AVIS. 7 septembre Examen de la spécialité inscrite pour une durée de 5 ans à compter du 17 mars 2000 (JO du 14 novembre 2003)

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 7 septembre 2005 Examen de la spécialité inscrite pour une durée de 5 ans à compter du 17 mars 2000 (JO du 14 novembre 2003) TAGAMET 200 mg, comprimés effervescents (Boîte de 60) (code CIP : ) Laboratoires AXCAN PHARMA Cimétidine, citrate de sodium Liste II Date de l'amm et de ses rectificatifs : 3 février Rectificatifs : 12 mai mai juillet août mai mai 2003 Demande de renouvellement de l inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux Renouvellement conjoint des spécialités : TAGAMET 200 mg, comprimés pelliculés (Boîte de 30) (Code CIP : ) TAGAMET 200 mg, solution injectable IM ou IV (Boîte de 10 ampoules) (Code CIP : ) TAGAMET 400 mg, comprimés pelliculés (Boîte de 30) (Code CIP : ) TAGAMET 800 mg, comprimés effervescents (Boîte de 15) (Code CIP : ) TAGAMET 800 mg, comprimés pelliculés sécables (Boîte de 15) (Code CIP : ) Direction de l évaluation des actes et produits de santé 1

2 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Cimétidine, citrate de sodium 1.2. Indications 200 mg comprimé effervescent Chez l adulte : - traitement symptomatique du reflux gastro-oesophagien - alcalinisation du liquide gastrique dans le but de prévenir la survenue d un syndrome de Mendelson, en anesthésie obstétricale. Chez l enfant et en cas d insuffisance rénale ou hépatique sévère : ulcère gastro-duodénal et oesophagite par reflux gastro-oesophagien. 200 mg comprimé pelliculé - ulcère gastrique ou duodénal évolutif de l adulte, - traitement d entretien de l ulcère duodénal chez les patients non infectés par Helicobacter pylori ou chez qui l éradication n a pas été possible, - traitement de l œsophagite secondaire au reflux gastro -oesophagien, - traitement symptomatique du reflux gastro-oesophagien, - syndrome de Zollinger Ellison. 200 mg, solution injectable IM ou IV - ulcère gastrique ou duodénal évolutif, - traitement de l œsophagite secondai re au reflux gastro-oesophagien, - syndrome de Zollinger Ellison 400 mg comprimés pelliculés - ulcère gastrique ou duodénal évolutif de l adulte, - traitement d entretien de l ulcère duodénal chez les patients non infectés par Helicobacter pylori ou chez qui l éradication n a pas été possible, - -traitement de l œsophagite secondaire au reflux gastro -oesophagien - syndrome de Zollinger Ellison 800 mg comprimés effervescents - ulcère gastrique ou duodénal évolutif de l adulte, - traitement de l œsophagite secondaire au reflux gastro-oesophagien, - syndrome de Zollinger Ellison. 800 mg comprimés pelliculés sécables - ulcère gastrique ou duodénal évolutif de l adulte, - traitement de l œsophagite secondaire au reflux gastro -oesophagien, - syndrome de Zollinger Ellison Posologies 2

