Les soins locaux en dermatologie pédiatrique. Jean-Philippe Lacour

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1 Dossier Les soins locaux en dermatologie pédiatrique Jean-Philippe Lacour Service de dermatologie, Hôpital Archet-2, BP 3079, Nice Cedex Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 18/02/2017. mtp Tirés à part : J.-P. Lacour Résumé De nombreux produits topiques sont appliqués sur la peau de l enfant, qu il s agisse de topiques médicamenteux ou de produits d hygiène ou cosmétiques. La spécificité de la peau de l enfant, tout particulièrement du nouveau-né, impose le respect de règles pour éviter les risques d irritation, de sensibilisation et d intoxication. Parmi les topiques médicamenteux, les dermocorticoïdes sont les thérapeutiques le plus souvent prescrites. Très efficaces et très utiles, tout particulièrement dans le traitement de la dermatite atopique, ils sont cependant la cible d une corticophobie injustifiée. Il faut cependant bien connaître leurs règles d utilisation et ne pas méconnaître leurs effets secondaires. Les traitements topiques de la dermatite atopique se sont récemment enrichis d une nouvelle classe thérapeutique, les inhibiteurs de calcineurine. Enfin, les antiseptiques locaux, très largement prescrits chez l enfant, ont des risques potentiels, locaux et généraux, variables selon les classes thérapeutiques et la tranche d âge d utilisation, qui doivent être connus. Mots clés : dermocorticoïdes, inhibiteurs de calcineurine, antiseptiques, traitements topiques Du traitement des dermatoses aux soins d hygiène du nouveau-né, de nombreux produits topiques sont appliqués sur la peau de l enfant. De plus, à côté des topiques médicamenteux, le marché de la cosmétologie de l enfant connaît aussi un développement très important depuis quelques années, et ce dès le plus jeune âge. La spécificité de la peau de l enfant, mais tout particulièrement du nouveau-né, impose le respect de certaines règles pour éviter les risques d irritation, de sensibilisation et d intoxication. Les exigences requises pour les produits topiques en utilisation pédiatrique sont : l absence d effet irritant ; l absence de risque de sensibilisation. L allergie de contact est possible très précocement chez le nourrisson. Certaines molécules pharmaceutiques (néomycine par exemple), des tensioactifs, certains conservateurs (parabens), certains excipients (lanoline, baume du Pérou), les parfums, et certaines essences naturelles sont sensibilisants et doivent être évités ; l absence de toxicité générale. Certains produits tels que les dérivés phénoliques, l acide borique, l hexachlorophène doivent être proscrits chez l enfant. D autres, comme l acide salicylique, doivent être utilisés avec précaution. doi: /mtp

2 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 18/02/2017. Principes généraux La peau de l enfant et l absorption des topiques À la naissance, la peau du nouveau-né passe brutalement d un milieu liquidien, protégé et stérile, à un milieu aérien où les attaques thermiques, mécaniques et microbiennes sont nombreuses. Elle est néanmoins suffisamment équipée pour affronter ces agressions. L épiderme du nouveau-né à terme est comparable à celui de l adulte. La couche cornée (ou stratum corneum) en particulier, qui assure l essentiel de la fonction barrière, a une épaisseur et une morphologie semblables. Le prématuré naît en revanche avec une peau tout à fait immature, ce qui explique les problèmes de maintien de l équilibre hydroélectrolytique, de thermorégulation, d infections à départ cutané, et d intoxication à partir de produits topiques. La couche cornée, peu épaisse, est constituée d une seule assise cellulaire et l épaisseur totale de l épiderme est moitié moindre de celle d un nouveau-né à terme. Cette différence se corrige en 2 semaines grâce à une différenciation des cellules épidermiques, sauf pour les très grands prématurés (23 à 25 semaines) dont la maturation épidermique est plus lente, de l ordre de 4 semaines après la naissance [1]. Des particularités dont il faut tenir compte Le rôle de barrière vis-à-vis de la pénétration d agents extérieurs est presque entièrement dévolu à la couche cornée. L absorption percutanée est aussi liée à des facteurs physico-chimiques propres à la molécule (poids moléculaire, solubilité). Chez le nourrisson, le danger des traitements topiques réside dans la disproportion entre une surface cutanée très étendue et un poids corporel faible. Le rapport surface/poids est multiplié par 7 chez le prématuré et par 3 à 5 chez le nouveau-né. Cette caractéristique augmente le risque d intoxication par voie percutanée car la quantité de produit délivrée dans la circulation générale est proportionnelle au rapport surface/poids. Ce risque est d autant plus grand que la moindre application topique recouvre rapidement un fort pourcentage de la surface corporelle. Chez le grand prématuré, l absorption est très augmentée en raison de l immaturité de la couche cornée. Ceci représente un danger d intoxication systémique par pénétration de topiques ou de dermites caustiques au site d application. Les antiseptiques sont une catégorie médicamenteuse particulièrement concernée par ce problème (antiseptiques iodés, alcools...). Les