COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 19 mars 2008

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 19 mars 2008 TAXOTERE 20 mg, solution à diluer et solvant pour perfusion B/1 flacon de Taxotere et 1 flacon de solvant (CIP : ) TAXOTERE 80 mg, solution à diluer et solvant pour perfusion B/1 flacon de Taxotere et 1 flacon de solvant (CIP : ) Laboratoire SANOFI-AVENTIS FRANCE docétaxel Code ATC : L01CD02 Liste I Médicament soumis à prescription hospitalière réservée à certains spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement Date de l'amm initiale : 27 novembre 1995 Date de l extension d indication à évaluer (procédure centralisée) : 23 novembre 2007 Motif de la demande : inscription Collectivités dans l extension d indication «TAXOTERE (docétaxel) en association au cisplatine et au 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement d induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures.» Direction de l'évaluation des actes et produits de santé 1

2 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif docétaxel 1.2. Indications «Cancer du sein TAXOTERE (docétaxel) en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire. TAXOTERE (docétaxel) en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patientes n ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure dans cette affection. TAXOTERE (docétaxel) est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une anthracycline ou un agent alkylant. TAXOTERE (docétaxel) en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, chez les patientes non prétraitées par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. TAXOTERE (docétaxel) en association à la capecitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline. Cancer du poumon non à petites cellules TAXOTERE (docétaxel) est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d une chimiothérapie antérieure. TAXOTERE (docétaxel) en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure dans cette indication. Cancer de la prostate TAXOTERE (docétaxel) en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-résistant. Cancer gastrique TAXOTERE (docétaxel) en association au cisplatine et au 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de l adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l adénocarcinome de la jonction oesogastrique, chez des patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Indication faisant l objet de la présente demande TAXOTERE (docétaxel) en association au cisplatine et au 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement d induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures.» 1.3. Posologie dans l indication :«Cancer des voies aéro-digestives supérieures» : «L utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l administration de cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d un médecin qualifié dans l utilisation des chimiothérapies anticancéreuses. Dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, telle que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple : 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel. Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate (avant et après administration du cisplatine). 2

3 Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX 323 et TAX 324 ont reçu une prophylaxie antibiotique. Dans le traitement d induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation d organe), la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la posologie de 100 mg/m² en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile à la posologie de mg/m²/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par chimioradiothérapie». 2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC 2007 L Antinéoplasiques et immunomodulateurs L01 Antinéoplasiques L01C Alcaloïdes végétaux et autres médicaments d origine naturelle L01CD Taxanes L01CD02 docétaxel 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Néant 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Médicaments cytotoxiques indiqués dans le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures : Agents alkylants - Dérivés du platine - CISPLATYL (cisplatine) et les spécialités à base de cisplatine indiquées dans les cancers de la sphère ORL. Cancers épidermoïdes - PARAPLATINE (carboplatine) et les spécialités à base de carboplatine indiquées dans le carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures. Inhibiteurs des topo-isomérases Anti-topoisomérase II- Anthracyclines et apparentés - FARMORUBICINE (épirubicine) et les spécialités à base d épirubicine indiquées dans le Cancer épidermoïde de la sphère ORL. Antimétabolites Antipyrimidiques - FLUORO-URACILE ICN (fluorouracile) et les spécialités à base de fluorouracile indiquées dans les carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et oesophagiennes. Antimétabolites Antifoliques - METHOTREXATE BELLON (méthotrexate) et les spécialités à base de méthotrexate indiquées dans les carcinomes des voies aéro-digestives supérieures Antimétabolites Autres cytotoxiques - BLEOMYCINE BELLON (bléomycine) indiquée dans les cancers épidermoïdes Les anticorps monoclonaux - ERBITUX (cetuximab) en association à la radiothérapie, indiqué dans le traitement des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou. 3