3 Cf RCP 2. RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION TAGAMET 200 mg, comprimés effervescents : Avis de la Commission du 25 mai 1988 Complément de gamme justifié par rapport aux comprimés effervescents dosés à 800 mg. Avis de la Commission du 03 avril 1991 La Commission constate que cet antiulcéreux présenté en comprimés effervescents à 200 mg est largement prescrit à une posologie inférieure à celle de l AMM et est utilisé de façon quasi systématique dans les troubles dyspeptiques. Avis de la Commission du 8 mars 2000 (réévaluation du SMR) Le niveau de SMR a été rendu important dans les indications : - chez l adulte : traitement symptomatique du reflux gastro-oesophagien lorsque les règles hygiéno-diététiques ne se sont pas montrées efficaces, - chez l enfant et l insuffisant rénal ou hépatique sévère : ulcère gastroduodénal et oesophagite par reflux gastro-oesophagien. Avis de la Commission du 22 novembre 2000 (renouvellement d inscription) Le rapport efficacité/effets indésirables dans l ulcère gastro-duodénal et l oesophagite par reflux gastro-oesophagien chez l enfant et en cas d insuffisance rénale ou hépatique sévère est important. Le rapport efficacité/ effets indésirables dans le traitement symptomatique du reflux gastro-oesophagien est moyen. Le niveau de service médical rendu pour cette spécialité est important. Conditionnement : Compte-tenu des conditions de prescription, il est nécessaire de disposer d un conditionnement de 30 comprimés effervescents. TAGAMET 200 mg, comprimés pelliculés Avis de la Commission du 8 mars 2000 (réévaluation du SMR) Le niveau de SMR a été rendu important dans les indications : - ulcère gastrique ou duodénal évolutif de l adulte, - traitement d entretien de l ulcère duodénal, chez les patients non infectés par Helicobacter pylori ou chez qui l éradication n a pas été possible, - traitement symptomatique du reflux gastro-oesophagien lorsque les règles hygiéno-diététiques ne se sont pas montrées efficaces. TAGAMET 200 mg, solution injectable IM ou IV Avis de la Commission du 10 décembre 1999 (réévaluation du SMR) et du 22 mars 2000 Dans l indication ulcère gastrique ou duodénal évolutif, le rapport efficacité/sécurité est important. Le niveau de SMR a été rendu important. TAGAMET 400 mg, comprimés pelliculés Avis de la Commission du 26 octobre

4 Avis favorable à l inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés aux collectivités. Avis de la Commission du 10 décembre 1999 (réévaluation du SMR) Le rapport efficacité/sécurité et le niveau de SMR ont été rendu important dans l indication : ulcère gastrique ou duodénal évolutif de l adulte. TAGAMET 800 mg, comprimés effervescents Avis de la Commission du 26 novembre1986 Avis favorable à l inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux. Avis de la Commission du 11 janvier 1989 (renouvellement d inscription) Avis favorable au maintien de l inscription. Avis de la Commission du 10 décembre 1999 (réévaluation du SMR) et du 22 mars 2000 Le rapport efficacité/sécurité et le niveau de SMR ont été rendu important dans l indication : ulcère gastrique ou duodénal évolutif de l adulte. TAGAMET 800 mg, comprimés pelliculés sécables Avis de la Commission du 12 décembre 1985 Avis favorable à l inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux Avis de la Commission du 21 septembre 1988 Avis favorable au maintien de l inscription. Avis de la Commission du 10 décembre 1999 (réévaluation du SMR) Le rapport efficacité/sécurité et le niveau de SMR ont été rendu important dans l indication : ulcère gastrique ou duodénal évolutif de l adulte. 3. MEDICAMENTS COMPARABLES 3.1. Classement ATC 2004 A : Voies digestives et métabolisme 02 : Anti-acides, médicaments de l ulcère peptique et des flatulences B : Médicaments pour le traitement de l ulcère peptique A : Médicaments pour le traitement de l ulcère peptique 01 : Cimétidine 3.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison Cf tableaux 1 et 2 ci après Evaluation concurrentielle Le premier en nombre de journées de traitement : 4

5 AZANTAC 150 mg, comprimés effervescents Le plus économique en coût de traitement : TAGAMET 200 mg, comprimés et ses génériques (TFR) Le dernier inscrit : ranitidine QUALIMED 75 mg, comprimés effervescents (JO du 01/12/04) 3.3. Médicaments à même visée thérapeutique Les autres médicaments indiqués dans les différentes indications sont les IPP, le cisapride (oesophagite par RGO) chez l enfant en deuxième intention, les alginates. TAGAMET 200mg cp eff. est le seul à avoir l indication prévention de la survenue du syndrome de Mendelson et l ulcère gastroduodénal chez l enfant. 5

