PSYCHOPHARMACOLOGIE. M. Polosan Département de Psychiatrie CHU GRENOBLE

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1 PSYCHOPHARMACOLOGIE M. Polosan Département de Psychiatrie CHU GRENOBLE

2 Neurobiologie - notions fondamentales -

3 Généralités Neurobiologie Étude du cerveau et le fonctionnement neuronal Méthodes études sur l animal substances régulation neurobiologique et moléculaire Résultats Découverte neurotransmetteur (NT), enzymes, récepteurs Principes de neurotransmission Génétique et régulation moléculaire du fonctionnement neuronal Régulation neurobiologique du comportement animal

4 Le Neurone Capacité de communication interç.. rapide Polarisé / direction transmission info Dendrites Signal extraç R dendrites canaux ioniques voltage du potentiel transmb. Corps cellulaire (soma) potentiel mb = [ second messager] => Régulation R expression géniqueg => Protéines, composants intraç Axone Seuil potentiel mb => PA Myéline => vitesse de propagation PA Terminaison synaptique (bouton axonal) Vésicule synaptique => NT libéré dans la fente synaptique

5 Le neurone Interneurones circuits locaux dans une aire cérébrale donnée Neurones de projection communication inter-aires (ex: n. pyramidaux) 10¹¹ neurones / adulte chacun reçoit 10³ - 10³ synapses provenant des 10³ autres neurones Fonction passage intraç et interç de l infol info perception / environnement, interprétation tation des stimuli sensoriels, générationg réponse comportementale & stock info (mémoire) moire) La glie Régulation de l environnement extraç neural, sécrétion facteurs trophiques Astrocytes rôle : développement, synapse, [ions extraç] Oligodendrocytes - myéline

6 Développement neuronal Développement tube neural SNC médiateurs chimiques de éctoderme SNP l induction tissulaire => anomalies développemen Cycle de vie du neurone Naissance, migration, croissance de l axone + dendrites, synaptogénèse,, début neurotransmission chimique Migration rôle astrocyte (6 premiers mois de grossesse) erreur => éctopique (hétérotopie neuronale) fin => développement dendrites Synaptogénèse 2nd trim 10 ans (1ers 2 ans +++); 5 fois plus que nécessaire Élagage synaptique + renforcement synaptique (R NMDA) Rôle de l expérience dans la modulation synaptique Myéline prénatale ans

7 Conductance nerveuse - électrophysiologie - Potentiel d équilibre ( mv) thermodynamique ([ions]) électrostatique ( ( voltage) Valeur seuil = - 55 mv => PA Gradient ionique pompes de transport ionique canaux ioniques Na K

8 Conductance nerveuse Potentiel d action d - canaux voltage dépendants d (PA longue distance; rapide) Dépolarisation (canaux Na) Répolarisation (canaux K) Hyperpolarisation Retour au potentiel de repos Propagation PA / axone

9 Synapse Synapses Chimiques = via NT Électriques = gap junctions (transfert direct d ions) Conjointes Formation / remodelage facteurs de croissance (R NMDA) - PLT Développement: élagage Adulte : dimension, puissance synapse Composante présynaptique synthèse, stockage, transporteurs NT canaux ioniques, R/NT; couplage excitation sécrétion Fente synaptique = 1% volume cerveau; enzymes de dégradation NT Composante postsynaptique R, protéine G, 2nds messagers

10 Conductance nerveuse et transmission synaptique PA / bouton synaptique => canaux voltage-dépendants Ca => influx Ca => fusion des vésicules (NT) avec la membrane présynaptique = exocytose Restauration de nouvelles vésicules de stockage de NT Activation des R / NT postsynaptiques

11 Conductance nerveuse et transmission synaptique Dépolarisation (influx Na, Ca +) Potentiel postsynaptique excitateur (glutamate) Hyperpolarisation (influx Cl -) Potentiel postsynaptique inhibiteur (GABA)

12 Rôle de la transduction du signal dans la transmission synaptique

13 Transduction du signal Types de transmission médiée par des R: Canaux ioniques ligand dépendants => activité synaptique rapide R couplés à la protéine G = liés à des canaux ioniques / systèmes s 2nd messagers => cibles intraç R avec activité type kinase intrinsèque (tyrosine kinase) ligands: NGF, BDN R intraç = lien avec peptides, hh stéroïdes => noyau: transcription génique Protéine G: liaison entre R externe réponse interne effectrice amplification intraç du signal activation des formes de signalisation rapides (canaux x ioniques) lentes (2nd messagers)