4 3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES La firme a déposé les résultats d une étude de phase III, TAX 324 1, dont l objectif était d évaluer l efficacité et la tolérance de la chimiothérapie d induction TPF, docétaxel associé au cisplatine + 5-fluorouracile (5FU), suivie d une radiochimiothérapie, chez 501 patients atteints d un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) localement avancé Résultats d efficacité Méthodologie : Etude de phase III, randomisée, ouverte, ayant comparé l association TPF (docétaxel +cisplatine + 5FU) à l association PF (cisplatine + 5FU), suivies chacune d une radiochimiothérapie, chez 501 patients (255 dans le groupe TPF, 246 dans le groupe PF). Critères d inclusion : - carcinome épidermoïde des VADS (cavité buccale, oropharynx, hypopharynx ou larynx) histologiquement et cytologiquement prouvé - tumeur mesurable au moins dans 1 ou 2 dimensions - stade III ou IV sans métastases 2 - tumeur considérée comme inopérable : soit techniquement non résécable, soit faible probabilité de curabilité chirurgicale (tous les stades T3-T4, tous les stades N2-N3 sauf les T1N2), soit les patients souhaitant une préservation d organe - score ECOG 3 égal à 0 ou 1 Critères d exclusion : - les tumeurs du nasopharynx, des cavités nasales et paranasales - tout traitement antérieur par chimiothérapie ou radiothérapie quelle qu en soit la cause ou chirurgie pour cancer des VADS Schéma d administration : Les patients ont été randomisés pour recevoir : - 3 cycles de chimiothérapie d induction à 3 semaines d intervalle : soit l association TPF : docétaxel 75 mg/m², suivi de cisplatine 100 mg/m² à J1, suivi de 5 fluorouracile mg/m²/jour en perfusion continue pendant 4 jours. soit l association PF : cisplatine 100 mg/m² à J1, suivi de 5 fluorouracile mg/m²/jour en perfusion continue pendant 5 jours. - puis une radiochimiothérapie (carboplatine en perfusion IV, 1 heure 1 fois par semaine, avec un maximum de 7 doses pendant la radiothérapie, délivrée à la dose de 2 Gy par jour, 5 jours par semaine) ayant débuté 3 à 8 semaines après la chimiothérapie d induction et ayant duré 7 semaines. Un traitement chirurgical était autorisé après la radiochimiothérapie. 1 Posner MR, Hershock DM, Blajman CR et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. NEJM, 2007, 357 : Stade III : T3N0M0 ou T1-3N1M0 ; Stade IV : T4N0-1M0 ou T1-4N2-3M0 3 L échelle de valeur de l ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), est une échelle d évaluation de l état général du patient et un facteur de pronostic. Cette échelle est cotée de 0 à 4. 0 : activité normale sans restriction 1 : restreint pour des activités physiques importantes mais patient ambulatoire et capable de fournir un travail léger 2 : ambulatoire et capable de se prendre en charge mais incapable de fournir un travail pendant plus de 50% de son temps 3 : capacité de prise en charge propre beaucoup plus limitée. Passe plus de 50% de son temps au lit ou dans une chaise 4 : complètement grabataire. Incapable de se prendre en charge. Le patient reste totalement couché au lit ou sur une chaise 4

5 Une prémédication par anti-émétique et un facteur de stimulation granulocytaire (G-CSF), en prophylaxie secondaire, à partir du 2 ème cycle de chimiothérapie ont été administrés à chaque groupe de traitement. Dans le groupe TPF, les patients ont reçu un traitement antibiotique prophylactique et une prémédication par corticoïde. Le traitement était poursuivi jusqu'à progression de la maladie, apparition d effets indésirables, refus de traitement par le patient. Critère principal de jugement : survie globale 4 Critères secondaires de jugement : - temps médian de survie sans progression - temps médian jusqu à échec thérapeutique - taux de réponse objective (pourcentage de patients ayant une réponse complète ou partielle) après chimiothérapie d induction, après radiochimiothérapie et après chimiothérapie d induction + radiochimiothérapie - durée médiane de la réponse - qualité de vie des patients évaluée selon l échelle FACT HN (Head and Neck Quality of life) - bénéfice clinique (symptômes locaux) évalué selon l échelle PSS-HN 5 Résultats (population ITT) : La durée médiane de traitement (chimiothérapie d induction + radiochimiothérapie) a été de 19 semaines dans les deux groupes. La durée médiane de la chimiothérapie d induction a été de 9 semaines dans le groupe TPF et de 10 semaines dans le groupe PF. Principales caractéristiques des patients inclus Age (ans) médian score OMS 0 1 Localisation tumorale Hypopharynx Larynx Cavité buccale Oropharynx Raison de l inopérabilité Non résécable techniquement Faible chance de curabilité chirurgicale Préservation d organe Classification de la tumeur T1 T2 T3 T4 Groupe TPF (n=255) n (%) 53 (20,8) 168 (65,9) 29 (11,4) (55,7) 113 (44,3) 42 (16,5) 48 (18,8) 33 (12,9) 132 (51,8) 92 (36,1) 78 (30,6) 85 (33,3) 13 (5,1) 43 (16,9) 74 (29,0) 125 (49,0) Groupe PF(n=246) n (%) 61 (24,8) 147 (59,8) 30 (12,2) (51,2) 117 (47,6) 34 (13,8) 42 (17,1) 38 (15,4) 131 (53,3) 84 (34,1) 75 (30,5) 87 (35,4) 9 (3,7) 56 (22,8) 88 (35,8) 92 (37,4) 4 Définie comme le temps depuis la randomisation jusqu au décès, quelle qu en soit la cause 5 Echelle spécifique des cancers des VADS mesurant l intelligibilité de la voix, la capacité de manger en public et à s alimenter normalement, l intensité de la douleur selon l échelle EVA et la détoriation du score OMS 5