6 Tableau 1 : Médicaments de comparaison chez l adulte Indications rappelées Classe DCI Dosage Traitement symptomatique du reflux gastro-oesophagien. Alcalinisation du liquide gastrique dans le but de prévenir la survenue d'un syndrome de Mendelson, en anesthésie obstétricale AntiH2 Cimétidine 200mg cp eff X X Traitement de l'oesophagite secondaire au reflux gastrooesophagien. Ulcère gastrique évolutif Ulcère duodénal évolutif Traitement d'entretien de l'ulcère duodénal chez les patients non infectés par Helicobacter pylori ou chez qui l'éradication n'a pas été possible. Syndrome de Zollinger-Ellison 200mg inj X X X X 200mg cp X X X X X X 400mg cp X X X X X 800mg cp X X X X Famotidine 20mg cp X X X X X 20mg inj Traitement anti-sécrétoire gastrique lorsque la voie orale est impossible 40mg cp X X X X Nizatidine 100mg inj X X 150mg gel X X X 300mg gel X X Ranitidine 75mg cp X 150mg cp et granulés X X X Prévention des récidives de l'ulcère duodénal Traitement d'entretien de l'ulcère duodénal. 300mg cp et granulés X X X X 50mg inj X X X IPP Esoméprazole 20mg cp X X 40mg cp 40mg inj Lansoprazole 15mg gel X X X X X 30mg gel X X X X Oméprazole 10mg gel X X X 20mg gel X X X X X X X 40mg inj Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale est impossible 6

7 Indications rappelées Classe DCI Dosage Traitement symptomatique du reflux gastro-oesophagien. Alcalinisation du liquide gastrique dans le but de prévenir la survenue d'un syndrome de Mendelson, en anesthésie obstétricale Traitement de l'oesophagite secondaire au reflux gastrooesophagien. Pantoprazole 20mg cp X X Ulcère gastrique évolutif Ulcère duodénal évolutif Traitement d'entretien de l'ulcère duodénal chez les patients non infectés par Helicobacter pylori ou chez qui l'éradication n'a pas été possible. Syndrome de Zollinger-Ellison 40mg cp X X X X 40mg inj Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale est impossible. Rabéprazole 10mg cp X X X X X 20mg cp X X X X X Analogues des prostaglandines Misoprostol cp X X Antiacides d'action locale Antiacides + alginate Pansements gastrontestinaux Moxydar (gomme guar, Al, Mg) cp, susp buv X Gaviscon (alginate, Al, bicarbonate de soude) Gastropulgite (attapulgite, Al) X X Autres Sucralfate cp, susp buv X X X Tableau 2 : Médicament de comparaison chez l enfant Indications rappelées Classe DCI Dosage Traitement de l'oesophagite secondaire au reflux gastro-oesophagien. Ulcère gastroduodénal AntiH2 Cimétidine 200mg cp eff X X IPP Oméprazole 10mg gel X Autres Cisapride (Réservé à l'enfant / Prescription initiale hospitalière) 200mg inj X X 20mg gel sus buv X X (Traitement du reflux gastrooesophagien pathologique prouvé, après échec des autres traitements, chez le nouveau-né, le nourrisson et l'enfant jusqu'à 36 mois) 7

8 4. REACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT AVIS Une étude (Xue, ) a été déposée par le laboratoire. L objectif de cette étude a été de montrer qu une prise d anti-h2 au coucher améliore le contrôle de l acidité gastrique nocturne chez les patients sous IPP. Cette étude n a pas été retenue par la Commission en raison d insuffisances méthodologiques (étude rétrospective). Aucune autre nouvelle donnée d efficacité clinique n a été déposée par la laboratoire. 5. DONNEES SUR L'UTILISATION DU MEDICAMENT Selon le panel EPPS-IMS (HIVER 03/04), la répartition des prescriptions de TAGAMET 200 mg selon les indications est : - maladies de l œsophage, de l estomac et du duodenum : 52,7 % - reflux gastro-oesophagien : 22,4 % - régurgitations gastriques : 21,2 % - gastrite : 20 % - symptômes de l appareil digestif et de l abdomen : 21,2 % La durée moyenne de prescription est de 36,2 jours La posologie quotidienne moyenne est de 2 comprimés par jour. 6. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 6.1. Réévaluation du service médical rendu Chez l adulte dans l indication «alcalinisation du liquide gastrique dans le but de prévenir la survenue d un syndrome de Mendelson, en anesthésie obstétricale» Les conséquences d une inhalation du liquide gastrique au cours de l anesthésie obstétricale peuvent être sévères et engager le pronostic vital. Cette spécialité entre dans le cadre d un traitement préventif. Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité dans cette indication est moyen. Cette spécialité est un médicament de première intention. Il n existe pas d alternative à cette spécialité dans cette indication. Le service médical rendu de cette spécialité dans cette indication est modéré. 1 Xue S. et al., Bedtime H2 blockers improve noctural gastric acid control in GERD patient on proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15:

