Réanimation 15 (2006) Mise au point

Transcription

1 Réanimation 15 (2006) Mise au point Comparaison de deux stratégies d utilisation de la pression expiratoire positive au cours du syndrome de détresse respiratoire aiguë. Étude ExPress. Présentation du protocole de l étude Comparison of two strategies for positive end-expiratory pressure setting in acute respiratory distress syndrome. The ExPress study. Protocol presentation A. Mercat a, *, J.C.M. Richard b, L. Brochard c a Département de réanimation médicale et médecine hyperbare, CHU d Angers, 4, rue Larrey, Angers cedex 01, France b Service de réanimation médicale, CHU de Rouen, UPRES EA 3830, France c Service de réanimation médicale, CHU Henri-Mondor, Créteil, université Paris-XII Inserm U 651 Créteil, France Résumé La stratégie optimale de réglage de la pression expiratoire positive (PEP) au cours du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) reste controversée. Une PEP élevée pourrait protéger les poumons en évitant la survenue de phénomènes de fermeture expiratoire ouverture inspiratoire mais peut, à l opposé, majorer le risque de surdistension et d effet cardiovasculaire délétère de la pression positive intrathoracique. L étude «ExPress» est un essai multicentrique, randomisé, visant à comparer les effets de deux stratégies d utilisation de la PEP sur la mortalité des patients atteints de SDRA. Un même volume courant (6 ml/kg) est utilisé dans les deux stratégies. La stratégie de «recrutement alvéolaire maximal» vise à optimiser le recrutement alvéolaire au moyen d une PEP élevée, réglée au maximum pour maintenir une pression de plateau sous la limite maximale actuellement recommandée (30 cmh 2 O). Elle est comparée à la stratégie de «distension alvéolaire minimale» qui vise à limiter au maximum la distension alvéolaire en utilisant des niveaux de PEP faibles à modérés (PEPtotale comprise entre 5 et 9 cmh 2 O). Les objectifs d oxygénation et de ventilation alvéolaire sont communs aux deux stratégies. Des règles précises d utilisation de la sédation et d évaluation de la possibilité de séparer le patient de son ventilateur sont utilisées. Le critère principal de jugement est la mortalité à 28 jours. Le protocole prévoit l inclusion de 800 patients, recrutés dans 37 services de réanimation Publié par Elsevier SAS pour Société de réanimation de langue française. Abstract The best strategy for setting positive end-expiratory pressure (PEEP) in acute respiratory distress syndrome (ARDS) remains controversial. High levels of PEEP could protect the lung by avoiding the opening-closing phenomenon but might, on the other hand, increase the risk of overdistension and the deleterious hemodynamic consequences of positive intrathoracic pressure. The ExPress study is a multicenter randomized controlled trial comparing the effects on mortality of two strategies for setting PEEP in patients with ARDS. The same tidal volume (6 ml/kg) is used in the two strategies. The maximal alveolar recruitment strategy is aimed to optimize alveolar recruitment with a high level of PEEP. In this arm, PEEP is set to maintain plateau pressure close to the maximal currently recommended value of 30 cmh 2 O. In the minimal alveolar distension arm, the goal is to maximally decrease alveolar distension by using low to moderate levels of PEEP (total PEEP between 5 and 9 cm H 2 O). The goals for oxygenation and alveolar ventilation are the same in the two arms. Precise guidelines are used to titrate sedation and to conduct weaning. The main efficacy criteria is mortality on day 28. The protocol of the study plans to include 800 patients, recruited in 37 ICU Publié par Elsevier SAS pour Société de réanimation de langue française. * Auteur correspondant. Adresse almercat@chu-angers.fr (A. Mercat) /$ - see front matter 2006 Publié par Elsevier SAS pour Société de réanimation de langue française. doi: /j.reaurg

2 A. Mercat et al. / Réanimation 15 (2006) Mots clés : Syndrome de détresse respiratoire aiguë ; Ventilation artificielle ; Pression expiratoire positive ; Essai randomisé contrôlé Keywords: Acute respiratory distress syndrome; Mechanical ventilation; Positive end-expiratory pressure; Randomized controlled trial Le but de cette étude est de comparer les effets sur le devenir des patients atteints de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) de deux stratégies d utilisation de la pression expiratoire positive (PEP), l une visant à minimiser la distension, l autre visant à optimiser le recrutement. 