6 Classification des ganglions N0 N1 N2 N3 Stade clinique III IV 42 (16,5) 53 (20,8) 128 (50,2) 32 (12,5) 41 (16,1) 214 (83,9) 35 (14,2) 49 (19,9) 123 (50,0) 38 (15,4) 46 (18,7) 199 (80,9) Les caractéristiques initiales des patients étaient comparables dans les deux groupes de traitement. L atteinte de l oropharynx était prédominante (environ 50%). Tous les patients étaient en bon état général (score OMS de 0 ou 1). Résultats sur le critère principal de jugement : (analyse en ITT) La médiane de survie globale a été de 70,6 mois [49,0 ; non atteinte] dans le groupe TPF versus 30,1 mois [20,9 ; 51,5] dans le groupe PF (HR = 0,70 ; IC 95%: [0,54 ; 0,90], p=0,0058). Le taux de survie a été : - à 1 an, de 80,0% [75,0 ; 84,9] dans le groupe TPF contre 69,9% [64,1 ; 75,7] dans le groupe PF - à 2 ans, de 67,3% [61,5 ; 73,2] dans le groupe TPF contre 54,5% [48,2 ; 60,8] dans le groupe PF - à 3 ans, de 62,1% [55,9 ; 68,2] dans le groupe TPF contre 48,1% [41,7 ; 54,5] dans le groupe PF 6. Résultats sur les critères secondaires : - temps médian de survie sans progression : Le temps médian de survie sans progression a été de 35,5 mois dans le groupe TPF versus 13,1 mois dans le groupe PF (HR = 0,71 IC 95% [0,56 ; 0,90], p=0,004). - temps médian jusqu à échec thérapeutique : il a été de 20,5 mois dans le groupe TPF et de 10,8 mois dans le groupe PF (HR = 0,74, IC 95% [0,59 ; 0,93], p=0,0102). - taux de réponse objective : Aucune différence statistiquement significative n a été observée entre les deux groupes de traitement en termes de réponse objective évaluée après chimiothérapie d induction, à la fin de la radiochimiothérapie et après chimiothérapie d induction suivie de radiochimiothérapie. - durée médiane de la réponse : La durée médiane de réponse n a pas été atteinte dans le groupe TPF. Elle a été de 41,9 mois dans le groupe PF (HR=0,67 [IC 95% 0,48-0,93], p=0,018). - qualité de vie/ bénéfice clinique : Il n a pas été observé de différence entre les deux groupes de traitement sur ces critères. On ne dispose pas de données évaluant le succès d une préservation d organe chez le tiers des patients inclus dans chaque groupe de traitement Données de tolérance (au cours de la chimiothérapie d induction) Les principaux événements indésirables tous grades et liés au traitement observés avec une fréquence plus élevée dans le groupe TPF (n=251) que dans le groupe PF (n=243) ont été les suivants : nausées (75,7% versus 78,2%), alopécie (67,7% versus 43,2%), stomatite 6 Compte tenu du nombre élevé de patients censurés après 2 ans, les résultats des taux de survie à 3 ans sont à interpréter avec prudence (Cf EPAR page 21). 6