9 6.1.2 Chez l adulte dans l indication «Syndrome de Zollinger Ellison» La maladie de Zollinger Ellison se caractérise par une hypersécrétion de gastrine entraînant la survenue d ulcères gastro-duodénaux et/ou d oesophagites récidivants. Les ulcères gastro-duodénaux peuvent engager le pronostic vital du patient immédiatement ou par suite de complications. Cette spécialité entre dans le cadre d un traitement curatif des conséquences du syndrome de Zollinger Ellison. Compte tenu de son efficacité modeste et inconstante, le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités dans cette indication est faible. Dans cette affection grave qui nécessite des posologies souvent élevées, les IPP plus efficaces et mieux tolérés, représentent le traitement de choix. Il existe des alternatives thérapeutiques plus efficaces et mieux tolérées. Le service médical rendu par ces spécialités dans cette indication est insuffisant Chez l adulte dans l indication «Traitement d entretien de l ulcère duodénal chez les patients non infectés par Helicobacter pylori ou chez qui l éradication n a pas été possible» Les ulcères duodénaux peuvent engager le pronostic vital du patient immédiatement ou par suite de complications. Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement à visée curative de l ulcère duodénal. Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités dans cette indication est moyen. Cependant, dans l état actuel de la stratégie thérapeutique, le traitement d entretien ne se justifie plus en raison d une part de l efficacité des alternatives et d autre part de la capacité de vérifier la guérison (par endoscopie) qui dispensent d un traitement d entretien. Le service médical rendu par ces spécialités dans cette indication est insuffisant Chez l adulte dans l indication «Ulcère gastrique ou duodénal évolutif» La maladie ulcéreuse gastro-duodénale peut engager le pronostic vital du patient immédiatement ou par suite de complications. Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement à visée curative (cicatrisation de l ulcère) mais ne guérissent pas la maladie s il s agit d une maladie ulcéreuse liée à H.pylori. Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités dans cette indication est moyen. Ces spécialités sont des médicaments de deuxième intention. Les IPP représentent le traitement de choix de première intention dans cette indication. Il existe des alternatives médicamenteuses dont les principaux sont les IPP, plus efficaces et mieux tolérés. Le service médical rendu par ces spécialités dans cette indication est faible. 9

10 6.1.5 Chez l adulte dans l indication «traitement symptomatique du reflux gastrooesophagien» Les symptômes du reflux gastro-oesophagien sont habituellement sans gravité. Non traité, le RGO peut entraîner des complications et une dégradation de la qualité de vie. Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement symptomatique. Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités dans cette indication est moyen. Ces spécialités sont des médicaments de deuxième intention. Il existe des alternatives à ces spécialités, notamment les IPP plus efficaces et mieux tolérés. Le service médical rendu de ces spécialités dans cette indication est faible Chez l adulte dans l indication «Traitement de l œsophagite secondaire au reflux gastro-oesophagien» Les oesophagites par reflux gastro-oesophagien sont habituellement des maladies de gravité moyenne altérant la qualité de vie. Ces spécialités entrent dans le cadre du traitement curatif des oesophagites par reflux gastro-oesophagien. Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités est moyen. Il existe des alternatives thérapeutiques. Les IPP plus efficaces et mieux tolérés, représentent le traitement de choix de première intention dans cette indication. Ces spécialités sont des médicaments de deuxième intention. Le service médical rendu par ces spécialités dans cette indication est faible Chez l enfant et en cas d insuffisance rénale ou hépatique sévère, dans l indication «ulcère gastro-duodénal et oesophagite par reflux gastrooesophagien» En cas de complications, l ulcère gastro-duodénal et l œsophagite par reflux gastro - oesophagien chez l enfant peuvent engager le pronostic vital du patient. Cette spécialité entre dans le cadre d un traitement curatif. Le rapport efficacité/effets indésirables est moyen. Cette spécialité est un médicament de deuxième intention. Il existe des alternatives médicamenteuses dont l oméprazole plus efficace et mieux toléré. Le service médical rendu par cette spécialité dans cette indication est faible. 10

