Un ou des asthmes graves?

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1 Un ou des asthmes graves? Antoine Deschildre Pneumologie-allergologie pédiatriquesp CHRU de Lille

2 Un ou des asthmes graves? De quel asthme parle-t on? : Asthme sévère, s asthme non contrôlé,, asthme difficile à traiter Un ou des asthme(s) grave(s) : différents phénotypes? spécificit cificités s pédiatriques p? mécanismes physiopathologiques?

3 A Grave: de quel asthme parle-t on? asthme sévère s selon GINA, NAEPP? Étude TENOR (Miller, JACI 2005) > 6 ans A sévère s ou difficile à traiter y compris A léger/ l modéré «difficile à traiter» + critères res : Suivi depuis au moins 1 an + au moins 1 critère re : > 2 visites inopinées ou 2 CO pour asthme dans l annl année CSI à fortes doses ou CO > 5 mg/j 3 ou plus médicaments m dans le Tt de fond Exclusion : maladie chronique

4 A Grave: de quel asthme parle-t on? Etude TENOR- Miller, J Allergy Clin Immunol enfants 6/11 ans ayant un A «difficile à traiter» asthme GINA NAEPP 5 léger 35.9 modéré sévère A sévère s GINA ou NAEPP : les limites de la définition d Exacerbations : non intégr grées ds définition Fonction : bornes inadaptées à la pédiatriep Traitement : souvent présent à V1

5 Définition de l asthme l «difficile» de l enfant (ERS) Persistance d exacerbations d ou de symptômes d'asthme au moins trois jours par semaine OU Persistance d uned obstruction bronchique (VEMS < 75 % de la valeur théorique) Malgré un traitement par corticoïdes inhalés à forte dose ( ( 800 µg/j équivalent béclo) associé à des ß2 2 de longue durée e d actiond Chung ERJ 1999, McKenzie (enfant), Eur Respir Rev 2000

6 Définition ATS de l asthme l «sévère» 1. Pression thérapeutique (1 des 2 critères): res): fortes doses de CSI (BUD > 400 ; FLU > 250 ; DPB- CFC >500) corticothérapie rapie générale g au long cours 2. Autres Critères res (2 présents au moins): traitement associé : ß2LA symptômes nécessitant n la prise quotidienne de ß2CA obstruction bronchique persistante (VEMS < 80% VP ) > 1 recours aux urgences pour asthme dans l annl année > 3 traitements / corticothérapie rapie générale g dans l annl année antécédent d asthme d aigu grave détérioration rapide de l él état respiratoire si diminution < 25% de la dose de corticoïdes inhalés s ou générauxg Diag différentiels éliminés FR, observance contrôlés Wenzel, AJRCCM 2005

7 Un ou des Asthme(s) grave (s)? Asthme non contrôlé? Diagnostic différentiel «BILAN» Observance / milieu de vie/ Facteur de risque ou aggravant : PHASE d OBSERVATION d (> 6 mois) 1. Asthme non contrôlé mais contrôlable 2. Asthme difficile «vrai»,, c estc est-à-dire R au Tt : Phénotypes??

8 Asthme grave, «difficile à traiter» de l enfantl qui sont ils?

9 Asthme(s) grave(s), difficile(s) : qui sont ils? Cohorte SARP, Fitzpatrick A, J Allergy Clin Immunol 2006; 118 : 1218 Pas de Tt CSI : enfants Refus : 34 Diag : : 4 75 enfants Observance? : 7 sévère : 39 Léger/modéré : 36 Critères res définissant d l asthme l sévère s = ATS

10 Caractéristiques ristiques des enfants Fitzpatrick A, J Allergy Clin Immunol Immunol 2006 âge Ethnie (afro) sex ratio (F/G) Sévére (39) 10 (6-17) 27 21/18 Léger à modéré (36) 10 (6-15) 7 18/18 p DNS DNS Age tic (mois) Atopie (IgE/PT) Exa sévère (6M) VEMS pré/post DEM25/75 Méta (mean PC20) 22 (2-144) 100% 83% 81/92 58/ (2-156) 76% 43% 96/102 89/

11 Caractéristiques ristiques des enfants Fitzpatrick, J Allergy Allergy Clin Immunol 2006; 118 : 1218 VEMS/CVF < 0,80 Distension : VR/CPT > 0,21 VEMS et FeNO : DS, qui persistent pendant toute la phase de suivi Asthme résistant r au traitement par des doses élevées es de CSI??

12 Asthme(s) grave(s), difficile(s) : qui sont ils? Etude TENOR, Chipps, J Allergy Clin immunol enfants (6/17 ans), données à l inclusion dans la cohorte TENOR 6/11 ans 12/17 ans 1 TT 2TT >2 TT 1 TT 2TT >2 TT intubation Urgences 3 mois Hospi 3 mois CO 3 mois MG 3 mois intubation Urgences 3 mois Hospi 3 mois CO 3 mois MG 3 mois CSI : 95%, BDLA : 74%, ALT : 74% BMI > 95p : 25%

13 Asthme(s) grave(s), difficile(s) : qui sont ils? Etude TENOR, Chipps, J Allergy Clin Immunol 2007; 119 : 1156 PRE POST VEMS/CVF garçon fille VEMS 80% VP EFR à l inclusion

14 Asthme(s) difficile(s) : qui sont ils? Asthme sévère s vs léger l à modéré : allergie ++ ( adulte). début précoce obstruction (évolutive(?) / distension HRB exacerbations fréquentes recours aux soins +++ Asthme sévère s de l enfant l : phénotype unique avec différents degrés s d expression? d phénotypes différents?

