Traitement antirétroviral préventif de TME sans analogue nucléosidique en pré partum chez la femme infectée par le VIH

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1 Traitement antirétroviral préventif de TME sans analogue nucléosidique en pré partum chez la femme infectée par le VIH Laurent Mandelbrot Stephane Blanche Roland Tubiana

2 Traitement prophylactique de la transmission du VIH mère-enfant AZT monothérapie HAART (incluant l AZT) Aux trois phases du traitement : AZT (+ NUC + IP + NNRTI) Pré partum Per partum Post partum mère mère enfant 2 NUCs + IP perf AZT AZT (+ ) Efficacité satisfaisante (TME< 1 %) Toxicité : -mère : qs -enfant : -anémie++, - mitochondrie+ - génotoxicité? - long terme?

3 Alternative thérapeutique à l utilisation d une multithérapie contenant 2 NUCS ou 1 NUC? Est-ce possible? Faut-il attendre de nouvelles toxicités pour essayer? Bénéfice / risque? - Pour diminuer la transmission du VIH : importance d une charge virale la plus basse possible au dernier trimestre et en fin de grossesse. - Si pas d indication maternelle d ARV : quel traitement simple est candidat??.

4 Kalétra : études de monothérapie en cours chez l adulte : Monark, Gathe, ACTG

5 Single Drug HAART Proof of Concept Study Pilot study of Safety and Efficacy of Kaletra as Single Drug HAART in HIV+ ARV Naive Patients J.C. Gathe (Houston)

6 Gathe - Methods 48 weeks proof of concept open label study analysis of subjects completing 24 weeks Subjects accrued between March 2002 and March 2003 from a single site inner city clinic Kaletra was dosed 3 caps BID for weight < 70 Kg and 4 caps BIS weignt > 70 Kg Intensification was allowded at any point with either TDF/3TC or SAQ

7 Patient Baseline Characteristics (n=30) Plasma HIV-1 RNA (log10/ml) Mean copies/ml Range copies/ml CD4 Count Mean 169,5 cell/mm3 Range cell/mm3 CD4<200 n=21 (70%) VL> n=17 (57%) CD4<200 & VL> n=16 (54%)

8 Virologic Response Curve (AT) 0-1 Baseline 5,41 log (mean) VL log ,89-2,09-2,27-2, Weeks N=

9 VL<400 in subjects 24 weeks 100% % of patients 80% 60% 40% 95% 70% 20% 0% AT n=21 of 22 ITT N=21 of 30

10 MONARK Naifs ARV CV< copies/ml CD4 > 100/mm3 Lopi/rito Lopi/rito +AZT+3TC 90 patients / 120 patients inclus en EUROPE Avis favorable du comité indépendant pour poursuite (fin décembre 2004) Analyse intermédiaire en Juin 2005 pour 60 pts à S 24 Etude dans le sperme en + Etude immuno en +

11 Kalétra : avantages IP boosté et présentation simple++ Pente de décroissance virologique rapide en monothérapie - 1, 85 log en 2 semaines pour ABT R ,90 log en 4 semaines pour Gathe Monothérapie : moins de toxicité par rapport à une multithérapie? (NUCs ou double IP) Quotient inhibiteur important Pas de sélection de résistance (préserver les options futures)

12 Kalétra : inconvénients Passage dans les voies génitales : non étudié pendant la grossesse ( pas de données sur les autres drogues) Pharmacocinétique pendant la grossesse : plasma Cmin < hors grossesse (A. Stek)

13 Reduced Lopinavir Exposure During Pregnancy: Preliminary Pharmacokinetic Results from PACTG 1026s Alice Stek, Mark Mirochnick, Edmund Capparelli, Brookie Best, Sandra K Burchett, Chengcheng Hu, Jennifer Gardella, Carol Elgie, Joanne Schiffhauer, Elizabeth Smith, Jennifer Read, Ruth Tuomala for the Pediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) 1026 team

14 Median (+SE) Lopinavir (mcg/ml) Lopinavir Plasma Concentrations Pregnant (n=17) vs Post Partum (n=8) Time Post Dose (hours) Pregnancy Post Partum

15 Kalétra : peu connu Passage placentaire Est-il nécessaire d avoir un passage transplacentaire si la charge virale plasmatique est contrôlée? Sans doute mieux pour toxicité fœtale si passage réduit? Pour la transmission?