11 6.2. Place dans la stratégie thérapeutique Alcalinisation du liquide gastrique dans le but de prévenir la survenue d un syndrome de Mendelson, en anesthésie obstétricale (Conférence d actualisation, SFAR 2002, Avis d expert) L anesthésie obstétricale constitue une situation qui cumule les facteurs de risque de complications respiratoires par reflux et inhalation de liquide d origine gastrique. L'utilisation de médicaments qui permettent de diminuer l'acidité et le volume du résidu gastrique a pour but de diminuer les conséquences d'une éventuelle inhalation. Actuellement, chez la femme enceinte, seule la cimétidine effervescente 200 mg est indiquée dans la situation typique d'estomac plein. Cette molécule est particulièrement adaptée aux situations d'urgence. Cependant, les données d efficacité des anti-h2 reposent sur des paramètres intermédiaires tels que le ph et le volume gastrique, sans données validées sur la réduction de la morbidité par inhalation Syndrome de Zollinger Ellison Il s agit d une maladie rare et grave, soit du fait des complications de la maladie ulcéreuse, soit du fait d une maladie tumorale et de l existence de métastases. Des oesophagites et ulcères gastro-duodénaux récidivants caractérisent ce syndrome. La majorité des ulcères sont duodénaux et peuvent survenir brutalement. Ainsi, le diagnostic de syndrome de Zollinger Ellison implique de façon constante l instauration d une thérapeutique médicamenteuse par IPP en raison de la potentialité de complications soudaines. Les IPP, plus efficaces et mieux tolérés, ont une action plus durable et plus constante. Ils constituent le traitement de choix de cette affection grave. Les posologies peuvent être augmentées jusqu à la dose efficace permettant la guérison de l ulcère. Le traitement au long cours est justifié chez les malades ayant présenté des complications ou ayant des récidives et chez les malades présentant un terrain à risque. Une endoscopie et, le cas échéant, une mesure du débit acide doivent être pratiquées à l issue du traitement de la poussée pour vérifier la guérison de l ulcère et renouveler les biopsies afin de ne pas méconnaître un cancer Traitement d entretien de l ulcère duodénal chez les patients non infectés par H. pylori ou chez qui l éradication n a pas été possible Les situations où le patient n est pas infecté par H. pylori ou chez qui l éradication n a pas été possible sont exceptionnelles. En cas d infection par H. pylori, il faut obtenir l éradication, si cette infection est associée à une maladie ulcéreuse. Actuellement, les traitements utilisés en première, deuxième et troisième ligne permettent d obtenir l éradication bactérienne dans au moins 95% des cas. Par ailleurs, les situations où les patients sont non infectés par H. pylori doivent faire rechercher une autre étiologie de l ulcère duodénal (gastrinome, prise cachée d AINS, maladie de Crohn, ulcération néoplasique). 2 Conférence de consensus sur le RGO associé ou non à une oesophagite (janvier 1999) Recommandations de Bonne Pratique de l Afssaps sur les anti-ulcéreux (juillet 1999) Avis d experts 11