conditions d utilisation jouent également un rôle important dans l absorption des produits topiques : l application sur une peau lésée, sur de grandes surfaces ou sous occlusion favorisent la pénétration. Une surface non négligeable de la peau des prématurés est régulièrement abrasée par les adhésifs utilisés. L épaisseur de la couche cornée est très variable d une région à l autre et explique les différences de pénétration cutanée d une même préparation suivant son site d application. L hyperhydratation de la couche cornée multiplie par un facteur 5 à 10 la pénétration d un topique. Ce facteur est à prendre en compte dans l atmosphère chaude et humide des incubateurs. En cas d occlusion artificielle (couches, pansements) ou naturelle (plis), la chaleur et la vasodilatation augmentent également la quantité de médicament absorbée. L exemple classique est représenté par l absorption accrue des produits sous les couches où se conjuguent les facteurs : site d application (siège et scrotum), peau lésée, occlusion et hyperhydratation. L immaturité des métabolismes hépatique et rénal des toxiques chez le prématuré et le nourrisson, particulièrement en situation pathologique, la fixation moindre à l albumine et l immaturité du système nerveux central accroissent le risque d intoxication. Les poudres et talcs sont à éviter car leur inhalation peut être dangereuse et leur accumulation peut majorer le risque de surinfection de la dermatose sur laquelle ils sont appliqués. Les grandes catégories de topiques et leurs indications Les dermocorticoïdes La corticothérapie topique est très souvent utilisée chez l enfant, son indication principale étant représentée par la dermatite atopique (DA) dont elle reste le traitement de première intention lors des poussées. Classification des dermocorticoïdes Peu après la mise en évidence de l intérêt de l hydrocortisone topique en dermatologie, l industrie pharmaceutique s est employée à mettre au point des molécules dérivées de plus en plus puissantes. Ces molécules, d activité très inégale, sont formulées dans différents excipients, à différentes concentrations, parfois associées à d autres principes actifs. Différentes classifications ont été proposées pour guider le prescripteur dans son choix ; on se réfère actuellement à une classification européenne. Elles sont fondées sur les performances des corticoïdes locaux dans le test de blanchiment en peau saine par vasoconstriction (test de Mc Kenzie). Il existe une assez bonne corrélation entre l effet vasoconstricteur et l effet clinique des corticoïdes topiques. D autres méthodes de mesure existent (l effet sur la synthèse de collagène sur cultures de fibroblastes donne par exemple une idée du pouvoir atrophiant du corticoïde). Les corticoïdes sont classés en niveaux d activité de l hydrocortisone au propionate de clobetasol. Plusieurs molécules stéroïdes topiques sont commercialisées sous 327

3 Les soins locaux en dermatologie pédiatrique Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 18/02/2017. diverses formes (crème, pommades, lotions et gel) et répertoriées en 4 classes d activité selon leur puissance d action mesurée (tableau 1). À l inverse de la classification internationale, la classification française suit un ordre d activité anti-inflammatoire décroissante. Lors de la conférence de consensus sur la DA de l enfant, le jury a recommandé l adoption de la classification internationale des dermocorticoïdes [2] : activité très forte (classe ou niveau IV), forte (classe ou niveau III), modérée (classe ou niveau II) et faible (classe ou niveau I). Ces classifications très utiles en pratique ne doivent pas être interprétées de façon trop formelle, mais plutôt comme une information pour le clinicien. Il existe d ailleurs pour une même molécule des chevauchements Tableau 1. Dermocorticoïdes commercialisés en France Classe DCI Concentration Nom commercial (formes galéniques) IV, très forte Clobétasol 0,05 % DERMOVAL (C, G) propionate Bétaméthasone 0,05 % DIPROLENE (C, P) dipropionate III, forte Bétaméthasone 0,05 % DIPROSONE (C, P, L) dipropionate Bétaméthasone 0,1 % BETNEVAL (C,P, L) 17-valérate Bétaméthasone 0,1 % CELESTODERM (C) valérate Désonide 0,1 % LOCATOP (C) Diflucortolone valérate 0,1 % NERISONE (C, P) NERISONE C (C) NERISONE gras (P) Difluprednate 0,02 % (C) EPITOPIC (C, G) 0,05 % (G) Fluticasone C 0,05 % FLIXOVATE (C,P) propionate P 0,005 % Hydrocortisone 0,1 % LOCOID (C, CE, E, L, P) butyrate Hydrocortisone aceponate 0,127 % EFFICORT lipophile (C) EFFICORT hydrophile (C) II, modérée Difluprednate 0,05 % EPITOPIC (C, G) 0,02 % EPITOPIC (C) Fluocortolone 0,5 % ULTRALAN (P) + F. caproate Désonide 0,1 % LOCAPRED (C) Désonide 0,05 % TRIDESONIT(C) Betamethasone valerate 0,05 % CELESTODERM RELAIS (C) Fluocinolone acetonide 0,01 % SYNALAR (S) 0,025 % SYNALAR GRAS (P) ; SYNALAR I, faible Hydrocortisone 1 % HYDROCORTISONE KERAPHARM (C) 0,5 % HYDRACORT (C) C : crème ; CE : crème épaisse ; P : pommade ; E : émulsion ; L : lotion ; S : solution. de niveaux liés aux nombreuses variables qui peuvent affecter son activité (formulation, concentration, indication, etc.). Le choix est fait en fonction de l âge, de la sévérité, du site et de l étendue à traiter. Ainsi, les