1. État de la question Classiquement, au cours du SDRA, la ventilation mécanique (VM) vise à normaliser l hématose en associant, un volume courant suffisant, une fraction inspirée en oxygène (FiO 2 ) élevée et une PEP [1,2]. De nombreuses études expérimentales ont démontré que la VM pouvait, par elle-même, agresser le parenchyme pulmonaire [3]. Les conséquences néfastes de la VM sur le parenchyme pulmonaire, dénommées «VILI» pour «ventilator-induced lung injury», associent ruptures épithéliales et endothéliales, inflammation, œdème pulmonaire de perméabilité, atélectasies, hypoxémie et libération systémique de médiateurs de l inflammation [3,4]. Expérimentalement, les deux déterminants principaux du VILI sont : la surdistension alvéolaire inspiratoire dépendante du volume (ou de la pression transpulmonaire) télé-inspiratoire ; la survenue de phénomènes d ouverture inspiratoire fermeture expiratoire des zones atélectasiées en fin d expiration [3,4]. Ces notions ont amené les cliniciens à reconsidérer les objectifs et donc les modalités de la VM au cours du SDRA. Ainsi, est née la notion de «ventilation protectrice» dont l objectif premier est d éviter d aggraver et/ou de pérenniser l agression du parenchyme pulmonaire [2]. Cette «ventilation protectrice» vise à prévenir la surdistension alvéolaire par le biais d une réduction du volume courant et à éviter la survenue de phénomènes d ouverture fermeture par le biais d une optimisation du recrutement alvéolaire au moyen d une PEP élevée. L intérêt clinique de la réduction du volume courant a été formellement démontré par l étude «ARMA» menée par le groupe de travail sur le SDRA (ARDS network) du National Institute of Health (NIH) qui a montré que l utilisation d un petit volume courant (6 ml/kg) permettait de réduire très significativement la mortalité hospitalière (31 vs 40 %, p = 0,007) des patients atteints de SDRA par rapport à une ventilation utilisant un volume courant conventionnel de 12 ml/kg [5]. Cet essai a donné lieu a une très violente controverse qui n a cependant pas remis en cause le concept d une protection pulmonaire associée à l utilisation d un volume courant réduit [6 8]. Au cours du SDRA, l utilisation de niveaux élevés de PEP pourrait contribuer à la protection du poumon par deux mécanismes. D une part elle abolit ou diminue les phénomènes d ouverture inspiratoire fermeture expiratoire et pourrait ainsi diminuer le risque de «VILI». D autre part, en diminuant le shunt intrapulmonaire, elle permet d utiliser des niveaux plus faibles de FiO 2, diminuant ainsi le risque potentiel de toxicité pulmonaire de l oxygène. À l opposé, ces hauts niveaux de PEP pourraient s avérer délétères par deux mécanismes : majoration du risque de surdistension d une part et effets hémodynamiques délétères d autre part. Pour un volume courant donné, toute augmentation du niveau de PEP induit de facto une augmentation de la pression alvéolaire télé-inspiratoire et donc du risque de surdistension. Ce risque peut cependant être limité si, associé à cette PEP, l on fixe une limite de pression alvéolaire téléinspiratoire (pression de plateau) à 30 cm H 2 O. Les conséquences cardiovasculaires des hauts niveaux de PEP (diminution du débit cardiaque, hypotension, défaillance ventriculaire droite) pourraient contribuer à diminuer le transport artériel en oxygène et à donc aggraver l hypoxie cellulaire et également majorer les besoins en expansion volémique et par ce biais aggraver l œdème pulmonaire. Les données disponibles concernant l intérêt de l optimisation du recrutement alvéolaire au moyen d une PEP élevée dans cette stratégie de «ventilation protectrice» ne permettent pas de conclusion formelle. Amato et al. ont, les premiers, montré le bénéfice sur la mortalité d une telle stratégie en comparant une ventilation protectrice associant volume courant réduit et PEP élevée à une ventilation conventionnelle associant un volume courant de 12 ml/kg et une PEP modérée [9]. Ces auteurs rapportaient une très spectaculaire différence de mortalité (38 vs 71 %) en faveur de la ventilation protectrice. Cependant, il est difficile de distinguer les effets de la PEP élevée (16,4 ± 0,4 vs 8,7 ± 0,4 cmh 2 O en moyenne pendant les 36 premières heures) de ceux de la réduction du volume courant (348 ± 6 vs 768 ± 13 ml en moyenne pendant les 36 premières heures). Plus récemment, l ARDS network a rapporté les résultats de l étude «ALVEOLI» dans laquelle étaient comparées deux échelles de PEP/FiO 2 chez des patients atteints de SDRA [10]. Cette étude a été interrompue pour «futilité» après l inclusion de 549 patients devant la constatation de mortalités hospitalières très voisines dans les deux bras (24,9 % dans le bras «PEP basse» vs 27,5 % dans le bras «PEP élevée»). Cependant, l existence d un déséquilibre important entre les deux bras à l inclusion pour des facteurs pronostic majeurs (âge et profondeur de l hypoxémie) et la décision, en cours d étude, de modifier l échelle PEP/FiO 2 du bras «PEP élevée» rendent l interprétation de ces résultats très délicate [11]. De plus, dans cette étude, la PEP était réglée dans les deux bras sur un critère gazométrique (PaO 2 et SaO 2 ). Ainsi, le bras «PEP élevée» de cette étude testait des hauts niveaux de PEP avec comme objectif l amélioration de l oxygénation et non une PEP titrée sur un rationnel physiologique d optimisation du recrutement alvéolaire [12]. Le groupe canadien de re-

