INR au cours des maladies du foie Travaux effectués et Objectifs. Christine Girault Laboratoire Hémostase Hôpital Saint Antoine

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1 INR au cours des maladies du foie Travaux effectués et Objectifs Christine Girault Laboratoire Hémostase Hôpital Saint Antoine

2 Le Temps de Quick Plasma citraté VII X Xa Ca++ VaV VIIa Thromboplastine + CaCl 2 II Thrombine Fibrinogène Fibrine Temps de coagulation

3 Le Temps de Quick Synthèse hépatique X Xa Ca++ XV V VII VIIa Thromboplastine + CaCl 2 Synthèse vitamine K dépendante XII Thrombine Fibrinogen X Fibrinogène Fibrine

4 Le Temps de Quick Mélange de facteur tissulaire et de phospholipides de différentes origines VII X Xa Ca++ Va VIIa Thromboplastine + CaCl 2 II Thrombin Fibrinogène Fibrine Temps de coagulation Résultats exprimés en secondes en rapport TQ patient /TQ normal

5 Le Temps de Quick Utilisé mondialement pour la surveillance du traitement anticoagulant par les anti-vitamines K (AVK) Mais Les thromboplastines ont une réponse variable aux déficits induits par les anti-vitamines K Grandes différences des résultats du TQ interlaboratoires quelque soit le mode d expression

6 Standardisation du TQ dans le traitement par les anti-vitamines K Modèle de calibration de l OMS Thromboplastine de référence de l'oms Fabricant Etalonnage de la thromboplastine "X" (utilisant 60 plasmas de patients traités par les AVK) Index de Sensibilité International (ISI) (pente de la droite de regression orthogonale ) Reflète la réponse d une thromboplastine vis à vis des déficits induits par les AVK

7 Standardisation du TQ dans le traitement par les anti-vitamines K Recommandations de L OMS pour l expression du TQ International Normalized Ratio (INR) Laboratoire local INR= TQ patient TQ moyen normal ISI Grande amélioration de la standardisation du TQ dans le traitement AVK

8 Le Temps de Quick Largement utilisé comme test de la fonction hépatique Mais Nombreuses thromboplastines commerciales et Réponse variable des thromboplastines aux déficits induits par insuffisance hépatocellulaire (IHC) Résultats inter-laboratoires très différents

9 Variabilité des TQ selon les thromboplastines Patients avec IHC (n=27) 7 thromboplastines différentes Secondes Hepatology 1996;24: Rapport M/T Secondes Rapport M/T 3,5 3 2,5 2 1, Thromboplastines Thromboplastines Extrêmes Thromboplastine Secondes Rapport M/T

10 Variabilité des TQ selon les thromboplastines Standardisation du TQ nécessaire au cours des IHC Une solution proposée: TQ exprimé en pourcentage (TP) de la normale à partir d une courbe de dilution construite avec un pool de plasmas normaux

11 Variabilité des TQ selon les thromboplastines TQ (n=27) Mais, peu utilisé en dehors de la France Secondes Rapport M/T Pourcentage Thromboplastines Moyenne Extrêmes Moyenne Extrêmes Moyenne Extrêmes Hepatology 1996;24:

12 INR en hépatologie Extension du système ISI / INR pour standardiser le TQ en hépatologie L INR est actuellement incorporé dans de nombreux modèles prédictifs en hépatologie En particulier dans le modèle de survie chez les patients avec maladies hépatiques sévères : score MELD (Model for End stage Liver Disease) 9.57 log e (créatinine mg/dl) log e (bilirubine mg/dl) log e (INR)

13 Comparaison de l INR au cours de l IHC et du traitement AVK TQ réalisés Chez des patients - avec IHC (n=27) - traités par AVK (n=29) Avec 7 thromboplastines Numéro ISI Origine Humain Humain Lapin Lapin Lapin Lapin Lapin Hepatology 1996;24:

14 Comparaison de l INR au cours de l IHC et du traitement AVK TQ dans le traitement AVK TQ au cours de l IHC rapport M/T INR rapport M/T INR Thromboplastine Moy Extr Moy Extr Moy Extr Moy Extr Hepatology 1996;24:

15 INR et score MELD Lab 3 vs Lab 1 29 patients sur la liste de transplantation INR et score MELD testé dans 3 laboratoires différents Score 20%plus fort INR 26% plus élevé Trotter et al. Liver Transpl. 2004;10:

16 Le problème: Mécanismes différents de la prolongation du TQ dans les maladies hépatiques et au cours du traitement anticoagulant oral Maladies Hépatiques Anticoagulation orale Synthèse diminuée des facteurs de la coagulation II, VII, X, V, fibrinogène Production de facteurs décarboxylés inactifs II, VII, X

17 Proposition d une standardisation du TQ adaptée aux maladies du foie Modification du système ISI / INR pour le rendre spécifique des anomalies induites par l insuffisance hépatocellulaire (IHC) Définition d un nouveau système: ISI / INR LD ( Liver Disease ) Hepatology 2007

18 Procédure de calibration Recommandations OMS Thromboplastine référence OMS calibration d'une thromboplastine "X" (60 plasmas IHC à la place de plasmas AVK) ISI"LD" (pente de la droite de regression orthogonale ) Reflète la réponse d une thromboplastine vis à vis des déficits induits par l IHC

19 Thromboplastines commerciales N Origine ISI (AVK) 1 Cerveau lapin Cerveau lapin Cerveau lapin Placenta humain Recombinante humaine 0.83 Patients IHC sélectionnés pour couvrir tout l intervalle des TQ observés au cours des IHC Hepatology 2007

20 ISI "AVK" et ISI "LD" La variabilité de sensibilité des thromboplastines vis à vis des IHC est moindre que vis à vis des AVK Les sensibilités des thromboplastines vis à vis des déficits induits par les IHC et les AVK sont différentes ISI "AVK" ISI "LD" Lapin 2 Lapin 3 Lapin 4 Humaine 5 Humaine Thromboplastins

21 INR"LD" INR"LD" = TQ patient TQ moyen normal ISI"LD"

22 Etude de la standardisation TQ réalisés avec les 5 thromboplastines pour 34 patients avec IHC différents de ceux sélectionnés pour la calibration différentes intensités d IHC TQ exprimés en «TQ M/T» = Rapport (TQ patient / TQ moyen normal) INR AVK INR LD

23 Influence du mode d expression du TQ sur la standardisation 4.0 TQ M/T INR AVK INR LD P< P< NS Thromboplastines

24 INR LD et score MELD INR AVK = source de variabilité du score MELD différences entre les centres dans l attribution des greffons INR LD semble la solution pour réduire cette variabilité

25 Echelle de standardisation du TQ au cours des maladies hépatiques INR LD Pourcentage Ratio INR Secondes

26 Défi important en hépatologie Utilisation de l INR LD à la place de l INR comme expression internationale du TQ pour détecter, diagnostiquer et surveiller les IHC aigües et chroniques

27 Les solutions?? ISI spécifique fourni par les fabricants? Plasmas de référence pour calibration locale? Nécessite une collaboration internationale entre biologistes, hépatologistes et industriels Cependant quelque soit la stratégie L INR LD doit être considéré comme un nouveau paramètre; son poids en tant que variable dans les différents scores utilisés en hépatologie doit être à nouveau déterminé par des études cliniques