dermocorticoïdes d activité très forte (classe IV) sont contreindiqués chez le nourrisson et le jeune enfant, ainsi que dans certaines localisations comme le visage, les plis et le siège. Les dermocorticoïdes forts (classe III) sont à utiliser en cures courtes pour les dermatoses très inflammatoires ou les DA lichénifiées. Les dermocorticoïdes modérés (classe II) sont utilisés sur le visage, les plis et les zones génitales, et ce chez le nourrisson. Les dermocorticoïdes faibles (classe I) ont peu de place en thérapeutique. Indications Les dermocorticoïdes ont un grand nombre d indications dermatologiques chez l enfant. Ils sont le traitement de référence des poussées de DA. Ils sont utilisés dans d autres dermatoses inflammatoires (eczéma de contact, psoriasis, lichen), et des dermatoses très fréquentes comme les prurigos et piqûres d insectes où leur place est beaucoup plus légitime que tout autre topique antiprurigineux. Modalités d utilisation des dermocorticoïdes Les règles d utilisation des dermocorticoïdes sont empiriques, validées par l usage, mais rarement par des essais thérapeutiques. Si l on interroge plusieurs dermatologues sur la façon dont ils les prescrivent, de grandes variations sont observées : choix du niveau, durée de traitement, modalités de sevrage par dilution, espacement progressif ou arrêt brutal [3]. La conférence de consensus sur la prise en charge de la DA de l enfant a récemment précisé les modalités d utilisation [2]. Plusieurs études montrent une efficacité équivalente entre une et deux applications quotidiennes, quelle que soit la puissance du dermocorticoïde. Une seule application par jour a le mérite d en faciliter l emploi, d assurer une meilleure compliance, et de réduire le risque d effets secondaires et le coût. Sur les zones très lichénifiées, 2 applications par jour sont possibles. Il n y a pas d argument formel pour un horaire particulier d application. Celle-ci se fait préférentiellement après la toilette sur une peau propre. Les crèmes sont préférées sur les lésions suintantes et les plis, les pommades sur les lésions sèches et lichénifiées, les lotions sur le cuir chevelu et les zones pileuses. Les préparations magistrales visant à diluer les dermocorticoïdes ne doivent pas être utilisées. Les associations commerciales contenant des antiseptiques, antibiotiques ou antimycosiques, heureusement de moins en moins nombreuses sur le marché, ne doivent jamais être utilisées. Deux modalités de traitement local sont utilisées en fonction des habitudes de chacun : l une, dérivée de l usage de la corticothérapie générale, préconise une 328

4 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 18/02/2017. diminution progressive de la fréquence des applications ou de la puissance du dermocorticoïde ; l autre utilise les dermocorticoïdes à la demande sur les lésions inflammatoires, sans décroissance progressive de la posologie. Aucune étude clinique ne prouve l intérêt d une diminution progressive des dermocorticoïdes dans la DA. La dégression est difficile à réaliser en pratique lorsque les poussées se succèdent et les parents n arrivent en général pas à suivre un schéma thérapeutique trop rigide. Il en est de même pour la durée de traitement, avec des prescriptions recommandant un nombre précis de jours d utilisation alors que d autres conseillent l utilisation «jusqu à amélioration». La modalité la plus souple est la corticothérapie à la demande. Il est souvent recommandé de ne pas dépasser une quantité mensuelle (habituellement un tube de 15 g de dermocorticoïde par mois avant l âge d un an et un tube de 30 g au-delà d un an). Pour mieux quantifier l usage des dermocorticoïdes, certains ont essayé de définir une unité posologique, «l unité phalangette», mais elle est difficile à utiliser en pratique et sa standardisation est imparfaite. Aucune donnée de la littérature ne permet de donner la quantité de dermocorticoïdes à ne pas dépasser selon le poids de l enfant. L appréciation de l efficacité clinique est plus importante que la définition d une dose théorique. Une consultation systématique de suivi est nécessaire pour s assurer de l évolution favorable, de l adhésion du patient et pour réadapter au besoin le traitement. La corticophobie La crainte des dermocorticoïdes, totalement irrationnelle, est encore très répandue et constitue un frein à l efficacité de la prescription médicale [4]. Si l on interroge les parents, on s aperçoit que cette appréhension est en général non justifiée. Elle s appuie souvent sur des «on dit» peu scientifiques : «ça fait gonfler», «ça abîme la peau», «ça fait des taches blanches sur la peau», «l eczéma ne s arrête plus après», «l eczéma se transforme en asthme»... Certains font parfois référence au souvenir des effets secondaires chez un membre de leur entourage soumis à une corticothérapie générale au long cours pour une maladie systémique. Là encore, il s agit d effets souvent dramatiques, quand on n impute pas à la cortisone certaines manifestations graves dues en fait à la maladie initiale... Relativiser les effets secondaires des dermocorticoïdes ne veut pas dire les négliger. Le respect de règles de maniement est nécessaire pour une utilisation sans danger. Pour la DA, le développement de