure à 37 C Résultat négatif Rapport TCA(M+T)/TCA T < 1,2 Ou Indice de Rossner [TCA(M+T)-TCA(T)/TCA(M)]*100 <15 b. Dosage des facteurs XI, VIII et IX Principe : TCA sur une dilution (au 1/5 ou 1/10 ou 1/20) d un mélange du plasma à tester et d un plasma réactif déficient en facteur à doser Les résultats sont exprimés en % par rapport à une droite d étalonnage effectuée dans les mêmes conditions en utilisant des dilutions successives d un plasma de référence titré à 100% du facteur à doser. Résultats : Seul le facteur IX est diminué. Attention : - Difficulté du diagnostic anténatal - Difficulté du diagnostic des formes mineures dans les premiers jours de vie - Allongement du TCA peut être modéré : o En cas de forme mineure o Dans les syndromes inflammatoires avec taux élevé de F VIII IV. Traitement Héémoopphhi iliee B 3
4 La découverte d un hémophile doit le faire diriger vers un centre d hémophilie Tout hémophile doit posséder une carte d hémophile (caractéristiques de l hémophilie, vaccinations, groupe sanguin, recherche d Ac) Minirin inutile 1. Fractions antihémophiliques : traitement de substitution PPSB = II, VII, XI et X (vitamines K dépendantes) AS 0,7-1,5 U/mg Risque de thrombose, CIVD Concentrés plasmatiques FIX-LFB MONONIME AS = U/mg AS = U/mg Concentrés recombinants FIX de Genetics Institute en cours d évaluation clinique Complications des traitements substitutifs : - intolérance - infectieux (VIH, VHB, VHC, VHA, VHG, B19, ATNC ) - développement d un ACC anti F IX : o 5 fois moins fréquente que anti F VIII (molécule plus petite) o Prévalence = 1,5-2% o Ig G4 à chaîne légère _ ou _, ne fixant pas le complément o Immunoallergique : IgE réactions anaphylactiques o Syndrome néphrotique Les schémas thérapeutiques tiennent compte de 2 paramètres - Le taux de récupération du produit injecté : 40-60% pour F IX 1 U/kg de FIX Û taux plasmatique élevé de 1 U/dL - La _ vie de la molécule : h pour le F IX 2. Traitement d un hémophile avec ACC : - Augmenter les taux de F IX par injection de F IX standard Héémoopphhi iliee B 4
5 - Epurer l ACC par épuration extracorporelle ou injection d Ig - Court-circuiter le F IX (effet by pass) par PPSB : Feiba, Autoplex Par F VIIa : Acset, Novoseven - Eradiquer l ACC par immunosuppresseur : corticostéroïdes, cyclophosphamides 3. Autres traitements - Arthropathie hémophilique : synoviorthèse/vectomie, chirurgie, arthroplastie - Rééducation fonctionnelle - Antifibrinolytiques Exacyl, CI aspirine - Vaccin SC, hygiène de vie, psychologie - Thérapie génique : introduction du gène délétère par virus ou particules lipidiques à l étude. Héémoopphhi iliee B 5
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