3 76 A. Mercat et al. / Réanimation 15 (2006) cherche clinique en réanimation a lancé en 2000 l étude «LOVS» dont le schéma est très voisin de celui d «ALVEOLI». Cette étude est actuellement en cours (T. Stewart, ISICEM, Bruxelles, Mars 2005). Au total, si, au cours du SDRA, l utilisation d un petit volume courant fait l objet d un large consensus, l intérêt des hauts niveaux de PEP reste controversé et aucune étude n a évalué l impact sur la mortalité d une stratégie d utilisation de la PEP visant à optimiser le recrutement alvéolaire. 2. Description de l étude Cette étude compare, chez des patients atteints de SDRA, deux stratégies ventilatoires ne différant que par le niveau de PEP. Un petit volume courant (6 ml/kg) est utilisé dans les deux stratégies. La stratégie «distension alvéolaire minimale» vise à limiter au maximum la distension alvéolaire inspiratoire et expiratoire. Elle utilise un niveau de PEP faible à modéré, résultant en une PEPtotale (PEPtot = PEP + PEPintrinsèque) comprise entre 5 et 9 cmh 2 O. La stratégie «recrutement alvéolaire maximal» vise à optimiser le recrutement alvéolaire. Elle utilise la PEP maximale compatible avec les recommandations actuelles concernant la pression de plateau (Pplat) à ne pas dépasser (30 cmh 2 O) [13]. Le schéma de l étude est résumé par la Fig. 1. Il s agit d une étude avec bénéfice individuel direct, multicentrique, ouverte, prospective et randomisée. Huit cents patients seront inclus dans l étude Critères d inclusion Les patients présentant l ensemble des critères suivants peuvent être inclus dans l étude : intubation et ventilation mécanique ; opacités radiologiques pulmonaires bilatérales compatibles avec un œdème pulmonaire lésionnel ; rapport PaO 2 /FiO 2 < 300 mmhg ; Fig. 1. Étude «ExPress». Schéma de l étude. absence d évidence clinique d élévation de la pression auriculaire gauche et/ou pression artérielle pulmonaire d occlusion inférieure à 18 mmhg ; critères 1, 2 et 3 présents conjointement depuis moins de 48 heures ; consentement de participation obtenu soit auprès du patient lui-même, soit auprès d un de ses proches, soit enfin auprès de la personne de confiance que le patient aurait préalablement désigné par écrit Critères d exclusion Les patients présentant un ou plusieurs des critères suivants ne peuvent pas être inclus dans l étude : âge < 18 ans ; grossesse ; durée prévisible de la ventilation mécanique sur sonde d intubation inférieure à 48 heures ; inclusion dans un autre essai thérapeutique dans les 30 jours précédents ; hypertension intracrânienne (suspectée ou confirmée) ; insuffisance respiratoire chronique traitée par oxygénothérapie de longue durée et/ou assistance respiratoire au long cours ; obésité morbide définie par un poids supérieur à 1 kg/cm ; drépanocytose ; greffe de moelle, aplasie postchimiothérapie ; brûlures étendues (> 30 % de la surface corporelle) ; cirrhose hépatique grave (Child-Pugh C) ; pneumothorax drainé ou non ; décision de limitation des soins ; impossibilité d obtenir un consentement signé par une des personnes habilitées à le faire Bras «distension alvéolaire minimale» Dans ce bras, la PEP est réglée de telle sorte que la PEPtot soit comprise entre 5 et 9 cmh 2 O. Chez les patients parfaitement relaxés ou curarisés, la PEPtot est mesurée par la méthode de l occlusion téléexpiratoire. Chez les patients chez qui cette méthode n est pas applicable (patients présentant une activité musculaire respiratoire notable), la PEPtot est estimée selon la règle indiquée dans le Tableau 1. Cette estimation vise à prendre en compte les niveaux significatifs de PEPintrinsèque induits par les fréquences respiratoires rapides et se fonde sur les données rapportées par M. Ranieri et JC. Richard [14,15]. La PEPexterne n est réduite à moins de 5 cmh 2 O que si la pression de plateau résultante est supérieure à 32 cmh 2 O. Si les objectifs d oxygénation (cf : infra) ne sont pas atteints malgré une FiO 2 de 1 éventuellement associée au NO inhalé et/ ou au décubitus ventral et/ou à l almitrine intraveineuse, la PEP peut être augmentée pour obtenir une PEPtot maximale de 12 cmh 2 O, à condition de maintenir la pression de plateau inférieure ou égale à 32 cmh 2 O.