7 (64,5% versus 67,1%), fatigue (58,6% versus 51%), vomissements (56,2% versus 60,9%), diarrhée (42,2% versus 37,4%), anorexie (37,8% versus 30,9%), fièvre sans infection (26,3% versus 17,3%). Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquemment observés ont été : nausées (13,9% des patients du groupe TPF versus 13,6% des patients du groupe PF), stomatite (20,7% versus 27,2%), anorexie (12,0% versus 11,1%) et oesophagite/dysphagie/odynophagie (12,0% versus 7,4%). Une anémie de grade 3-4 est survenue chez 12,4% des patients du groupe TPF versus 9,5% des patients du groupe PF. Une leucopénie de grade 3-4 a été plus fréquente dans le groupe TPF (54,2%) que dans le groupe PF (23,5%), la majorité étant de grade 3. Une neutropénie a été plus fréquente dans le groupe TPF (94,8% patients) que dans le groupe PF (84,2% patients), avec des grades 3-4 plus fréquents (83,5% des patients du groupe TPF versus 56,0% des patients du groupe PF), sans tenir compte de l utilisation du G-CSF. A noter que seuls 7,5% des cycles dans le groupe TPF (15,5% des patients) versus 6,4% des cycles dans le groupe PF (11,9% des patients) ont été administrés avec du G-CSF en prophylaxie secondaire. Dans le groupe TPF, il a été observé plus de neutropénies fébriles (12,1% versus 6,6%) et d infections associées à une neutropénie (11,7% versus 8,3%) que dans le groupe PF. Le nombre de décès liés à une infection neutropénique a été de 1 dans chaque groupe de traitement. Les arrêts de traitement pour effets indésirables ont concerné 19/255 patients du groupe TPF et 19/246 patients du groupe PF Conclusion L efficacité et la tolérance de l association TPF (docétaxel + cisplatine + 5 fluorouracile) en traitement néoadjuvant à la radiochimiothérapie comparées à celles de l association PF (cisplatine + 5 fluorouracile) ont été évaluées dans une étude de phase III (TAX 324) randomisée, ouverte, réalisée chez 501 patients ayant un carcinome épidermoide des voies aéro-digestives supérieures localement avancé. L étude a inclus des patients en bon état général, dont la tumeur n était pas techniquement résécable, des patients avec faible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients candidats à une préservation d organe. Dans le groupe TPF par rapport au groupe PF : - la médiane de survie globale (critère principal) a été améliorée de 40,5 mois (70,6 versus 30,1 mois, HR = 0,70 ; IC 95%: [0,54 ; 0,90], p=0,0058), soit une réduction relative du risque de mortalité de 30%. - le temps médian de survie sans progression a été amélioré de 22,4 mois (35,5 mois dans le groupe TPF versus 13,1 mois dans le groupe PF ; HR = 0,71 IC 95% [0,56 ; 0,90], p=0,004). Il n a pas été observé de différence entre les deux groupes de traitement en termes de : - taux de réponse objective - qualité de vie et bénéfice clinique. Le profil de tolérance de l association TPF a été marqué par une toxicité hématologique (principalement neutropénie de grade 3-4). Cette toxicité n a pas eu d impact significatif sur les arrêts de traitement et la qualité de vie des patients. 7

8 4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu Les carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures (VADS) engagent le pronostic vital. Les facteurs de risque sont le tabagisme et l alcoolisme chronique. La dysphagie, la dysphonie et la dyspnée constituent les signes cliniques les plus fréquents. Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement à visée curative. Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Il s agit d un traitement de première intention. A ce stade de la maladie, il existe peu d alternatives thérapeutiques. Intérêt de santé publique : Le fardeau de santé publique représenté par les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) est important. Dans la population des patients ayant un carcinome épidermoïde localement avancé, le fardeau est modéré du fait d un nombre plus restreint de patients concernés par rapport à la population totale des patients atteints d un cancer des VADS en France. La prévention des cancers des VADS et l amélioration de leur prise en charge constitue un besoin de santé publique. Au vu des résultats de l étude TAX 324, en particulier sur la médiane de survie globale, il est attendu du docétaxel associé au cisplatine et au 5-fluorouracile (association TPF), un impact important sur la réduction de la morbi-mortalité liée aux carcinomes épidermoïdes localement avancés des VADS, par rapport à l association cisplatine + 5 fluorouracile (PF). TAXOTERE, en association au cisplatine et au 5-fluorouracile, semble donc être en mesure d apporter une réponse au besoin de santé publique. En conséquence, il est attendu un intérêt de santé publique pour TAXOTERE en association au cisplatine et au 5-fluorouracile dans le cadre de la présente indication. Cet intérêt est modéré. Le service médical rendu par ces spécialités est important Amélioration du service médical rendu Compte tenu du bénéfice observé en termes de médiane de survie, la Commission de la transparence considère que TAXOTERE, en association au cisplatine et au 5-fluorouracile apporte une amélioration du service médical rendu importante (ASMR II) par rapport à l association cisplatine+5-fluorouracile dans le traitement d induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro-digestives supérieures Place dans la stratégie thérapeutique La prise en charge thérapeutique classique et antérieure des tumeurs localement avancées des VADS reposait sur la chirurgie (si celle ci était possible sur le plan technique) ou la radiothérapie. La chirurgie, en raison du caractère mutilant (chirurgie radicale d exérèse du larynx compromettant la phonation et/ou la déglutition avec ses conséquences sociales et professionnelles), peut être associée à des séquelles fonctionnelles sévères. Le traitement habituel des tumeurs de la sphère ORL est actuellement en France l association concomitante d une radiothérapie et d une chimiothérapie à base de sels de platine avec ou sans 5-fluorouracile. La supériorité de ce protocole sur la classique radiothérapie exclusive, prouvée dans plusieurs études randomisées, s exprime en termes 8