structures d éducation thérapeutique, comme cela se fait pour d autres maladies chroniques comme l asthme ou le diabète devrait permettre de lutter encore plus efficacement contre la corticophobie [5, 6]. Quels sont les effets secondaires des dermocorticoïdes? Effets locaux Risque d infection Une corticothérapie orale prolongée peut favoriser l apparition d infections opportunistes ou l évolutivité d une maladie infectieuse non traitée. Les dermocorticoïdes ne doivent bien sûr pas être utilisés sur une dermatose infectieuse ou surinfectée. Mais qu en est-il du risque infectieux de la corticothérapie locale au cours de la DA? Infections bactériennes On sait que 90 % des enfants atteints de DA sont porteurs de S. aureus (70 % de façon permanente) en peau atteinte comme en peau saine, et qu il existe donc un risque d infection cutanée. Ils ont de plus un portage narinaire. Certaines des souches de S. aureus sont productrices de toxines. On sait de plus que la sévérité de la DA est corrélée à la densité du S. aureus et que son rôle est probable dans la pathogénie de la DA. L adhésion est augmentée sur la peau et la muqueuse des enfants porteurs de DA. De plus, des peptides de défense antiinfectieuse produits par les kératinocytes (défensines et cathelicidines) sont diminués au cours de la DA [7]. Alors que tous ces arguments microbiologiques incitent à la prudence envers la corticothérapie locale, des études [8, 9] ont montré que les dermocorticoïdes seuls étaient plus efficaces que les antiseptiques tant sur la réduction du score d activité de la DA que sur la réduction de la densité des germes. Le corollaire clinique de ces études est qu il ne faut jamais trop tarder à mettre en place une corticothérapie locale au cours d une DA en poussée, suintante, voire surinfectée : seuls les dermocorticoïdes permettront une amélioration significative, bien sûr en association à une antibiothérapie générale, voire une antisepsie, si elles sont nécessaires. Infections virales Les molluscum contagiosum sont réputés plus nombreux ou récidivants au cours de la DA, bien que cette affirmation n ait jamais été vérifié. De plus, si elle est vraie, on ne sait pas si ces lésions à Poxvirus sont dues à la DA elle-même, au grattage qui dissémine les lésions ou aux dermocorticoïdes (volontiers accusés). De plus, une réaction eczématiforme précède et accompagne souvent la disparition spontanée des molluscum contagiosum,cequi complique encore l interprétation objective des relations entre la DA, les dermocorticoïdes et les molluscums. En ce qui concerne la surinfection herpétique de la DA, il est admis que l emploi des dermocorticoïdes n est pas un facteur favorisant de cette complication. En revanche, la survenue d une pustulose de Kaposi Juliusberg doit faire arrêter transitoirement les corticoïdes locaux. Infections mycosiques et parasitaires Une mycose méconnue peut s étendre sous l action des corticoïdes locaux et perdre son aspect clinique habimt pédiatrie, vol. 10, n 5, septembre-octobre

5 Les soins locaux en dermatologie pédiatrique Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 18/02/2017. tuel, réalisant ce qui est connu sous le nom de «tinea incognita». La gale peut être masquée et aggravée par l utilisation de corticoïdes topiques ; il faut y penser car son diagnostic est parfois difficile, en particulier si elle est eczématisée. Hypopigmentation Les corticoïdes ont une action inhibitrice sur la mélanogénèse par des mécanismes encore imprécis. Ils sont d ailleurs utilisés dans certaines préparations dépigmentantes. Mais la dépigmentation n est obtenue que par des personnes motivées, après des mois d application de corticoïdes forts, souvent associés à d autres agents dépigmentants. Au cours de la DA, l hypopigmentation corticoinduite survient classiquement aux sites d applications itératives et est d autant plus marquée que la peau est naturellement pigmentée. Mais cet effet est exceptionnel. L hypopigmentation fréquemment observée au cours de la DA (traitée ou pas) est en fait due à la dermatose ellemême. Il s agit d une hypopigmentation post-inflammatoire et il est probable (bien que non prouvé) que les dermocorticoïdes utilisés à bon escient ont plutôt un effet préventif de cette hypochromie. Dermite périorale La dermite périorale est une entité bien connue chez l enfant, assimilée à une rosacée, parfois granulomateuse. Elle est faite de papules et de papulo-pustules du visage à prédominance péribuccale. L utilisation de corticoïdes topiques forts peut être déclenchante mais cet effet secondaire est plus souvent observé chez la femme adulte que dans l enfance. Chez le petit enfant, il est difficile de savoir ce qui revient aux corticoïdes, à la salivation, aux repas, à la sucette et autres objets portés à la bouche. L acné cortico-induite est plus un effet secondaire théorique que réel chez le petit enfant. Chez l adolescent, l application de corticoïdes sur le visage doit être prudente pour ne pas aggraver une acné préexistante mais le risque paraît moindre qu au cours d une corticothérapie générale. Atrophie L atrophie cutanée est surtout le fait des corticoïdes de niveau d activité élevé. Elle est à la fois épidermique et dermique, liée à une action antiproliférative sur