12 Par conséquent, le traitement d entretien de l ulcère duodénal ne correspond plus à une situation rencontrée en pratique. La cicatrisation de l ulcération, obtenue le plus souvent rapidement par IPP, peut être objectivée par endoscopie dispensant ainsi d un traitement d entretien. Cette situation est différente du traitement quotidien au long cours permettant de prévenir les récidives et pour lequel les IPP, réduisent significativement le taux de récidive par rapport au placebo Ulcère gastrique ou duodénal évolutif En cas d ulcère lié à un e infection à H. pylori, le traitement doit être celui de l éradication de la bactérie. Si l ulcération gastrique ou duodénale découverte en endoscopie semble liée à une prise d AINS ou d aspirine, le traitement par AINS doit être remis en cause. Si ce traitement est poursuivi, il est établi que les anti-h2 sont moins efficaces que les IPP, avec une différence de cicatrisation au bout de 8 semaines d environ 20 à 30%. On peut cependant rencontrer de rares cas d ulcère gastrique ou duodénal non lié à H. pylori et non médicamenteux. Dans ces circonstances, il est indispensable de rechercher une autre étiologie comme une maladie de Crohn en cas d ulcération duodénale ou un cancer du pancréas. Pour les rares maladies ulcéreuses sans étiologie reconnue, un traitement par antisécrétoire peut être prescrit de façon continue mais le traitement de choix reste actuellement les IPP Traitement symptomatique du RGO Le traitement du RGO comporte en priorité des mesures hygiéno-diététiques et posturales. La première mesure consiste à surélever la tête du lit du patient d environ 25cm. L arrêt du tabac, de l alcool, un régime pauvre en graisses et une perte de poids doivent être proposés. Si ces mesures sont insuffisantes, un traitement médicamenteux peut être indiqué. Les alginates et les antisécrétoires gastriques de type anti-h2 ou IPP peuvent être utilisés. Les alginates forment un gel surnageant à la surface du contenu gastrique avec un effet de barrière physique, réduisant le nombre et la durée moyenne des épisodes de reflux gastro-oesophagien. Ils doivent être pris après les repas, et éventuellement au coucher. Les anti-h2, du fait de leur action rapide et courte, doivent être réservés aux les traitements symptomatiques intermittents. Les IPP, plus efficaces mais d action plus lente, peuvent être utilisés pour les traitements symptomatiques continus Traitement des oesophagites Le traitement de l œsophagite repose sur les antisécrétoires. Par rapport aux IPP, les anti-h2 ont, sur la cicatrisation de l œsophagite, un effet moins important et qui diminue au cours du temps. En cas d œsophagite peu sévère (perte de substance muqueuse isolée ou multiple mais non circonférentielle), un traitement de 4 semaines, de préférence par IPP doit être proposé. En cas d amélioration des symptômes, une endoscopie n est pas nécessaire (accord professionnel). En cas d échec du traitement initial vérifié par endoscopie, un IPP doit être prescrit, pendant 8 semaines. 12

13 Si l endoscopie objective une oesophagite sévère (lésions circonférentielles et/ou complications), les IPP, pendant 8 semaines, sont d emblée indiqués. Une endoscopie de contrôle peut être utile à la fin du traitement de la poussée, dans le but de vérifier l évolution des lésions anatomiques. En l absence de cicatrisation ou de rémission des symptômes, une augmentation de la posologie doit être proposée (accord professionnel). En cas d œsophagite sévère, en raison de la récidive quasi constante des symptômes et des lésions oesophagiennes à l arrêt des anti -ulcéreux, la stratégie thérapeutique repose sur un choix entre un traitement d entretien par IPP, aux doses minimales efficaces et un traitement chirurgical du RGO (accord professionnel) Chez l enfant et en cas d insuffisance rénale ou hépatique sévère, traitement de l ulcère gastro-duodénal et de l œsophagite par reflux gastro-oesophagien Chez l enfant, les complications de l ulcère gastro-duodénal et du RGO sont différentes de celles de l adulte. Outre l œsophagite, il peut s agir de manifestations pulmonaires, ORL ou d une rupture de la courbe de poids. En cas de RGO compliqué, la prescription d un antisécrétoire doit être envisagée. Les IPP plus efficaces et mieux tolérés, constituent le traitement de choix de première intention Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans la plupart des indications de l AMM Conditionnement La commission renouvelle sa demande de mise à disposition du conditionnement d e 30 comprimés effervescents Taux de remboursement : 35 % 13