CMV et grossesse Christelle VAULOUP-FELLOUS Claire COLMANT

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1 CMV et grossesse Christelle VAULOUP-FELLOUS Service de Virologie GH Hôpitaux Universitaires Paris-Sud Claire COLMANT Service de gynécologie et obstétrique- Hôpital Bicêtre

2 Le Cytomegalovirus (CMV) en France Séroprévalence : 45% ( 38-51% ) soit environ femmes séronégatives Incidence de la primo-infection pendant la grossesse: 0,5 2% => transmission 30-70% (selon le terme) 5400 séroconversions /an 2100 infections congénitales/an dont 1800 asymptomatiques

3 Le Cytomegalovirus (CMV) Infections fœtales suite { la primo-infection (post- ou périconceptionnelle) ou suite à une infection secondaire Infection peu ou asymptomatique Dépistage systématique non recommandé (ANAES 2004) mais environ ¼ des femmes enceintes ont une sérologie CMV en cours de grossesse!

4 Prévention du CMV Quelles précautions à prendre? Lavage fréquent des mains +++ En particulier si vous êtes en contact avec un jeune enfant et surtout si il fréquente une collectivité (crèche, garderie): - n utilisez pas pour vous-même ses ustensiles de repas; abstenez-vous de «gouter» ses aliments avec la même cuillère et de sucer sa tétine; - Évitez les bisous sur la bouche des enfants; - N utilisez pas ses affaires de toilettes (gant, serviette, brosse à dent); - Lavez-vous soigneusement les mains après avoir mouché, changé un enfant. Ces précautions s appliquent aussi à votre conjoint, et sont à respecter jusqu à l accouchement.

5 Prévention Prévention par les conseils d hygiène => nb d infection maternelle/4

6 Connaissance et hygiène! USA, Cannon et al, J Clin Virol 2009

7 Primo-infection maternelle Contage Contamination J0 Signes cliniques J15 IgM J18 IgG J20 CMV J10 J15?? Au moment des signes cliniques, la sérologie peut être négative En cas de primo-infection, les IgM apparaissent toujours avant les IgG préc péric T1 T2 T3 Transmission 5% 16% 37% 40% 65% Risque malformatif 100% 60% 46% 7% 0% Délai d apparition des signes echo => jusqu { 30 sem après la PI

8 Circonstances du diagnostic biologique de l infection maternelle Signes cliniques souvent absents et peu spécifiques Anomalies échographiques +++ Dépistage systématique? Mise en évidence du virus, de leurs antigènes ou de leur génome souvent difficile => sérologies

9 Interprétation de la sérologie en cas de signes cliniques Sérologie IgG / IgM IgM - IgG - IgM + IgG + IgM - IgG + IgM + IgG - Prélèvement trop précoce ou Pas d infection Primo-infection possible À confirmer par la mesure de l avidité des IgG Primo-infection peu probable Primo-infection probable À confirmer par l apparition des IgG sur un nouveau plvt dans 5-10 jours

10 Que signifie une séroconversion? Définition 1 er plvt: IgG 2 ème plvt: IgG + Circonstances - Primo-infection - Discordance en techniques - Variation du titre d IgG autour du seuil - stimulation polyclonale non spécifique du système immunitaire - Ac transmis de façon passive

11 Séroconversion sans IgM = primo-infection? Date IgG spécifiques (UI/ml) (seuil: 6 UI/mL) Négatif: Positif: 50 Date IgM spécifiques (seuil: 1) Avidité Négatif: Négatif: % (forte) Primo-infection à CMV? Quelle est votre hypothèse?

12 Ac transmis de façon passive comment le prouver? Date IgG spécifiques (UI/ml) (seuil: 6 UI/mL) Négatif: Positif: Positif: 27 Date IgM spécifiques (seuil: 1) Avidité Négatif: Négatif: % (forte) Négatif: % (forte)

13 Que signifie un titre élevé d IgG? Techniques I Moyenne UI/ml II Moyenne UI/mL III Moyenne UI/mL Abbott Architect (6) Abbott AxSYM (15) Siemens Immulite (1.1) Beckman Access/DXI (15) biomérieux Vidas (6) DiaSorin Liaison XL (14) Roche Cobas 6000/Elecsys/ Modular (1)

14 Stabilité des anticorps => Infection ancienne?

15 Stabilité des anticorps /06/2015 IgG LXL Positif 43,1 Positif 47,7 IgG VIDAS Négatif <4 Equivoque 5 IgM Positif 73 Positif 51,6 Avidité Impossible Faible 18% Pour les infections virales un titre stable d anticorps ne permet pas d exclure une primoinfection récente