les kératinocytes et les fibroblastes et à une inhibition de la synthèse de collagène. Il existe des données expérimentales chez l homme volontaire sain, chez l animal et in vitro. Cet effet est classiquement plus important pour les dermocorticoïdes halogénés. En fait, il est plutôt lié au niveau d action de la molécule ; certaines molécules fluorées récentes ont montré leur faible pouvoir atrophogénique. L atrophie se manifeste cliniquement par un amincissement de la peau, la survenue de télangiectasies, parfois de vergetures, de purpura, et un retard à la cicatrisation. Il est rare que ces effets soient très marqués dans l enfance. Des vergetures sont parfois observées, en particulier chez l enfant en période pubertaire. Le purpura est exceptionnel contrairement à ce que l on observe chez l adulte sur les avant-bras en zone photo-exposée. L atrophie est en règle complètement régressive chez l enfant après arrêt des dermocorticoïdes, à l exception des vergetures. Hypertrichose Elle est observée parfois chez l adulte, beaucoup plus rarement chez les enfants traités pour DA. Après arrêt du traitement, cette hypertrichose s atténue, puis disparaît très lentement. Glaucome L utilisation de topiques corticoïdes sur les paupières doit classiquement être prudente, car il a été rapporté des cas de glaucome après leur utilisation. Il existe aussi un risque de cataracte, classique pour la corticothérapie générale, beaucoup plus discutable pour la corticothérapie locale : la pathogénie des cataractes observées au cours de la DA est mal connue. En pratique, l atteinte des paupières étant une situation fréquente, l utilisation discontinue de dermocorticoïdes d activité modérée (classe III) est possible sans surveillance ophtalmologique. Le granulome glutéal infantile est une éruption de nodules rouge-violacés du siège chez des petits enfants souvent traités (mais pas toujours) sur le siège par des topiques corticoïdes fluorés. Son origine exacte est inconnue. Cette dermatose est actuellement très rarement observée. Eczéma de contact L excipient des dermocorticoïdes, les produits associés, mais aussi la molécule corticoïde elle-même, peuvent être la cause d un eczéma de contact. Cette possibilité doit toujours être suspectée en cas d échec de la corticothérapie locale. Effets généraux Absorption percutanée et effets systémiques potentiels L absorption percutanée des dermocorticoïdes peut faire craindre des effets systémiques, particulièrement chez le petit enfant ou en cas d utilisation prolongée dans les DA chroniques. Ces effets généraux théoriques sont un retentissement sur la fonction surrénalienne et sur la croissance. Dermocorticoïdes et surrénales Plusieurs études, pas toujours comparables dans leur méthodologie, se sont intéressées au retentissement hypothalamo-hypophyso-surrénalien des dermocorticoïdes chez l enfant [10-12]. Leurs résultats sont discordants. Une étude chez de grands enfants traités par dermocorticoïdes depuis la petite enfance a évalué leur taux de cortisol et un test à l ACTH. Elle a montré l absence de 330

6 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 18/02/2017. retentissement en cas d utilisation de dermocorticoïdes de classe I ou II ; un taux de cortisol normal mais une anomalie du test à l ACTH en cas d utilisation de dermocorticoïdes de classe III ou IV. Une baisse du taux de cortisol n est observée qu en cas d utilisation simultanée de corticoïdes inhalés ou par voie intranasale ou orale. D autres études ont évalué le retentissement de dermocorticoïdes de niveaux variés sur des périodes d utilisation courtes : elles montrent habituellement l absence de retentissement. En clinique, l apparition de signes d hypercorticisme est exceptionnelle. Dermocorticoïdes et croissance Il a été suggéré qu un retard de croissance pouvait être observé chez plus de 20 % des enfants atteints de DA sévère. Quand il existe, il est multifactoriel, les effets de la corticothérapie locale s ajoutant à ceux de la corticothérapie inhalée ou systémique en cas d asthme associé, ou de la maladie atopique et de son retentissement sur le sommeil ou l alimentation. Une étude plus récente relativise cet effet en montrant que la taille des enfants est moindre en cas de DA sévère, mais que le principal facteur déterminant est la taille des parents, la sévérité de la maladie n étant qu un facteur additionnel alors que le régime et l utilisation de dermocorticoïdes n ont qu un effet marginal [13]. Ceci laisse penser que le risque sur la croissance est probablement moindre pour une DA traitée par des corticoïdes topiques que pour une DA non traitée. Enfin, une étude très récente montre qu une DA sévère dans l enfance n influence pas la taille finale à l âge adulte et que les retards de croissance chez ces enfants sont donc transitoires [14]. En pratique, ces effets généraux sont rares, consécutifs à l utilisation de quantités importantes de corticoïdes topiques forts et/ou d une pénétration excessive de ceux-ci, par exemple lors du traitement d une dermatose étendue avec utilisation de pansements occlusifs, ce qu il faut donc éviter chez le nourrisson et le petit enfant. Les inhibiteurs de calcineurine topique Les inhibiteurs de calcineurine (IC) topiques sont une classe