Chapitre 1 : Aspects Pharmacodynamiques. Professeur Françoise STANKE-LABESQUE

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1 UE 6 - Pharmacologie Chapitre 1 : Aspects Pharmacodynamiques Professeur Françoise STANKE-LABESQUE Année universitaire 2011/2012 Université Joseph Fourier de Grenoble - Tous droits réservés.

2 Voies d administration Aspects Pharmacodynamiques Principe actif dans un médicament Effet(s) Pharmacologique(s) Devenir du médicament dans l organisme Effet du médicament sur le site d action Pharmacocinétique Pharmacodynamie Etude de la relation dose-concentration Etude de la relation dose-effet

3 La pharmacodynamie Définition : La pharmacodynamie correspond à la mesure de l effet d un médicament dans l organisme, qui dépend de la dose du médicament reçue. Objectifs principaux : Evaluation de la relation concentration-effet ou relation pharmacocinétique-pharmacodynamique Détermination de l intervalle thérapeutique

4 Objectifs/Plan du cours Connaître : les relations doses-effets les 2 types de réponses pharmacodynamiques : qualitative ou quantitative la quantification de la relation dose-effet la notion de marge thérapeutique la notion de toxicité

5 Aspects Pharmacologiques Relations concentrations-effets

6 Les niveaux d étude de l activité et l affinité des principes actifs in vitro in vivo Récepteurs purifiés fragments membranaires cellules isolées organe isolé organisme entier Étude de liaison spécifique Études fonctionnelles Yves Landry et Jean Pierre Gies: Pharmacologie: des cibles vers l indication thérapeutique, Ed Dunod, 2009

7 Le type de réponse étudiée La réponse étudiée peut être - quantitative (mesure de l intensité de l effet en fonction de la dose) - qualitative (ou binaire), cad succès ou échec, mort ou survie)

8 Réponses quantitatives Noradrénaline (M)

9 Relation concentration/effet Représentation graphique notion d'effet maximum = Emax Agoniste

10 Relation concentration-effet Représentation graphique (réponse quantitative) Effet Emax Force de contraction d un vaisseau (g) Partie assimilable à une droite et dont la pente caractérise l activité du principe actif Log C Agoniste

11 Relation concentration-effet Représentation graphique (réponse qualitative) % cumulés d individus 100 % Emax 50 % Log C Agoniste

12 Objectifs/Plan du cours Connaître : les relations doses-effets les 2 types de réponses pharmacodynamiques : qualitative ou quantitative la quantification de la relation dose-effet la notion de marge thérapeutique la notion de toxicité

13 Aspects Pharmacologiques Principaux paramètres pharmacodynamiques

14 Théorie de l'occupation des récepteurs L occupation des récepteurs obéit à loi d'action de masse : Affinité Activité intrinsèque k1 [M] + [R] [M-R] Effet k2 pharmacologique [M] = concentration en médicament [R] = concentration en récepteur [M-R] = concentration du complexe médicament-récepteur k1 = constante cinétique d association k2 = constante cinétique de dissociation

15 Notion de constante d affinité [M-R] Kd= affinité de l agoniste Log [M] Kd : concentration d agoniste nécessaire pour occuper 50 % des récepteurs [M] = constante caractérisant l'affinité du médicament pour son récepteur, plus Kd est faible, plus l'affinité est élevée

16 Notion d effet maximum [M-R] Emax obtenu si 100 % des récepteurs sont occupés Log Log [M]

17 Activité intrinsèque d un agoniste 1 Réponse 100% : effet «complet» Activité intrinsèque = 1 réponse 2 Réponse partielle, entre 0 et 100% Activité intrinsèque entre 0 et 1 Agoniste (log M) Activité intrinsèque : capacité du ligand à produire un effet plus ou moins important en se liant au récepteur.

18 Les différents types d agonistes L activité intrinsèque permet de définir des agonistes entiers, partiels, et des antagonistes.