16 Augmentation du titre des anticorps Définition Doublement du titre { 3 semaines d intervalle Circonstances - Primo-infection - Réinfection, réactivation - Stimulation polyclonale non spécifique du système immunitaire

17 Présence d IgM spécifiques «Toujours» observée dans les primo-infections récentes Mais également et plus fréquemment suite à : - la persistance des IgM (1 6 mois) - une infection secondaire (réinfection ou réactivation) - une stimulation polyclonale non spécifique du système immunitaire - une réaction croisée (Herpesvirus)

18 Stimulation polyclonale non spécifique du système immunitaire Toxo CMV EBV Date Seuil G: 10.5 Seuil M:1 Seuil Av: 0.3 Seuil G: 0.6 Seuil M: 30 Seuil Av: 0.3 Seuil EBNA: 20 Seuil VCA G: 20 Seuil VCA M: IgG 60 >22 IgM Avidité EBNA: 140 VCA G: 202 VCA M: > IgG IgM 85.5 O.73 > EBNA: 315 VCA G: 392 VCA M: 14.8 Octobre 2005: Diagnostic de maladie de Lyme

19 Conduite { tenir - Séroconversion - Augmentation du titre des Ac - Présence d IgM => Examens complémentaire : mesure de l avidité des IgG fonction de : - l ancienneté de l infection - de la technique utilisée - du patient testé - du germe en cause

20 Présence d IgM et mesure de l avidité des IgG sérum de femme enceinte (1 er trimestre) IgG+ IgM IgG+ IgM+ 141 (5,4%) IgG- IgM Avidité faible 11 (7,8%) Avidité modérée 18 (12,8%) Avidité élevée 112 (79,4%)

21 Avidity Index Avidity Index Maturation de l avidité en fonction de la technique 1 0,6 0,9 0,8 0,5 0,7 0,4 0,6 0,5 0,3 0,4 0,2 0,3 0,2 0,1 0, Time (days) Screening (datation difficile) Time (days) Datation

22 Interprétation du dépistage systématique CMV (T1) IgG- IgG+ Absence d immunité (conseil d hygiène+++) IgM+ Mesure de l indice d avidité des IgG IgM- Patiente immunisée; absence de marqueur de primo-infection récente* Avidité élevée Primo-infection > 3 mois* Avidité faible Primo-infection < 3 mois* * Résultat à interpréter en fonction du terme de la grossesse

23 Interprétation des sérologies en cas d observation d anomalies échographiques évocatrices d une infection virale Sérologie IgG / IgM IgG- IgM- IgG- IgM+ IgG+ IgM+ IgG+ IgM- Anomalies non liées { l infection Possible infection post-conceptionnelle Mesure de l avidité des IgG Analyse d un sérum du début de grossesse Attention! au moment de la constatation des anomalies échographiques, les IgM peuvent avoir disparu Diagnostic anté-natal

24 Infections maternelles secondaires Réinfection PREVENTION!!! Réactivation générale Réactivation locale

25 Evolution des sérologies et infections secondaires à CMV SA Anomalies écho +++ IgG stables IgM <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 négatives Avidité fortes PCR < 150 <150 < <150 <150 LA +++ SA Anomalies écho +++ IgG 13.3 > IgM <8.0 <8.0 <8.0 Avidité fortes PCR LA +++/IMG SA IgG stables IgM <8.0 <8.0 <8.0 <8.0 < <8.0 négatives Avidité 0.68 fortes PCR <150 <150 <150 <150 <150 Virurie + chez 1 jumeau

26 Diagnostic de l infection maternelle secondaire Dépistage? Contage? Signe cliniques? => pauvre Profession à risque? Augmentation du titre des Ac? Présence d IgM spécifiques? => virurie mensuelle systématique => non => éventuellement => peu fiable => peu fiable Diagnostic biologique non fiable A ne PAS réaliser en pratique

27 Ce que l on peut faire en pratique Les infections maternelles secondaires à CMV sont à risque de foetopathie. => En attendant des marqueurs biologiques maternels fiables: 1/ ne pas être influencé par les marqueurs sérologiques 2/ se fier aux signes échographiques Confirmation sérologique maternelle (IgG +) Amniocentèse pour confirmation du diagnostic Evaluation du pronostic (échographie) 3/ proposer un diagnostic néo-natal au moindre doute