15 Asthme(s) grave(s),difficile Un ou des..??? : phénotype «allergique» phénotype «obstructif» phénotype «exacerbateur»

16 Asthme(s) grave(s),difficile Un ou des..??? : phénotype «allergique» phénotype «obstructif» phénotype «exacerbateur»

17 1. «phénotype allergique» L asthme sévère s de l enfant l est allergique ( ( adulte) Schwartz AJRCCM 1995, Ponsonby Chest 2002 Borish Ann Allergy Asthma Immunol 2005, Carroll Arch Dis Child 2006 Non retrouvée e dans la cohorte EGEA, Siroux A difficile : sensibilisations particulières res? : sensibilisation fungique (alternaria), blatte, Gruchalla JACI 2005 Allergie alimentaire «near fatal asthma» Roberts JACI 2003 Siroux,, Clin Exp Allergy 2003 ), Denning ERJ 2006 Syndrôme dermorespiratoire : Travaux sur la filaggrine Palmer JACI 2007 Henderson JACI 2008 Basu allergy 2008

18 1. phénotype allergique allergie alimentaire : Roberts, JACI 2003 Étude cas contrôle sur 19 patients + VA sur AAG et 38 contrôles ALLERGIE ALIMENTAIRE : RECHERCHER ET TRAITER L ASTHME! L

19 1. «phénotype allergique» Sd dermo-respiratoire respiratoire, Palmer JACI 2007 BREATHE study (Ecosse) : 874 asthmatiques ( 3 à 22 ans) dont eczéma Étude des mutations de filagrine ( R501X et 2282del4) et évaluation de la sévérits rité de l asthme l chez les patients «FLG null» Besoins en β2ca : quotidiens vs occasionnels, selon statut FLG Aa aa Aa aa Aa aa

20 Asthme(s) grave(s),difficile Asthme difficile «vrai» : Profils particuliers :??? phénotype «allergique» phénotype «obstructif» : obstruction : instable («( brittle»),fixée e ou déclin exacerbateurs

21 2. phénotype «obstructif» : L obstruction est une caractéristique ristique de l asthme l difficile : Évaluer le VEMS, les débits d distaux la réversibilitr versibilité Evaluer le rapport de Tiffeneau : VEMS/ CV (< 0,80) Evaluer le profil évolutif : courbes de tendance Fréquence des anomalies de volumes CVF et discordance CVF - CVL de la CRF, du VR (> 120%VP) du rapport VR/CPT Sorkness, J Appl Physiol 2008

22 2. phénotype «obstructif» : Obstruction instable : Symptômes et instabilité fonctionnelle : Ayres JG, Thorax 1998 «Brittle asthma» - type 1 : variabilité nycthémérale du DEP > 40% - type 2 : AAG, d éd évolution brutal chez un asthmatique apparemment contrôlé Entité surtout décrite d chez l adulte l A rapprocher des enfants qui gardent une réactivitr activité bronchique franche sous traitement (Sharma, JACI 2008)

23 Tiphaine, 9 ans asthme allergique, diagnostiqué à 7 ans - évoluant depuis l âge l de 1 an non contrôlé par un traitement inhalé combiné,, forte dose CSI, bien suivi Symptômes continus- fréquentes exacerbations et hospitalisations CV : 85% (+8%), VEMS : 86% (+21%), DEM25-75 : 51% (+70%), CPT : 106%, VR : 156%, VR/CPT : 149% (id) Pierre, 13 ans Asthme allergique, diagnostiqué à 9 ans Premières res manifestations avant 3 ans non contrôlé sous traitement CSI Pierre, 13 ans Asthme allergique, diagnostiqué à 9 ans- Premiers symptômes avant 3 ans Non contrôlé par un tt maximal, symptômes /exacerbations : observance? CV : 106%, VEMS : 89% (+11%), DEM25-75 : 60% (+22%), CPT :112%, VR/CPT 114% Mesure quotidienne du VEMS

24 2. phénotype «obstructif» : Obstruction fixée Symptômes + VEMS + test CO négatifn caractéristiques ristiques? : de Blic,, JACI 2004, allergy 2008 Asthme difficile Obstruction + (15) Obstruction (10) p Âge (an) 10.9 (6-14) 8.9 (5-13) NS Évolution (ans) Nombre ex/an Dose CSI/durée VEMS %VP DEM50 HYPERPLASIE %VP 38 (27-61) MUSCLE LISSE 80 ( ) BRONCHIQUE PT positifs (eff( eff) CO/ an (n) 9.85 (7.9-11) 5 (3-6) 1000/5 73 ( ) 75.5) 11/ (1-6) 8.3 ( ) 7 (3-9) 1000/4 87 (82-97) 7/10 6 (3-8) NS NS NS REMODELAGE BRONCHIQUE : HYPERPLASIE MUSCLE LISSE BRONCHIQUE OBSTRUCTION + >> OBSTRUCTION - NS 0.08