4 A. Mercat et al. / Réanimation 15 (2006) Tableau 1 Règle d estimation de la PEPintrinsèque chez les patients chez qui elle n est pas mesurable par la méthode de l occlusion téléexpiratoire (bras «distension alvéolaire minimale») Fréquence respiratoire mesurée (cycle/min) PEPintrinsèque estimée (cmh 2 O) PEP externe utilisable (cmh 2 O) à 9 20 à à 8 25 à à Bras «Recrutement alvéolaire maximal» Dans ce bras, la PEP est réglée de telle sorte que la pression de plateau (Pplat), mesurée lors d occlusions téléinspiratoires (Pplat) de 0,2 à 0,5 seconde, soit comprise entre 28 et 30 cmh 2 O. Si la Pplat reste inférieure à 28 cmh 2 O malgré une PEP résultant en une PEPtot de 20 cmh 2 O, la PEP n est pas augmentée au-delà. Si les objectifs d oxygénation (cf : infra) ne sont pas atteints malgré une FiO 2 de 1 et une PEP résultant à une pression de plateau de 30 cmh 2 O, éventuellement associée au NO inhalé et/ou au décubitus ventral et/ou à l almitrine intraveineuse, la PEP peut être augmentée, à condition de maintenir la pression de plateau inférieure ou égale à 32 cmh 2 O Éléments communs aux deux bras de l étude Volume courant, mode ventilatoire Le volume courant est établi à 6 ml/kg en utilisant, pour ce calcul, le poids idéal théorique obtenu à l aide de la formule suivante : P = X + 0,91 (taille en cm -152,4), avec X = 50 pour les hommes et 45,5 pour les femmes. La ventilation assistée contrôlée est utilisée jusqu à obtention des critères de sevrage. Le débit inspiratoire est réglé entre 50 et 70 l/min. La durée de la pause téléinspiratoire est réglée entre 0 et 0,5 seconde. Le ventilateur utilisé doit être muni d une compensation de la mesure des volumes pour la compliance du circuit (gaz compressible) Objectifs d oxygénation et FiO 2 La FiO 2 (0,21 à 1) est adaptée pour obtenir les objectifs d oxygénation suivants : 88 % Saturation de pouls 95 % ; 55 mmhg PaO 2 80 mmhg. Quand la PaO 2 est disponible (mesure des gaz du sang), elle prime sur la SpO 2. Quand ces objectifs ne peuvent être atteints pendant au moins une heure malgré une FiO 2 de 0,8 ou plus, les traitements adjuvants suivants peuvent être utilisés : NO inhalé, almitrine intraveineuse, décubitus ventral. Le recours à ces traitements ne modifie pas les réglages de la PEP et du volume courant. La nécessité de maintenir ces traitements doit être réévaluée au moins une fois par jour Objectifs de ph et fréquence respiratoire La fréquence respiratoire doit être maintenue inférieure ou égale à 35 par minute et adaptée de façon à obtenir une PaCO 2 telle que le ph artériel soit compris entre 7,30 et 7,45. Lors du réglage initial du respirateur, après inclusion dans l étude, la fréquence respiratoire est réglée pour obtenir une ventilation minute égale à celle mesurée avant l inclusion. Si, malgré une fréquence respiratoire de 35 par minute, le ph reste inférieur à 7,30, une perfusion de bicarbonate de sodium peut être administrée. Si le ph reste inférieur à 7,15 avec une PaCO 2 supérieure à 35 mmhg, le volume courant peut être augmenté par paliers de 1 à 8 ml/kg pour obtenir un ph supérieur ou égal à 7,15 à condition que la PaCO 2 reste supérieure ou égale à 35 mmhg et que la pression de plateau reste inférieure à 32 cmh 2 O, au besoin en diminuant le niveau de PEP jusqu à 5 cmh 2 O. Si, malgré un volume courant de 6 ml/kg, la pression de plateau est supérieure à 30 cm H 2 O, la PEP est réduite jusqu à 5cmH 2 O. Si malgré un volume courant de 6 ml/kg et une PEP de 5 cm H 2 O, la pression de plateau reste supérieure à 32 cmh 2 O, le volume courant est diminué par paliers de 1 à 4 ml/kg, à condition de maintenir le ph supérieur ou égal à 7, Humidification des gaz inspirés et aspirations trachéales L humidification des gaz inspirés est assurée par un humidificateur chauffant. Afin, de prévenir un éventuel dérecrutement alvéolaire, les aspirations trachéales sont réalisées sans déconnexion du ventilateur