16 Doit-on utiliser des molécules qui passent le placenta lorsqu on obtient une charge virale indétectable? Efficacité (tme) toxicité enfant

17 JFROG 17 Décembre 2004 PASSAGE TRANSPLACENTAIRE DE L ASSOCIATION D INHIBITEURS DE LA PROTÉASE DU VIH LOPINAVIR RITONAVIR PAR LE MODÈLE DU COTYLÉDON PERFUSÉ L Gavard 1, S Gil 2, A Devocelle 2, G Peytavin 3, R Farinotti 2, L Mandelbrot Maternité, Hôpital Louis Mourier, Colombes. 2. Laboratoire de Pharmacie clinique, Faculté de pharmacie, Châtenay-Malabry. 3. Service de Pharmacie Clinique, Hôpital Bichat, Paris.

18 Modèle du cotylédon Paramètres étudiés Mesures des concentrations : HPLC Taux de Transfert Fœtal (TTF) TTF = (CF / CM ) x 100 Indice de Clairance (IC) IC = TTF substance / TTF antipyrine Validation de l expérience TTF moyen de l antipyrine 20 %

19 Passage transplacentaire du lopinavir Effet de la concentration Concentration maternelle moyenne (µg/l) 7730 [ ] (n=3) 2236 [ ] (n=3) TTF moyen % 37 ± 7,2 [20-48] 26 ± 7,9 [15-44] IC moyen 0,85 ± 0,12 * [0,63-1,07] 0,64 ± 0,13 [0,44-0,86] * P<0,001 Indice de clairance 1,2 0,8 1 0,6 0,4 0, Temps (min)

20 Conclusion Passage transplacentaire du lopinavir Modèle du cotylédon perfusé Passage élevé du lopinavir : TTF à 21,3 ± 8,6 %, IC moyen: 0.57 ± 0.13 Diminution modérée du passage lors de l augmentation de la concentration d albumine Conclusion : passage probable du lopinavir dans les conditions physiologiques Limite du modèle : molécules à forte fixation protéique Conditions physiologiques A Stek and others. Abstract LbOrB08 (oral). July 11-16, Bangkok, Thailand. 5 ratios mère-cordon Concentration moyenne : 0,55 ± 0,24 mg/l Ratio sang cordon / maternel : 0,23 ± 0,18 CONCLUSION : Passage transplacentaire élevé du lopinavir Attention aux grandes variations Intra/inter individuelles.

21 Essai : hypothèse (1) Pour les femmes sans indication de traitement pour ellesmêmes : - CD4 > 350/mm 3 - CV < cp/ml - naïves de traitement antirétroviral contenant des IP Une monothérapie par Kalétra débutée à SA permetelle d obtenir une CV inférieure à 200 cp/ml après 8 semaines de traitement (- 1 log à S4) avec une bonne tolérance chez la mère, une faible toxicité chez l enfant, et absence de sélection de mutation?

22 Principaux critères d inclusion Infection VIH1 Grossesse suivie avant 24 SA CD4> 350 CV<50.000copies/ml Naive IP (< 12 semaines) Pas de CI ou intolerance IP connue. Pas d ARV en cours Consentement

23 Schéma thérapeutique CD4 > 350/mm3, CV < cp/ml, avant 28 SA Pré partum Per partum Post partum Kalétra SA AZT+3TC+IP Perfusion d AZT Poursuite Kalétra per os Mère : STOP ARV Enfant : libre : AZT 4-6 sem