récemment apparue de médicaments immunomodulateurs pour le traitement de la DA [15]. Ils s opposent à l activation des lymphocytes T en inhibant l activité de la calcineurine qui joue un rôle essentiel dans l activation de gènes codant pour différentes cytokines impliquées dans la réaction inflammatoire de la DA. Deux molécules de structure et de mode d action proches appartenant à la famille des macrolides ont été développées pour le traitement de la DA de l enfant de plus de deux ans : le tacrolimus, commercialisé en France sous le nom de Protopic et le pimecrolimus, commercialisé dans de nombreux pays du monde et d Europe, mais pas en France, sous le nom d Elidel. Le Protopic existe sous forme de pommade à 0,03 % et 0,1 % (laboratoires Astellas Pharma). Il est commercialisé depuis mai 2003 avec le statut de médicament d exception ; sa prescription est restreinte aux dermatologues et aux pédiatres. Son remboursement a été fixé à 35 %. En France, le Protopic peut être prescrit dans le traitement à court terme ou le traitement au long cours intermittent de la DA modérée ou sévère en cas de réponse inadéquate ou d intolérance aux traitements conventionnels tels que les dermocorticoïdes. Il ne doit pas être utilisé chez l enfant de moins de 2 ans. Chez les enfants de 2 ans et plus, seul la forme à 0,03 % peut être utilisée. Le traitement ne doit être instauré que par des médecins ayant une expérience dans le diagnostic et le traitement de la DA. Il ne doit pas être utilisé chez les adultes et les enfants immunodéprimés. L administration continue et au long cours doit être évitée dans toutes les tranches d âge. En l absence d amélioration après 2 semaines, ou en cas d aggravation des lésions, le diagnostic de DA doit être réévalué, et un autre traitement doit être envisagé. Il est recommandé d utiliser le tacrolimus topique 2 fois par jour au début en couche mince, uniquement sur les surfaces cutanées atteintes jusqu à la disparition des lésions. On peut ensuite réduire la fréquence des applications à une fois par jour. Le traitement doit par la suite être arrêté. On sait que son efficacité est à peu près comparable à un dermocorticoïde d activité forte [16, 17]. Son principal effet secondaire est la sensation de picotements ou de brûlures cutanés après application, qui s estompe après quelques jours de traitement. La tolérance à moyen terme (4 ans) a été démontrée [18]. En cas d infection cutanée un traitement antibiotique est nécessaire avant l instauration du traitement. La présence d une infection herpétique évolutive est une contre-indication transitoire aux IC. Des précautions doivent être prises en cas d antécédents personnels d herpès récurrent et la famille doit être informée des précautions à prendre en cas d herpès dans l entourage. Le pimecrolimus est une crème à 1 % (laboratoires Novartis). Il s est révélé, dans les essais thérapeutiques, moins efficace qu un dermocorticoïde de niveau II [19]. Sa tolérance à moyen terme a été démontrée. En revanche, tout comme pour le tacrolimus, il n y a pas suffisamment de recul sur les effets à long, voire très long terme. Les mêmes précautions et restrictions d utilisation sont donc applicables. Des interrogations persistent quant au risque carcinogène (risque théorique de lymphome et photocarcinogenèse). L association à une photothérapie ou à des expositions solaires est donc déconseillée. Une réévaluation 331

7 Les soins locaux en dermatologie pédiatrique Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 18/02/2017. européenne des données de sécurité d Elidel et Protopic a été engagée en avril 2005 à la suite de la notification de rares cas de cancers cutanés et de lymphomes chez des patients traités par l un ou par l autre de ces médicaments immunosuppresseurs à utilisation locale. L analyse des données disponibles n a pas permis de conclure à la responsabilité de Protopic ou de Elidel dans la survenue de cas de cancer et/ou de lymphome. Plusieurs Sociétés Savantes et d autres études [20-23] ont confirmé ces données rassurantes. À l issue de cette évaluation, l Agence Européenne du Médicament (EMEA) a conclu que le rapport bénéfice/risque de ces deux spécialités restait favorable tout en soulignant que ces produits doivent être utilisés avec précaution. L EMEA en accord avec l ensemble des autorités de santé de l Union européenne dont l Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), a demandé le renforcement des mises en garde et précautions d emploi de ces deux spécialités et la révision du Résumé des Caractéristiques du Produit. Par ailleurs, elle a également demandé aux deux laboratoires des études complémentaires en vue d évaluer le risque à long terme de cancer chez les patients traités. L Afssaps, pour sa part, a mis en place un suivi national de pharmacovigilance dans le cadre d une étude visant à évaluer le risque potentiel à long terme de lymphome, en particulier de lymphome cutané, chez les patients traités par Protopic. Ces nouveaux médicaments topiques immunosuppresseurs représentent un progrès considérable dans la prise en charge de la DA. Il est toutefois indispensable de respecter scrupuleusement les indications de l AMM. Les antiseptiques Les circonstances sont multiples en