Traitements adjuvants et corticothérapie Les traitements adjuvants suivants : NO inhalé, décubitus ventral, almitrine intraveineuse, peuvent être utilisés si la PaO 2 reste inférieure à 55 mmhg ou si la SaO 2 reste inférieure à 88 % pendant plus d une heure malgré une FiO 2 supérieure ou égale à 80 % et le niveau de PEPtot maximal autorisé dans le bras considéré. Les modalités précises d utilisation de ces traitements sont laissées à la discrétion du clinicien responsable. Leur nécessité doit être réévaluée au moins une fois par jour. L administration d une corticothérapie est laissée au libre choix du clinicien responsable Manœuvres de recrutement Il est recommandé de ne pas réaliser de manœuvres de recrutement et ce, dans les deux bras de l étude. Si, au cas par cas, en cas d hypoxémie très profonde, le clinicien responsable juge qu une manœuvre de recrutement pourrait être utile et nécessaire, il peut la réaliser selon la modalité de son choix. Le recours à ces manœuvres est colligé dans le cahier d observation.

5 78 A. Mercat et al. / Réanimation 15 (2006) Prise en charge hémodynamique Les modalités de la prise en charge hémodynamique des patients inclus dans l étude sont laissées au libre choix du clinicien. En règle générale et sauf hypovolémie patente, les niveaux élevés de PEP sont assez bien tolérés au plan hémodynamique quand ils sont associés à un volume courant réduit. Si, lors du réglage initial de la PEP, dans le bras «Recrutement alvéolaire maximal», survient une chute de plus de 20 % de la pression artérielle moyenne persistante malgré une expansion volémique d au moins 1000 ml d un soluté macromoléculaire et la perfusion d une catécholamine, la PEP peut être réduite par palier de 2 cm H 2 O jusqu à un minimum de 12 cmh 2 O. Un nouvel essai d augmentation du niveau de PEP doit être réalisé dans les 12 heures Sédation Les médicaments utilisés pour la sédation (benzodiazépines, propofol, morphiniques) et la curarisation sont laissés au libre choix du clinicien. Leurs posologies sont réévaluées au moins une fois par jour et adaptées pour obtenir : une fréquence respiratoire inférieure à 35 par minute ; une bonne adaptation du patient au ventilateur ; un score de Ramsay conforme au Tableau 2. Tableau 2 Objectifs de la sédation Situation clinique Score de Ramsay «cible» De j0 à j3 4 À partir de j4 3 Chez les patients «potentiellement sevrables» Stratégie de sevrage de la ventilation mécanique Le sevrage de la ventilation mécanique peut être débuté avant j4 si le clinicien responsable le juge opportun. Dans ce cas, l évaluation de la sevrabilité doit suivre la procédure décrite ci-dessous. À partir de j4, un test de «sevrabilité potentielle» doit être réalisé une fois par jour chez tous les patients ventilés avec une FiO 2 inférieure ou égale à 0,6 et ayant un rapport PaO 2 /FiO 2 supérieur à 150. La FiO 2 est réglée à 50 % puis, la PEP est progressivement (sur 20 à 30 minute) diminuée jusqu à 5cmH 2 O. Si, au cours de cette manœuvre, survient une désaturation (SpO 2 inférieure à 88 %) persistante (> 5 minutes), les réglages antérieurs de PEP et de FiO 2 sont réinstituées. Si tel n est pas le cas, des gaz du sang sont réalisés 10 à 20 minutes après l établissement de la PEP à 5 cmh 2 O. Si, dans ces conditions (PEP = 5 cmh 2 O, et FiO 2 = 50 %), le rapport PaO 2 /FiO 2 est supérieur ou égal à 200 (PaO 2 supérieure ou égale à 100 mmhg), le patient est considéré comme «potentiellement sevrable». Si tel n est pas le cas, les réglages antérieurs de PEP et de FiO 2 sont réinstitués. La poursuite de la VM des patients «potentiellement sevrables» est réalisée en ventilation assistée Tableau 3 Prérequis à l épreuve de ventilation spontanée PaO 2 /FiO 2 > 200 avec PEP 5 cmh 2 O et FiO 2 = 50 % : patients «potentiellement sevrables» Absence de vasopresseur a Absence de sédation intraveineuse continue Réponse adaptée aux ordres simples Toux lors des aspirations