14 R métabotropique R ionophorique Canaux ioniques ligand dépendants d (PA courte distance; lent) R métabotropique (NT) R ionotropique (GABA)

15 Canal activé par un ligand (R nicotinique de l Ach) écepteur couplé à la protéine G

16 Canaux ioniques ligand-dépendants dépendants I = inhibitrice; E = excitatrice; D = direct; G = par protéine G

17 Les systèmes second-messagers et protéine kinases Transduction du signal extraç vers l intraç = amplification du signal via la synthèse de 2nd messagers (ex. AMPc, GMPc) 2nd messagers => protéine-kinases (cibles intraç) Protéine-kinases => phosphorylation protéines cibles Voie AMPc, GMPc Ca++ Voie PI (IP3 et DAG) éicosanoïdes (prostaglandines etc.) NO, CO

18 Rôle de la transduction du signal dans la transmission synaptique

19 Les récepteurs Fonction type de neurotransmetteur R dopaminergiques etc. Structure et interactions moléculaires Super famille R couplés à la protéine G Super famille des R à canal ionique dépendant d un ligand

20 Les Récepteurs R couplés à la protéine G R canaux ionique

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22 Agoniste inverse

23 Agoniste partiel

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25 Spectre des agonistes

26 Neurotransmetteurs et neuromodulateurs Critères Synthèse dans le neurone Présent dans le neurone présynaptique et libéré au cours de la dépolarisation en quantité physiologiquement significative Si molécule exogène administrée, elle simule les effets de la molécule endogène Mécanisme d élimination ou désactivation du NT / neurone, synapse Neurotransmetteur action sur R spécifique Amines biogènes Aminoacides Peptides Neuromodulateur, neurohormone module la réponse d un neurone / NT (action plus longue / NT

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28 Rappel anatomique

29 Rappel anatomique

30 Systèmes neurotransmetteurs Dopaminergique Sérotoninergique Noradrénergique Acétylcholinergique Sous-systèmes systèmes et innervations + / - sélectives de certaines structures cérébrales propres à chacun des systèmes Systèmes = inhibiteurs, activateurs ou coordonnateurs de l activité ité cérébrale Fonctions différentes

31 Dopamine

32 Rôles de la dopamine dans les fonctions cérébrales Maladie Parkinson Cognition et traitement de l information Émotions, plaisir Vieillissement Contrôles hormonaux (ex: prolactine) Previc FH: Dopamine and the origins of human intelligence. Brain and cognition 1999; 41: Voie nigro-striée : motricité volontaire, contrôle du tonus musculaire Voie mésolimbique: compt.. affectif, contrôle émotions, régulation humeur, conduites motivationnelles, certains compt. addictifs Voie mésocorticale: : intégration des sens, f cognitives, mnésiques, motricité volontaire, éveil vigilance, apprentissage Voie tubéro-infundibulaire (hypothalamo-hypophysaire) hypophysaire): : contrôle sécrétion hormones hypophysaires (prolactine, FSH LH)

33 Dopamine Tyrosine => DA, NA, Adr (catécholamines) tyrosine hydroxylase Recapture (cocaïne; bupropion) Métabolisme => acide HVA MAO ++ (A, B sélectivité) -présynaptique COMT postsynaptique, extraç Récepteurs R lié à la protéine G Mécanisme effecteur D2 striatum,, D3 accumbens,, D4 cortex frontal ++ D4 - émotions D2 - antagonistes = antipsychotiques agonistes système récompense, addiction

34 Classification des récepteurs dopaminergiques Famille des R D1 Famille des R D2 D1 D5 D2 D3 D4. Caudé utamen. Accumbens b. olfactif Hippocampe Hypothalamus N. Caudé putamen N. Accumbens Tb. olfactif Tb. Olfactif Hypothalamus N. Accumbens Cervelet Cortex F Moelle Cerveau moyen Clonage des 5 types de R DA et compréhension de leur rôle respectif dans les différentes parties du cerveau