dermatopédiatrie où l on est tenté de prescrire un traitement topique antiseptique. Toutefois, les motifs de cette prescription et le choix du produit ne sont pas toujours raisonnés. Les antiseptiques sont parfois mal connus et peuvent avoir une toxicité locale, de mécanisme orthoergique ou immunologique [24, 25]. Leur choix doit être fonction de la pathologie dermatologique elle-même, du spectre d action du traitement anti-infectieux choisi et de sa toxicité potentielle chez l enfant. En effet, l utilisation des antiseptiques en pédiatrie pose des problèmes spécifiques, tout particulièrement chez le prématuré et le nouveau-né du fait du risque d absorption systémique. Il est possible que de nombreux antiseptiques pour lesquels existent des réserves quant à leur utilisation chez ces tous jeunes bébés soient en fait inoffensifs, mais en l absence d étude précise sur un éventuel risque, leur emploi doit être évité. Chez l enfant plus grand, le problème est essentiellement le même que chez l adulte : dans quelles circonstances les antiseptiques doivent-ils être utilisés, et lesquels choisir? Les différentes familles d antiseptiques. Particularités chez l enfant Les colorants L éosine, la fluorescéine et la solution de Milian sont des produits asséchants mais n ont qu une faible activité antiseptique, dirigée surtout contre S. aureus et les autres bactéries Gram positif. Le risque de contamination du flacon par des bactéries est très important quand ils ne sont pas conditionnés en monodose. Ils sont salissants et gênent l appréciation clinique de la dermatose. Ils exposent à un risque de photosensibilité. De rares cas de nécroses cutanées ont été rapportés. Malgré tous ces défauts, ils sont encore souvent prescrits en dermatopédiatrie (DA, dermite du siège, antisepsie du cordon ombilical) : il y a toutefois très peu de justification à leur utilisation. Les halogènes Les halogènes iodés L alcool iodé, et surtout la polyvidone iodée, sont largement prescrits. Leur spectre d activité antimicrobienne est large, s exerçant contre les bactéries Gram positif et négatif, les spores bactériennes, de nombreux virus et champignons. Ils n ont pas d effet persistant : des applications répétées sont donc nécessaires. Leur activité diminue en présence de sang ou de pus. Leur association avec les dérivés mercuriels (aujourd hui quasiment disparus) est classiquement contre-indiquée, car responsable de nécroses cutanées. Chez l enfant, leur utilisation pose principalement le problème du risque d absorption de l iode [26]. En effet, chez le nouveau-né, mais plus encore chez le prématuré, l application de ces antiseptiques peut s accompagner d une absorption d iode suffisante pour que des complications apparaissent. Les cas d hypothyroïdie transitoire sont les plus fréquents [27]. Un risque de toxicité aiguë avec acidose, neutropénie et insuffisance rénale existe également. De ce fait, les halogènes iodés sont contre-indiqués chez le prématuré et le nouveau-né de moins d un mois. Ils doivent être utilisés avec prudence jusqu à l âge de 30 mois, en évitant les circonstances favorisant l absorption percutanée : pas d utilisation en peau lésée, sous les couches du fait de l occlusion, sur les muqueuses (jusqu à l âge de 5 ans), ni sur une grande surface corporelle. Les halogènes chlorés Une solution de Dakin stable, prête à l emploi est commercialisée (Dakin Cooper stabilisé ). Elle possède une activité antiseptique importante contre de nombreux germes, dont les bactéries Gram positif, mais cette activité diminue de façon importante en présence de dérivés organiques. Il n y a pas de données sur un éventuel effet persistant. Elle est parfois mal tolérée localement car irri- 332

8 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 18/02/2017. tante et n est donc pas à utiliser chez les jeunes enfants ni sur les muqueuses. Il n y a pas de données sur son absorption ni sur les risques d un passage systémique. Les oxydants L eau oxygénée est peu antiseptique, avec une action partielle sur les bactéries Gram positif. Elle peut être utile pour laver une plaie souillée. Le permanganate de potassium a un effet antibactérien immédiat mais a peu d activité contre les autres microorganismes. Il n a pas d effet persistant. Il est asséchant et salissant. La présence de savons ou de protéines diminue son activité. Il est difficile de respecter la dilution au 1/ e préconisée, ce qui peut occasionner des complications caustiques. Encore utilisé en dermatopédiatrie, en particulier au cours de la DA, d autres antiseptiques plus modernes le remplacent pourtant avantageusement. L alcool éthylique et isopropylique L alcool reste un antiseptique très utilisé chez l adulte car il est simple d emploi et peu coûteux. L alcool à 70, le plus efficace du fait d une synergie d action entre l alcool et l eau, a un spectre large sur les bactéries et certains virus. Il a un excellent effet immédiat à condition qu un temps de contact prolongé d au moins 2 minutes soit respecté, mais il n a pas d action persistante. Du fait d un effet coagulum, il est moins efficace dans la désinfection des plaies. Il a une synergie d action avec les biguanides. En utilisation pédiatrique l alcool pose d abord un problème local de tolérance, en