28 Diagnostic anténatal 2 situations Suivi échographique réalisé dans le cadre d une primoinfection maternelle avérée Atteinte fœtale échographique dépistée de manière fortuite avec patiente présentant des IgG+

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30 Infection congénital à CMV Pronostic 0.5 à 2% des naissances (4 à / an) 90% asymptomatiques 10% symptomatiques Normaux (90%) Troubles auditifs Uni ou bilatéraux Appareillable (10%) 10% Normaux 30% Décès 60% séquelles

31 Transmission materno foetale préc péric T1 T2 T3 Transmission 5% 16% 37% 40% 65% Risque malformatif 100% 60% 46% 7% 0%

32 Comment confirmer la transmission fœtale Mise en évidence du génome dans le LA (PCR) Specificité > 95% Sensibilité > 95% Ponction de LA au moins 6 semaines après primo-infection maternelle et à partir de la 21ème SA Si PLA - fœtus non atteint Si PLA + fœtus atteint PLA risque de 0,5 à 1% de fausses couche

33 Sensibilité faible de l écho Valeur de l échographie pour le diagnostic d infection à CMV VPP très médiocre sans amniocentèse Nombreux signes peu spécifiques: RCIU, intestin hyperéchogènes, ventriculomégalies VPP si amnio + Valeur pronostic forte des signes cérébraux et de l évolutivité dans le temps

34 Echographie et infection symptomatique Valeur de l échographie pour prédire une infection asymptomatique: Sensibilité Spécificité VPP VPN 100% 88.2% 82.6% 100% Toutes les fœtopathies étaient consécutives { une infection maternelle < 14SA et étaient significatives sur le plan échographique Picone et al, Prenat Diagn 2013 Risque de séquelles en cas d échographie et d IRM normales => troubles auditifs Lipitz et al., Ultrasound Obstet Gynecol 2013

35 Intérêt de l IRM cérébrale fœtale Rassure +++ en cas d IRM et d écho normale Facilite l examen cérébral en cas de difficultés techniques Favorise l exploration du développement cortical cérébral Inquiétudes et incertitudes devant les anomalies de signal de la SB (valeur pronostique??)

36 Prise en charge maternelle Primo-infection péri/post-conceptionnelle confirmée par l avidité/un labo de référence Suivi échographique mensuel Pas d amniocentèse > 21SA et au moins 6 semaines après la primoinfection Amniocentèse PCR CMV négative PCR CMV positive Suivi écho /15 jours Suivi physio Échographies normales Anomalies Échographiques Evaluation du pronostic IRM 32/34 SA Dépistage néo-natal Suivi pédiatrique

37 Aspects échographiques d une infection congénitale à CMV Atteintes cérébrales => conditionnent la sévérité du pronostic

38 Microcéphalie PC<3 ème P

39 Ventriculomégalie Dr J SAADA

40 Calcifications: périventriculaires ou parenchymateuses Dr C GAREL

41 Pseudo-kyste de la corne occipitale: lésion de porencéphalie Dr O PICONE

42 Image en «candélabre»: calcifications de la paroi des vaisseaux thalamiques Dr G CHAMBON

43 Atteinte cérébelleuse: hypoplasie et calcifications Dr G CHAMBON

44 Défaut d operculation de la vallée sylvienne: 28 SA: CMV 28 SA: témoin Dr C GAREL

45 IRM cérébrale Aide au diagnostic surtout pour les troubles de la gyration et anomalies de signal de la substance blanche

46 Aspects échographiques d une infection congénitale à CMV Atteintes extra-cérébrales => pronostic incertain

47 RCIU

48 Cardiomégalie, épanchement des séreuses Dr G CHAMBON

49 Hépatomégalie Dr G CHAMBON

50 Calcifications hépatiques Dr C GAREL

51 Hyperéchogénicité intestinale

52 Placenta épais Dr G CHAMBON

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54 Conditions Les signes échographiques peuvent faire évoquer une atteinte par le CMV La mère est IgG+ recherche du CMV par PCR sur LA

55 Prise en charge maternelle Anomalies échographiques IgG CMV positives Pas d amniocentèse Amniocentèse PCR CMV négative PCR CMV positive Evaluation du pronostic à l échographie +/- IRM 32/34 SA +/- PSF Dépistage néo-natal Suivi pédiatrique

