Les Neuro transmetteurs 1) Neuromédiateurs classiques

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1 Transmission synaptique : Mécanismes moléculaires et cellulaires Cours 1 : les amines Les Neuro transmetteurs 1) Neuromédiateurs classiques - Acétylcholine - Amines : Sérotonine Catécholamines : adrénaline, noradrénaline, Dopamine Histamine Purines - Acides aminés : Glutamate Aspartate GABA Glycine 2) Neuro peptides Opioides Neuro hypophysaires Tachykinines Sécrétines gastrines 15/3/5 1

2 neuromédiateurs neuropeptides enzyme de synthèse précurseur du neurotransmetteur neurotransmetteur Transport axonal précurseur du neurotransmetteur 15/3/5 2

3 Scénario du Mode d action des neuro transmetteurs 2- entrée de Ca 3- libération de neuromédiateur 1- dépolarisation T T T Ca 2+ T ions 4- liaison à un récepteur postsynaptique T G Neurone présynaptique dégradation 5- arret du signal Élément postsynaptique 15/3/5 3

4 Plan du cours 1 1-Synthèse et adressage dans les vésicules 2-Libération et Recapture 3-Récepteurs 4-Signalisation 5- Arret du signal 6-Effets sur le SNC 7-cibles des neuromédiateurs Exemples de neuromédiateurs : sérotonine catécholamines 15/3/5 4

5 I- La I- la sérotonine 1- Synthèse et adressage dans les vésicules TRYPTOPHANE 1/2 O2 Biosynthèse de la Sérotonine N H CH2 CH NH2 COOH Tryptophane Hydroxylase Acide aminé essentiel Transporteur membranaire commun avec d autres a.a. (valine, leucine, isoleucine, phénylalanine) 5-HYDROXY TRYPTOPHANE (P) HO CO2 HO 5-HYDROXYTRYPTAMINE () = SÉROTONINE N H N H CH2 CH NH2 COOH P/DOPA Décarboxylase CH2 CH2 NH2 Synthèse dans neurones (SNC) certains neurones du plexus gastro-intestinal cellules entérochromaffines (les plaquettes accumulent la synthétisée ailleurs) 15/3/5 5

6 Biosynthèse des catécholamines Tyrosine hydroxylase Synthèse commune à partir de la tyrosine : AA indispensable, par la tyr hydroxylase, enzyme limitant, cytoplasmique décarboxylase Dopamine hydroxylase La synthèse de noradrénaline et d adrénaline À partir de la dopamine se fait dans les vésicules des terminaisons des neurones ou se trouvent les enzymes 15/3/5 Noradrénaline Adrénaline N méthyl transférase Localisation : neurones sympathiques (NA) SNC (NA, A, DA) Médullosurrénale ( A) 6

7 Captation par les vésicules synaptiques: Transporteur vésiculaire spécifique ATPase Utilise le gradient de protons protègent de la dégradation Inhibiteurs de l uptake : déplétion (réserpine) 15/3/5 7

8 2-La libération des neuromédiateurs par exocytose L augmentation brutale du Ca i (2µM) au voisinage des vésicules Présynaptiques Mécanisme d exocytose (Rab, vsnare et T SNARE.) fusion rapide avec la membrane Libération quantique de neuromédiateur Ca 15/3/5 8

9 3- Effets sur les récepteurs Récepteurs canaux ionotropiques Réponse de courte durée, Brève latence (1 à 1 ms) Récepteurs couplés aux protéines G métabotropiques Latence > 1 ms 15/3/5 9

10 Principaux types de récepteurs canaux Neurotransmetteur Type de récepteur Sélectivité du canal Acétylcholine Nicotinique (périphérique) Na + /K + /Ca 2+ Nicotinique (neuronal) Na + /K + /Ca 2+ Cationiques Adénosine triphosphate P2X 1-7 Na + /K + /Ca 2+ Glutamate NMDA Na + /K + /Ca 2+ AMPA Na + /K + /Ca 2+ 5-Hydroxytrypamine (sérotonine) Kainate Na + /K + /Ca 2+ 3 Na + /K + /Ca Anioniques GABA GABA A Cl - GABA C Cl - Glycine GlyR Cl - 15/3/5 1

11 Récepteurs de la sérotonine 13 sous types différents T T T Ca 2+ T 1 Récepteur canal : 5HT- 3 (similaire au récepteur nicotinique) T G dégradation 12 récepteurs couplés aux protéines G Protéine G Mécanisme de transduction 1A, B, D, E, F Gi/Go inhibe AMPc 2A, B, C Gq/11 IP3/DAG 4, 5, 6, 7 Gs AMPc 15/3/5 11

12 Rappel sur les seconds messagers a- L adénylcyclase : Gs, Gi Récepteur 1 Récepteur 2 βγ αs Activation par Gs N + ATP C _ βγ AMPc αι Inhibition par Gi PKA 15/3/5 12

13 b- les phospholipases C : Gi, Gq P P P P PI PI(4)P PI (4,5) P 2 P P P PLC OH Diglycéride PI (1,4,5)P 2 I (1,4,5) P3 P P P Protéine kinase C Ca 2+ CAMK 15/3/5 13