9 de taux de contrôle locorégional et de survie globale L utilisation de cette combinaison a fait passer le taux de survie globale à 3 ans de 15-20% à 30-50% 10. Le bénéfice est cependant obtenu au prix d une augmentation de la toxicité immédiate et tardive, notamment d une radiomucite. Le recours à une chimiothérapie d induction (en néoadjuvant à un traitement par radiochimiothérapie) ne fait pas l objet de consensus. Cependant, la chimiothérapie d induction (l association de référence étant le cisplatine + 5-fluorouracile) suivie de radiochimiothérapie représente une alternative à la chirurgie radicale, notamment chez les patients potentiellement opérables et candidats à un programme de préservation d organe. TAXOTERE (docétaxel) en association au cisplatine et au 5-fluorouracile (TPF) administré comme traitement néoadjuvant à la radiochimiothérapie représente une nouvelle option thérapeutique de première ligne pour la prise en charge des patients ayant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aéro-digestives supérieures, non opérables d emblée, de faible curabilité chirurgicale ou candidats à un programme de préservation laryngée Population cible La population cible de TAXOTERE est représentée par les patients, ayant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aéro-digestives supérieures, non opérables d emblée, de faible curabilité chirurgicale ou candidats à un programme de préservation laryngée. La population peut être estimée à partir des données suivantes : - - l'incidence des cancers des voies aérodigestives supérieures a été estimé à environ nouveaux cas en Dans plus de 95% des cas, ces cancers sont des carcinomes de type épidermoïde. - le stade localement avancé représente environ 60% des cas, soit environ cas par an. - à ce stade, 60% des patients 12 sont considérés comme ayant une tumeur non résécable (soit patients) et 40% une tumeur résécable (soit patients). - selon les experts, parmi ces patients ayant une tumeur résécable : environ 50% seront candidats à une préservation d organe, soit patients environ 10% ont une faible probabilité de curabilité chirurgicale, soit 480 patients. Au total, la population cible de TAXOTERE peut être estimée à environ patients par an Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable à l inscription sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans l extension d indication et à la posologie de l AMM. 7 Brizel and Esclamado. Concurrent Chemoradiotherapy for Locally Advanced, Non metastatic, Squamous Carcinoma. J Clin Oncol.2006; 24: Denis F, Garaud P, Bardet E, et al: Final results of the GORTEC randomized trial comparing radiotherapy alone to concomitant radiochemotherapy in advanced-stage oropharynx carcinoma. J Clin Oncol 22:69-76, Wendt T, Grabenbauer G, Rodel C, et al. Simultaneous radiochemotherapy versus radiotherapy alone in advanced head and neck cancer: A randomized multicenter study. J Clin Oncol 16: , Posner MR, and Wirth L. Cetuximab and Radiotherapy for Head and Neck Cancer. N Engl J Med 2006; 354: Rapport de la Commission d orientation sur le cancer, INVS 2003 Remontet L, Evolution de l incidence et de la mortalité par cancer en France de 1978 à INVS C. Monnerat et al. End points for new agents in induction chemotherapy for locally advanced head and neck cancers. Annals of oncology 13 : ,