19 Notion d agoniste entier - agoniste partiel morphine morphine Récepteur µ codéine Récepteur µ réponse codéine Antalgie Antalgie Agoniste (log M)

20 Notion de concentration efficace 50 Réponse quantitative Effet 100 % Emax 50 % CE Log [agoniste] C [agoniste] CE 50 : concentration en PA qui induit 50 % de l effet

21 Notion de concentration efficace 50 Réponse qualitative % cumulés d individus 100 % Emax 50 % CE Log C C CE 50 : concentration en PA qui induit l effet chez 50 % des individus

22 Principaux paramètres pharmacodynamiques En résumé et à retenir CE 50 =>mesure la puissance de l agoniste Emax =>mesure l efficacité de l agoniste Agoniste

23 Comparaison de puissance et d efficacité de plusieurs ligands agonistes EC50, puissance Emax, efficacité

24 Comparaison de puissance et d efficacité de plusieurs ligands agonistes EC50, puissance Emax, efficacité Intérêt lors du screening pharmacologique préclinique

25 Notion d antagoniste antagoniste Récepteur Pas d effet

26 Notion d antagoniste compétitif agoniste agoniste antagoniste Récepteur Récepteur Effet pharmacologique Interruption de l effet pharmacologique

27 Antagoniste compétitif Représentation graphique Effet Emax Log C Agoniste Courbe dose-réponse de l agoniste Courbe dose-réponse de l agoniste, en présence de l antagoniste

28 Quantification de la puissance d un antagoniste Effet Emax Log C Agoniste C1 C2 = 2 C1 pa 2 = -log (concentration d antagoniste qui nécessite le doublement de la dose d agoniste pour produire le même effet)

29 Quantification de la puissance d un antagoniste Molécule 1 Molécule 2 Molécule 3 pa La comparaison des pa 2 de plusieurs antagonistes pour un même récepteur permet la comparaison de leur affinité

30 Objectifs/Plan du cours Connaître : les relations doses-effets les 2 types de réponses pharmacodynamiques : qualitative ou quantitative la quantification de la relation dose-effet la notion de marge thérapeutique la notion de toxicité

31 Aspects Pharmacologiques Notion de marge thérapeutique

32 Notion de marge thérapeutique Effet Emax Effet bénéfique Effet indésirable Emax/2 CE 50 efficacité CE 50 toxicité Log [concentration en PA] = concentration toxique 50 (CT 50 ) UE6 Initiation à la connaissance du médicament par le Collège National de Pharmacologie Médicale, Editions Vernazobres-Grego

33 Notion de marge thérapeutique Emax Effet Effet bénéfique Effet indésirable Emax/2 CE 50 CE 50 Log [concentration en PA] efficacité Ou concentration toxique 50 (CT 50 ) Risque d inefficacité intervalle / index thérapeutique risque accru de toxicité concentrations plasmatiques

34 Médicaments à marge thérapeutique étroite Effet Effet bénéfique Effet indésirable CE 50 CT 50 Log [concentration en PA] Risque d inefficacité risque accru de toxicité Index (ou marge) thérapeutique Ces médicaments doivent faire l objet d un suivi thérapeutique pharmacologique, cad d un suivi de leurs concentrations plasmatiques (ou sanguines)

35 Objectifs/Plan du cours Connaître : les relations doses-effets les 2 types de réponses pharmacodynamiques : qualitative ou quantitative la quantification de la relation dose-effet la notion de marge thérapeutique la notion de toxicité

36 Aspects Pharmacologiques Notion de toxicité des médicaments

37 Toxicologie des principes actifs Effets toxiques aigus se manifestent lorsque une dose est administrée une fois Effets toxiques chroniques se manifestent lors d une exposition répétée à un PA Effets toxiques cumulés Se manifestent lors d une exposition répétée à un PA conduisant à son accumulation dans l organisme ou lors d une exposition à plusieurs PA qui présentent la même toxicité

38 Relation dose-réponse en toxicologie Effet Emax Log C Agoniste Si la dose augmente, l intensité de l effet augmente

39 Relation dose-réponse en toxicologie % de morts 100 % Emax 50 % DL 50 Log C Agoniste DL 50 = dose létale 50 = dose qui entraine la mort de 50 % des animaux

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