trachéales a La dobutamine quelle que soit la dose et la dopamine à posologie inférieure à 5 μg/kg par minute ne sont pas considérées comme des vasopresseurs. contrôlée (VAC) ou en aide inspiratoire (AI) et réglée pour obtenir un volume courant inférieur à 10 ml/kg (poids idéal théorique), une pression de plateau (VAC) ou une pression inspiratoire (AI) inférieure à 30 cmh 2 O et une fréquence respiratoire inférieure ou égale à 35 par minute avec une PEP de 5 cmh 2 O et une FiO 2 inférieure ou égale à 50 %. Si, dans ces conditions, une désaturation (SpO 2 inférieure à 88 %) prolongée (> 15 minutes) survient, les réglages de PEP et de FiO 2 sont à nouveau établis selon les critères prévus pour la phase initiale dans le bras considéré. Les patients «potentiellement sevrables», réunissant les prérequis à l épreuve de ventilation spontanée indiqués dans le Tableau 3, doivent bénéficier d une épreuve de ventilation spontanée dans les 24 heures suivant le moment où ils auront satisfait pour la première fois ces critères. Les épreuves de ventilation spontanée sont réalisées sur pièce en T ou en aide inspiratoire à 7 cmh 2 O. Cette épreuve doit être répétée tous les jours jusqu à l extubation tant que les prérequis à l épreuve de ventilation spontanée sont réunis. La conduite du sevrage et la décision d extubation sont laissés au libre choix du clinicien. La décision de réaliser une trachéotomie et la date de celle-ci sont laissées au libre choix du clinicien. 3. Investigateurs Les services participant à l étude ont été recrutés par l intermédiaire de correspondants inter-régionaux : Pr Laurent Brochard (inter-région Île de France) ; Dr Claude Gervais (interrégion Sud-Est) ; Pr Gilles Hilbert (inter-région Sud-Ouest) ; Pr Alain Mercat (inter-région Ouest) ; Pr Guy Bonmarchand (inter-région Nord-Ouest) ; Pr Francis Schneider (inter-région Nord-Est) ; Pr Fabrice Zéni (inter-région Rhône-Alpes). Trente-sept services de réanimation participent à l étude : Réanimation Médicale, CHU d Angers, Pr Alain Mercat ; Réanimation Médicale, CHU de Rouen, Dr Jean-Christophe Richard ; Réanimation Médicale, CHU Henri-Mondor, Créteil, Pr Laurent Brochard ; Réanimation Respiratoire, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Dr Duguet ; Réanimation Médicale, hôpital européen Georges-Pompidou, Pr Jean-Luc Diehl ; Réanimation Médicale, CHU Hautepierre de Strasbourg, Pr Francis Schneider ; Réanimation Polyvalente, CHR d Orléans, Dr Thierry Boulain ; Réanimation Médicale, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Pr Jean Chastre ; Réanimation Polyvalente, CH de la Roche sur Yon, Dr Eva Clementi ; Réanimation Polyvalente, CH de Brive, Dr Elias Karam ; Réanimation Médicale, CHU de Nantes, Dr Christophe Guitton ; Réanimation Médicale, CHU de Nîmes, Dr Claude Gervais ; Réanimation Chirur-

6 A. Mercat et al. / Réanimation 15 (2006) gicale, CHU d Angers, Pr Laurent Beydon ; Réanimation Médicale, hôpital de la Croix Rousse, Pr Claude Guérin ; Réanimation Médicale, hôpital Saint-André, Bordeaux, Dr Olivier Guisset ; Réanimation Médicale - CH de Pontoise, Dr Jacques Richecoeur ; Réanimation Polyvalente - CH de Saint Aubin les Elbeuf, Dr Olivier Delastre ; Réanimation Polyvalente - Centre Hospitalier Oloron Sainte Marie, Dr Jean-Marc Mazou ; Réanimation Chirurgicale et Digestive - CHU de Nîmes, Dr Jean-Yves Lefrant ; Réanimation Polyvalente, CH d Argenteuil, Dr Jean-Pierre Sollet ; Réanimation Médicale, CH de Mulhouse, Dr Patrick Balvay ; Réanimation Médicale, CHU de Bicêtre, Pr Christian Richard ; Réanimation Polyvalente, CHR de Metz, Dr Thierry Jacques ; Réanimation Médicale B, CHU de Bordeaux, Pr Gilles Hilbert ; Réanimation Médicale, CHU de Brest, Pr Erwan L Her ; Réanimation Médicochirurgicale Polyvalente, CHG d Aix en Provence, Dr Luc Rodriguez ; Réanimation Chirurgicale, CHU de Poitiers, Pr Olivier Mimoz ; Réanimation Médicale, CHU de Poitiers, Dr Jean-Pierre Frat ; Réanimation Chirurgicale, CHU de Montpellier, Dr Samir Jaber ; Réanimation Respiratoire, CHU de l Hôtel Dieu, Paris, Dr Antoine Rabbat ; Réanimation Médicale, CHU d Amiens, Pr Michel Slama ; Réanimation Chirurgicale, CHU de Rouen, Pr Benoît Veber ; Réanimation Respiratoire, CHU d Amiens, Pr Vincent Jounieaux ; Réanimation Polyvalente, CH de Soissons, Dr Yves Lallement ; Réanimation Polyvalente, CH de Lens, Dr Didier Thévenin ; Réanimation Médicale, hôpital Bichat Claude-Bernard, Dr Lila Bouadma ; Réanimation Polyvalente, CHG d Avignon, Dr Jérôme Baudot. 