56 Pronostic Signes cérébraux et PCR sur LA + Pronostic réservé = 10% symptomatique Risque troubles dev psychomoteur Signes extracérébraux et PCR sur LA+ Pronostic incertain = 10% symptomatique Parfois aide au pronostic avec PSF (thrombopénie, cytolyse hépatique, dosage de la B2microglobuline)

57 Possibilités thérapeutiques maternelles Valaciclovir Diminue la CV dans le sang fœtal Évalué chez fœtus ayant déj{ des anomalies écho Immunoglobulines Traitement de l infection fœtale Prévention de la transmission materno-foetale NON VALIDES

58 Indications du diagnostic néo-natal Infection maternelle péri- ou post-conceptionnelle quel que soit le terme même si DPN réalisé et quel que soit le résultat Signes échographiques ou cliniques à la naissance (y compris RCIU isolé modéré) Dépistage systématique? (selon critère OMS: oui)

59 Diagnostic viral néo-natal Sang (IgM) : NON : sens < 50 % Urines (PCR) : sensibilité/spécificité 100% si prélèvement effectué dans les 15 jours qui suivent la naissance Salive (PCR) : sensibilité 100% spécificité < 100% (allaitement) => si positif à confirmer impérativement par PCR sur les urines

60 Indications du diagnostic post-natal Déficit auditif ou neurologique diagnostiqué dans les premières années de vie

61 Diagnostic viral post-natal Guthrie (PCR) : sensibilité + /spécificité+++ possible plusieurs mois/années après la naissance Evaluation prospective dans population à haut risque (vs PCR urines) : - sensibilité > 95% - spécificité 99% Evaluation rétrospective chez enfants avec un déficit auditif: 9,3% PCR CMV + Leruez-Ville, Clin Infect Dis, 2011 Avettant-Fenoël, J Pediatr, 2013

62 Prise en charge néo-natale Primo-infection péri/post-conceptionnelle maternelle RCIU/microcéphalie Signes de fœtopathie à CMV PCR CMV salive/urines positive FO, OEA, PEA, ETF, NFS, BH 90% 10% Pas d atteinte Tous les examens N Surdité 8% Choriorétinite 6% QI<70: 13% Atteinte systémique Thrombopénie, hépatosplénomagalie, ictère Surdité 50-60% Choriorétinite 14% QI<70: 70% Traitement discutable/discuté Atteinte SNC Microcéphalie, kystes et calcifications, OEA et/ou FO patho Surdité > 70% Choriorétinite? QI<70: > 70% Traitement Suivi jusqu à 6 ans: ORL, ophtalmo et développement

63 Seroconversion primo-infection En bref Signification d un titre élevé => aucune IgM positives primo-infection => avidité Titres stables d IgG infection ancienne Ne jamais interpréter des sérologies qui n auraient pas été faites avec la même technique Signes échographiques nécessitant une expertise Au moment de la constatation d anomalies écho, les IgM peuvent avoir disparu Apport de l IRM pour l examen du cerveau Ne pas hésiter à rechercher des sérums antérieurs (autres sérologies, bhcg, dépistage de la trisomie ) Difficulté pronostique en cas de signes extra-cérébraux Diagnostic sérologique de l infection secondaire: pas fiable!!

64 Conclusion C est la principale cause de retard mental et de déficit auditif L information sur les mesures d hygiène doit être donnée aux femmes enceintes Diagnostic biologique fiable et peu couteux (primo-infection) - Diagnostic pré- et postnatal très fiable Importance du dialogue clinico-biologique Merci de votre attention

65 DU Pathologies infectieuses de la femme enceinte, du fœtus, et du nouveau-né L objectif de ce DU est de réunir au sein d un cadre multidisciplinaire, les professionnels ayant un domaine d expertise sur cette thématique, en vue d assurer aux acteurs de santé, impliqués dans la prise en charge des infections de la femme enceinte du fœtus et du nouveau-né, une formation portant sur : * Les bases physiopathologiques, et les particularités des infections bactériennes, virales et parasitaires dans ces populations * Les données épidémiologiques les plus récentes * Les outils diagnostiques disponibles (imagerie et biologie) * Les moyens de prévention * Les aspects thérapeutiques Enseignement clinico-biologique ouvert aux gynécologues-obstétriciens, pédiatres, généralistes, biologistes, échographistes, sages-femmes, internes, infirmières et techniciens de laboratoire. Points forts : 6h de séances interactives de cas clinico-biologiques Possibilité d enseignements à distance (vidéo et audio)