14 Signalisation par les récepteurs métabotropiques G Protéine G Régulation des canaux ioniques IP3 AMPc AMPc PKC Ca PKA Intégration des signaux : 15/3/5 14

15 Récepteurs de l adrénaline et de la noradrénaline Protéine G Mécanisme de transduction β 1,2,3,4 Gs AMPc α 1 A, 1B, 1C Gq/11 IP3/DAG α 2A, 2B, 2D Gi/os inhibe AMPc Récepteurs de la dopamine Protéine G Mécanisme de transduction D1, D5 Gs AMPc + D2 Gi/o inhibe AMPc D3, D4?? 15/3/5 15

16 4 mécanismes : - diffusion 5- Arret du signal - Désensibilisation des récepteurs Ca 2+ X -recapture XG -dégradation 15/3/5 16

17 Dégradation des catécholamines et de la sérotonine Monoamine Oxydase A (MAOA) enzyme extracellulaire, de haute affinité Monoamine Oxydase B (MAOB) : enzyme mitochondriale, peu spécifique HO CH2 CH HO CH2 CH2 NH2 HO CH2 CHO N ACIDE 5-HYDROXY INDOLE ACÉTIQUE (5-HIAA) H N N Acétaldéhyde Déshydrogénase SÉROTONINE 15/3/5 H H 5-HYDROXYINDOLE ACÉTALDÉHYDE 17

18 5- Arret du signal Recapture Mécanisme très majoritaire Transporteurs d amines spécifiques localisés dans la membrane présynaptique: NAT, AT, SERT, DAT A A 15/3/5 18

19 SUPERPOSITION DES VOIES MONOAMINERGIQUES INNERVATION INTENSE DES STRUCTURES IMPLIQUEES DANS LES DESORDRES PSYCHIATIQUES PARIETAL CORTEX FRONTAL CORTEX STRIATUM SEPTUM THALAMUS HIPPOCAMPUS ACCUMBENS DOPAMINE SEROTONINE LOCUS COERULEUS RAPHE NORADRENALINE 15/3/5 19

20 6- Effets physiologiques Effets physiologiques complexes des récepteurs de la sérotonine dépression, anxiété, comportement sexuel sommeil/éveil, vasomotricité, thermorégulation cognition, prise alimentaire cognition?, motilité gastro-intestinale nausée, nociception, motilité gastro-intestinale 6 7 4(L,S) HO 3 (A,B) HT 5A,B N H SEROTONIN 1A HT 1B CH 2 -CH 2 -NH 2 1B 1D vasomotricité, douleur, } prise alimentaire 1E 1F? Migraine? 15/3/5 anxiété, comportement sexuel, prise alimentaire 2C 2B Muscles lisses Migraine 2A schizophrénie, nociception, sommeil/éveil 2

21 Effets physiologiques des Recepteurs adrenergiques - Effets métaboliques (α 1, β) - Effets vasculaires vasoconstriction (α) vasodilatation (β) - Contraction des muscles lisses (α2) - Effets cardiaques (β 1,2,3 ) -Thermogénèse(β) Effets sur le SNC Anxiété (α ) Éveil (α) Concentration Activité motrice Antifatigue Potentialisation à long terme 15/3/5 21

22 Effets physiologiques des Recepteurs dopaminergiques - Contrôle de la locomotion (D1, D5) - Stabilité émotionnelle (D2, D3, D4) 15/3/5 22

23 Cibles thérapeutiques des neuromédiateurs ANXIETE/DEPRESSION -Inhibiteurs de l arret du signal (5HT) -Dégradation -Recapture -Antagonistes des récepteurs (DA) DIMINUTION DE LA TRANSMISSION -Anomalies du stockage vésiculaire Déplétion, libération 15/3/5 23

24 Les inhibiteurs de MAO (IMAO) Ca 2+ G Exemples d IMAO Clorgyline Moclobemide Toloxatone IMAO B dégradation 15/3/5 IMAO A réversibles => Augmentation de la transmission sérotoninergique 24

25 Les inhibiteurs de recapture de : les tricycliques, les SSRI : Exemples d inhibiteurs tricycliques de la recapture imipramine clomipramine amitriptyline Ca 2+ Exemples d inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (SSRI) fluoxétine fluvoxamine paroxétine citalopram Inhibiteur de la recapture Serotonine/noradrénaline transporteur Inhibiteurs tricycliques de la recapture Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (SSRI) 15/3/5 Augmentation de la transmission NA, 5HT ANTIDEPRESSEURS 5HT 25

26 Classification Fonctionnelle des Antidépresseurs Inhibition de la Recapture Augmentation Transmission Antagonisme des Récepteurs NA DA α1-a α2-a 2A Mixte imipramine* clomipramine* amitriptyline* (NSRI) venlafaxine milnacipran duloxétine ± ± NA désipramine* maprotiline viloxazine miansérine ± (SSRI) fluoxétine fluvoxamine paroxétine citalopram ± ± + DA amineptine ± IMAO 15/3/5 (Lithium / ECS) 26

27 Antagonistes des récepteurs dopaminergiques : Les neuroleptiques 15/3/5 27

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