4. Comité de pilotage Le comité de pilotage est chargé de l écriture et de la validation du protocole. Il propose les éventuels amendements. Il propose et/ou évalue les éventuelles études ancillaires. Il valide l analyse statistique et coordonne la rédaction des documents issus des résultats de l étude. Sa composition est la suivante : Pr Alain Mercat (Angers), Dr Jean-Christophe Richard (Rouen), Pr Laurent Brochard (Créteil), Dr Bruno Vielle (Angers), Pr Christian Richard (Bicêtre), Pr Guy Bonmarchand (Rouen), Pr Jean-Luc Diehl (Paris). 5. Comité de surveillance Le comité de surveillance suit le déroulement de l étude, en particulier le rythme des inclusions, les caractéristiques des patients inclus et l incidence des évènements indésirables. Il donne un avis consultatif concernant notamment la validité du calcul d effectif et l opportunité de modifier le plan de l essai (arrêt prématuré, poursuite des inclusions) en fonction des données des analyses intermédiaires. Sa composition est la suivante : Pr Christian Mélot (Bruxelles), Pr Philippe Alquier (Angers), Pr Christian Brun-Buisson (Créteil), Pr Jordi Mancebo (Barcelone), Pr Jean-Yves Fagon (Paris). 6. Analyse des résultats 6.1. Critères de jugement Le critère de jugement principal est la mortalité à j28, toutes causes confondues. Les critères de jugement secondaires sont : la mortalité à j60, la mortalité hospitalière, le nombre de jours vivant sans ventilation mécanique avant j28, le nombre de nouvelles défaillances viscérales de j0 à j28, le nombre de patients ayant présenté un pneumothorax avant j28, le nombre de patients vivants et sevrés de la ventilation mécanique à j28, le nombre de jours suivant le premier jour de «sevrabilité potentielle» à j Calcul de l effectif Le nombre de sujets nécessaire a été calculé à partir du critère principal (mortalité à j28). Pour une mortalité attendue pour cette catégorie de patients estimée à 40 %, le nombre de sujets nécessaires par groupe pour tester la capacité de la stratégie «recrutement alvéolaire maximal» à augmenter ou à réduire la mortalité à j28 d au moins 25 %, avec les risques α =5 % et β = 20 %, et un test bilatéral, est de 400, soit au total 800 patients à recruter Plan d analyse Une analyse séquentielle groupée utilisant des groupes de 40 patients est réalisée à l aide d un test triangulaire, qui permet l arrêt de l étude quand une limite du triangle est franchie lors du calcul des taux de mortalité [16]. Les résultats de ces analyses sont transmis aux membres du comité de surveillance. Les critères secondaires de jugement seront également comparés entre les deux groupes par des tests t de comparaison de deux moyennes. Les patients seront analysés en intention de traiter, par rapport à leur groupe de randomisation initiale. La comparabilité des groupes sera vérifiée à partir des données recueillies à l inclusion, essentiellement les facteurs pronostiques. Un effet centre sera recherché et sera pris en compte, s il existe, dans les analyses statistiques, par des ajustements sur cet effet. 7. Aspects éthiques et réglementaires 7.1. Cadre législatif Cette étude rentre dans le cadre de la loi Huriet. Il s agit d une étude avec bénéfice individuel direct. L étude a reçu l aval du comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale (CCPPRB) d Angers le 28 juin Le promoteur de l étude est le CHU d Angers.