25 2. phénotype «obstructif» : Obstruction fixée Symptômes + VEMS + test CO négatifn - Asthme ancien, inflammation / remodelage Asthme associé aux séquelles s d une d infection virale ou à germe intracellulaire (bronchiolite obstructive) - Asthme + corticorésistance locale ou générale g Chan JACI 1998, Adcock Curr Allergy Asthma Rep Asthme associé à mutations particulières res des métalloprotéasesases (ADAM 33), IL4, IL4R, TGFβ1 ten Brinke Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008

26 2. Phénotype obstructif Obstruction progressive, Etude CAMP - Covar AJRCCM enfants, suivis pendant au moins 4 ans Traités s par budésonide sonide,, ou nedocromil,, ou placebo 2 groupes selon l él évolution du VEMS post BD : déclin < 1% par an (NSRP non significant reduction) déclin > 1% par an SRP analyses des critères res associés

27 Obstruction progressive, Etude CAMP - Covar AJRCCM 2004 Mean post-bronchodilator FEV 1 % % Study visits (months since randomization) SRP (no.) NSRP (no.)

28 2. Phénotype obstructif Obstruction progressive, Etude CAMP - Covar AJRCCM 2004 Garçons ( = cohorte de Dunedin, NZ) plus jeunes à l inclusion (= phénom nomène ne précoce; Tucson) VEMS post β2 2 initial plus élevé sévérité T0 et pendant étude : DNS (symptômes fonction) impact du traitement reçu u : DNS inflammation : éosinophilie expect induite : DS (fin wash out) étude poursuivie : CAMP 2 (8 ans de suivi)

29 ASTHME GRAVE, DIFFICILE. Un ou des..??? : phénotype «allergique» phénotype «obstructif» phénotype «exacerbateur»

30 3. phénotype «exacerbateur» Exacerbation : = caractéristique de l A difficile, chez l enfant comme l adulte Exacerbateurs fréquents : > 3 exacerbations / an ( Wenzel, ATS- AJRCCM 2005) Chez l adulte : comorbidités ++++ (ten Brinke, ERJ 2005) Chez l enfant : - A intermittent sévère du jeune enfant ( Bacharier, JACI 2007)

31 3. phénotype «exacerbateur» Exacerbation = rôle des virus (rhinovirus +++) Johnston BMJ 1995, Thumerelle Ped Pulmonol 2003 infection virale : Johnston Proc Am Thorac Soc 2007 Immunité innée e (Toll( like récepteurs, hélicases) Modification de la réponse r inflammatoire? Phénotype immunitaire déficient? d Johnston, Proc Am Thorac Soc 2007; 4 : 267- Sly,Lancet 2008;372:1100 Fitzpatrick,, JACI 2008 Réponse au Tt conventionnel? Anderson, Lancet 2008;372:1107 Existe-t-il il un phénotype «exacerbateur fréquent» persistant?

32 3. phénotype «exacerbateur» exacerbation virale Wood L, Chest 2007, 131 : sujets enfants/adultes hospitalisés s pour exacerbation + infection virale [RV (30), EV (17), influenzae (1) et VRS (1)] - Revus après s 4 à 6 semaines Comparaison à 26 asthmatiques stables de consultation - 2 groupes selon amélioration du VEMS: VEMS > ou < 15% obstruction persistante vs amélioration - Critères res associés s : anamnestiques exacerbations inflammation (sputum( sputum)

33 3. phénotype «exacerbateur fréquent» variable amélioration obstruction contrôle p Gravité ex DNS Âge (an) 10.9 ( ) 15.6 ( ) 13 (9.4-43) Atopie (%) 89% 90% 77% Durée e (an) 7.06 ( ) 14.1 (8-33.5) 7.2 ( ) CSI (µg/j)( 650 ( ) 2000 ( ) 2000) 650 ( ) Profils inflammatoires du sputum différents Non contrôlés à 4/6 semaines : profil proche du groupe témoin au moment de l exacerbation : cellularité totale et neutrophilie : DS même profil à 4/6 semaines Contrôlés : hypercellularité initiale (neutrophilie), significative à 4/6 semaines.

34 Un ou des asthme(s) grave(s)? Diagnostic différentiel Facteurs aggravants ou associés Allergie Exacerbations A GRAVE / DIFFICILE Obstruction Autre??? Asthme difficile de l enfant l adulte

35 Un ou des asthmes graves? Asthme difficile «vrai» = maladie rare Étude de cohorte = opportunité pour : confirmer l existence l de phénotypes cliniques, biologiques (inflammation), génétiques («endotype»?), avancer dans les modalités s d explorationd adapter la stratégie thérapeutique A terme : apporter au patient le bénéfice b d une prise en charge spécifique