24 ESSAI : objectifs Principal Efficacité virologique : CV - 1 log à S4 et < 200 cp/ml à S8 du traitement puis maintenue jusqu à l accouchement Secondaires Tolérance nouveau né Tolérance mère Concentration plasmatique et génitale Concentration sang cordon CV dans les 3 compartiments Taux de transmission VIH mère-enfant

25 Type d étude Randomisée, ouverte, 2 bras pour le traitement pré partum Kalétra monothérapie AZT+3TC+IP Une étude randomisée permettra de mieux aborder d autres questions (pharmacologiques, virologique, compartiments) Mais effectifs à discuter.suivant le type d étude et les end points une étude pilote préliminaire se discute.

26 Critères d évaluation : - CV plasmatique Proportion de femmes < 200 cp/ml à SA et à l accouchement? -Tolérance enfant : anémie, lactatémie etc - Tolérance mère: - prématurité - Pharmacologique : plasma, génital, cordon -CV génitale - Transmission

27 Modalités d accouchement Indications obstétricales Césarienne programmée si : CV > 200 cp/ml sur le dernier contrôle (34-36 SA) Voie basse possible Suivant les habitudes du centre CV < 200 cp/ml (32-36 SA)

28 Surveillance mère (1) Efficacité (1) CV plasmatique : J0 et toutes les 4 semaines (S28, S32, S36, accouchement) CV et concentration lopi génitale : J0 et S36 et accouchement Génotype résistance plasma : J0 et SI CV > 400 cp à partir de S28 et 4 sem après la naissance Concentration résiduelle plasma (Cmin) lopinavir à S28, S36, accouchement / CV Observance

29 Surveillance mère (2) Modifications de traitement (2) Possibilité d adaptation de dose si S4 Cmin basse et CV détectable S4 Si CV détectable après 8 sem. ou si intolérance au traitement, la thérapeutique sera renforcée ou modifiée= end point viro

30 Surveillance mère (3) Tolérance J0, S2, S4 puis toutes les 4 semaines : - clinique,hémodynamique - biologique : NFS, transaminases, bicar,lipase lactates, glycémie, lipides Suivi obstétrical : Cf recommandations Evènements obstetricaux Taux prématurité

31 Surveillance nouveau-né Paramètres néo-nataux classiques ADN mitochondrial / ADN cordon NFS, plaquettes Bilan métabolique ADN mitochondrial Lactate Microscopie électronique du cordon?( R. Divi AIDS 2004)

32 Conclusion Peut on remplir le contrat d une réduction de la replication virale en fin de grossesse par un traitement simplifié par Ritonavir/ lopinavir dans cette population L absence de nucleoside et la réduction du nombre de molécule vont elles améliorer les toxicités chez l enfant et la mère. Un essai permettra également d aborder d autres questions; prématurité, compartiments.. Le type d essai ( randomisé ou pilote) dependra de la possibilité d inclusion et du critère principal d évaluation ( efficacité viro/ toxicité enfant) Si les résultats sont concluants, l étude du per partum et post partum sans nucléosidique sera d actualité.

33 Préinclusion J0 S2 S4 S8 S12 S16 S20 Terme ± 2Semaines SA 28 SA 30 SA 32 SA 36 SA Accouchement S4 Post-Partum S8 Post-Partum Consentement éclairé X Examen Clinique X X X X X X X X Observance X X Traitement ARV -sans start stop sans Biologie NFS, pl X X X X X X X Ionogramme, Créatinine X X X X X X X Transaminases, bilirubine X X X X X X X Lactates X X X Glycémie à jeun X X X Triglycérides, cholestérol X X X X CD4/CD8 X X X X X ARN-VIH plasma X X X X X X X Concentration résiduelle plasmathique des ARV X X X X Génotype X X Plasmathèque X X X X Céllulothèque X X X X HIV-RNA vaginal X X X X Concentration vaginale des ARV X X X Concentration des ARV dans le sang du cordon X Exploration mithocondries