7 80 A. Mercat et al. / Réanimation 15 (2006) Information et consentement Le consentement à la participation à l étude est recherché, en premier lieu, auprès du patient lui-même. En raison de la gravité de leur état, la très grande majorité des patients n est pas en état de recevoir l information et de donner leur consentement à la participation à l étude. Dans ce cas, le consentement à la participation du patient à l étude est demandé ou recherché auprès des membres de sa famille, ou, à défaut, auprès de la personne de confiance que le patient aurait préalablement désignée par écrit. Un consentement à la poursuite de l étude est sollicité auprès du patient dès qu il est en mesure de le donner Enregistrement L étude est enregistrée dans la base du National Institute of Health (NIH), accessible à l adresse suivante : 8. Financement Cette étude est financée par le Comité national de la recherche clinique dans le cadre du PHRC national Un financement complémentaire a été obtenu auprès de l Association nationale pour le traitement à domicile de l insuffisance respiratoire (ANTADIR) dans le cadre de son appel d offres de bourses de recherche Références [1] Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000;342: [2] Brower RG, Fessler HE. Mechanical ventilation in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Clin Chest Med 2000;21: [3] Dreyfuss D, Saumon G. Ventilator-induced lung injury: lessons from experimental studies. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: [4] ATS, ESICM and SRLF. International Consensus in Intensive Care Medicine: Ventilator-associated lung injury in ARDS. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: [5] The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000;342: [6] Eichacker PQ, Gerstenberger EP, Banks SM, Cui X, Natanson C. Metaanalyse of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome trials testing low tidal volumes. Am J Respir Crit Care Med 2002;166: [7] Steinbrook R. How best to ventilate? Trial design and patient safety in studies of acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2003;348: [8] Amato M, Brochard L, Stewart T, Brower R. Metaanalysis of tidal volume in ARDS. Am J Respir Crit Care Med 2003;168: [9] Amato MBP, Barbas CSV, Medeiros DM, Magaldi RB, Schettino GPP, Lorenzi-Filho, et al. Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1998;338: [10] The National Heart. Lung, and Blood Institute ARDS Clinical Trials Network. Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2004;351: [11] Levy MM. PEEP in ARDS How much is enough? N Engl J Med 2004; 351: [12] Grasso S, Fanelli V, Cafarelli A, Anaclerio R, Amabile M, Ancona G, et al. Effects of high versus low positive end-expiratory pressure in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: [13] Richard J, Girault C, Leteurtre S, Leclerc F, le groupe d experts de la SRLF. Prise en charge ventilatoire du syndrome de détresse respiratoire aiguë de l adulte et de l enfant (nouveau-né exclu). Recommandations d experts de la société de réanimation de langue française. Réanimation 2005;14: [14] de Durante G, del Turco M, Rustichini L, Cosimini P, Giunta F, Hudson LD, et al. ARDSNet lower tidal volume ventilatory strategy may generate intrinsic positive end-expiratory pressure in patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: [15] Richard JC, Brochard L, Breton L, Aobab J, Vandelet P, Tamion F, et al. Influence of respiratory rate on gas trapping during low volume ventilation of patients with acute lung injury. Intensive Care Med 2002;28: [16] Whitehead J. The design and Analysis of Sequencial Clinical Trials, 2nd ed. New York: John Wiley & Sons; 2000.