35 LC cortex F (β1) LC cortex F (α) LC limbique LC cervelet Noradrénaline et adrénaline LC tronc cérébral (c-v) ndrome déficit NA Altération attention Troubles concentration Déficit mémoire de travail Ralentissement cognitif Humeur dépressive Asthénie 3 4 5

36 Noradrénaline et adrénaline Tyrosine => NA, Adr,, DA (catécholamines) tyrosine hydroxylase (DA => NA => Adr) Recapture Métabolisation MAO ++ (A) - présynaptique COMT postsynaptique, extraç Récepteurs R lié à la protéine G Mécanisme effecteur Antidépresseurs (ADTC, IMAO, IRSNa) ) => down régulation β α 1 => hta ortho, sédation Corrélation NA 5HT

37 Sérotonine NR-cortex F NR- gg base NR- limbique NR- ht NR- tronc cérébral ndrome déficit en 5HT Dépression Anxiété, panique Phobie, TOC Boulimie

38 Sérotonine Tryptophane => 5HT (facteur limitant = disponibilité Trp) Recapture Métabolisation MAO A++ => 5HIAA Récepteurs R lié à la p. G / R ionotropique Mécanisme effecteur Humeur, anxiété

39 Acétylcholine Noyau basal de Meynert projections néocortex,, amygdale, hippocampe f cognitives supérieures, mémoire terneurones du striatum - motricité. de l aire tegmentale latérale f diverses

40 Acétylcholine Métabolisation Ach-estérase => choline + acétylcoa Recapture choline Récepteurs R lié à la p. G / R ionotropique Mécanisme effecteur Anticholinergiques correcteurs EPS / neuroleptiques Alzheimer,, autres démences Apprentissage, mémoire Humeur, sommeil

41 Autres neurotransmetteurs Histamine ht => cortex, limbique,, thalamus H1 IP3, DAG => allergie, sédation, prise poids, hypota H2 AMPc H3 tonus vasculaire Acides aminés Glutamate R NMDA; excitotoxicité,, psychose GABA anxiété, épilepsie, tr bipolaires? Peptides neurotransmetteurs Opiacés endogènes régulation stress, douleur, humeur Substance P douleur CCK, neurotensine, somatostatine,, vasopressine etc. Hormones Thyroïdiennes, cortisol, mélatonine

42 Tafet, 2003 Systèmes neurotransmetteurs et réponse adaptative au stress NAC = nucleus accumbens VTA = aire tegmentale ventrale NLC = locus coeruleus DRN = n. raphé dorsal MRN = n. raphé médian

43 La schizophrénie

44 La schizophrénie mil KRAEPELIN : ementia praecox (1899) Eugen BLEULER : Dementia praecox oder Gruppe der Schizophrenien (1911) les données actuelles permettent d envisager l étiopathogénie de la schizophrénie comme une construction complexe ou un phénomène «en cascade» comprenant plusieurs étapes successives : I - Anomalies génétiques II - Anomalies périnatales du développement cérébral III - Perturbation de la maturation cérébrale IV - Interactions avec le stress

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46 Voies dopaminergiques

47 Théorie dopaminergique de la schizophrénie Anomalies DA à chaque étape de la transmission synaptique Présynaptique :hyperactivité DA avec [DA] fente synaptique Différences intrinsèques dans les propriétés de firing des neurones DA Hypersensibilité aux stimuli Relargage aberrant Déséquilibre entre mode tonique / phasique de relargage de DA Trouble neurodéveloppemental de l inhibition tonique exercée par le cortex F Postsynaptique: Anomalies du couplage R second messager Répartition anormale des formes des R D2 Circuits: Perte de contrôle de l inhibition sous-corticale (amygdale, striatum) normalement assurée par le cortex F, riche en NT variés (DA, GABA, A, GLU, Ach)

48 Principales voies dopaminergiques impliquées dans la schizophrénie Voie mésocorticale Hypofonctionnement symptômes négatifs Voie mésolimbique Hyperfonctionnement symptômes positifs D autres voies (sérotonine, glutamate ) sont impliquées dans la schizophrénie

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50 Voie mésolimbique

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55 La Schizophrénie Hypothèse neurodégénérative ypothèse neurodéveloppementale