particulier sur les muqueuses et en peau lésée. Chez le prématuré, du fait de l augmentation de l absorption percutanée, il existe un risque d intoxication éthylique. Une toxicité locale à type de placards hémorragiques cutanés étendus a aussi été rapportée sur ce terrain [28]. Les sels métalliques Les sels d argent Ils sont asséchants mais faiblement antiseptiques, surtout contre les bactéries Gram positif et P. aeruginosa. Leur utilisation chez l enfant expose théoriquement au risque d argyrisme ou de méthémoglobinémie, en pratique minime, ces sels étant utilisés pour traiter de petites surfaces cutanées pour des durées courtes. Ils sont salissants, en particulier en cas d exposition à la lumière. Les sels de cuivre Ils sont surtout asséchants mais peu antiseptiques, avec une activité faible contre les bactéries Gram positif. Ils entrent dans la composition de solution ou pommade de Dalibour et d un certain nombre de produits commerciaux à action antiseptique faible (Septalibour, Dermocuivre, Hydracuivre...). Les dérivés mercuriels (Soluchrom ) Les dérivés mercuriels sont de moins en moins utilisés en thérapeutique. Leur action antiseptique est lente et médiocre. Ils sont principalement actifs contre les bactéries Gram positif. Ils sont irritants et contre-indiqués en association avec les dérivés iodés. Les dérivés mercuriels sont obsolètes. Leur utilisation pédiatrique comporte un risque théorique d intoxication mercurielle. Beaucoup de topiques qui contenaient des dérivés mercuriels ont gardé le même nom alors que leur composition a changé, le mercure étant remplacé par un autre antiseptique, chlorexidine en général. Les phénols L hexachlorophène En France, l hexachlorophène n est plus utilisé ; il continue en revanche à l être dans les pays anglo-saxons. Il a été longtemps l antiseptique utilisé dans les maternités pour prévenir les épidémies d infections staphylococciques. Son utilisation pédiatrique a été à l origine dans les années 70 d un effet indésirable neurologique grave ou même létal lié à son passage systémique. En effet, des cas de myélopathie ont été rapportés chez des prématurés ou même des nourrissons lorsqu il était utilisé à des concentrations trop élevées [29]. Il est contre-indiqué chez les nouveau-nés de poids inférieur à g et pendant les 2 premières semaines de vie. Il ne doit pas être utilisé chez l enfant dans des circonstances pouvant favoriser un passage systémique : sous les couches, en peau lésionnelle, sur une grande surface corporelle ou à trop forte concentration. Les dérivés des phénols (l acide parahydroxybenzoïque : pommade Nisaseptol, poudre Nisapulvol, solution Nisasol ) Aucun cas de toxicité grave n a été rapporté avec ces antiseptiques, qui ont le même spectre antibactérien que l hexachlorophène. Ils ne sont pas inactivés par les matières organiques. Il n existe pas de données sur un effet rémanent ou cumulatif, ni sur l absorption percutanée éventuelle et le risque de toxicité systémique. Dans l état actuel des connaissances, leur prescription doit être évitée dans les circonstances susceptibles de favoriser l absorption percutanée, en particulier chez le prématuré et le nouveau-né. Ils auraient également une action anesthésique et antiprurigineuse modérée ce qui explique leur prescription au cours de la varicelle : la présentation sous forme de poudre/talc fait déconseiller fortement cette utilisation en raison du risque de surinfection (épidermolyse staphylococcique en particulier). Les acides L acide acétique à 2 % et l acide lactique à 4,5 ont une action antiseptique modérée sur les bactéries Gram positif, mais une bonne activité contre certaines bactéries Gram négatif, en particulier P. aeruginosa. En revanche, ils favorisent les infections à Candida albicans. Ils sont asséchants et irritants. Leur utilisation chez l enfant est rare en 333

9 Les soins locaux en dermatologie pédiatrique Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 18/02/2017. pratique, réservée aux infections cutanées à pyocyanique. Leur absorption percutanée n est pas connue. Les acides faibles sont peu antiseptiques, surtout par action détergente. Le Dermacide contient également de l oxyquinol, dérivé phénolique, et de l acide salicylique : son usage chez les prématurés et les nouveau-nés n est donc pas souhaitable en l absence de données sur un éventuel passage systémique. Les ammoniums quaternaires (cétrimide : Cetavlon concentré, Cetavlon plaies superficielles, Cetavlon alcoolique ; chlorure de miristalkonium : Sterlane ; chlorure de benzalkonium entrant dans la composition de la Biseptine ) sont des agents tensioactifs : ils ont donc un pouvoir moussant et détergent qui permet leur utilisation en bain ou sur de grandes surfaces. Leur activité antiseptique est faible : ils ont un pouvoir bactériostatique sur les bactéries Gram positif mais il existe une résistance de certaines souches de S. aureus à ces agents. Ils n ont pas d effet rémanent et il n existe pas de données disponibles sur un éventuel effet cumulatif. Ils sont inactivés par les matières organiques. Comme tout tensioactif, ils peuvent être irritants et caustiques, en particulier dans les plis et sur les muqueuses [30] où ils sont contre-indiqués. Des dermites de contact sont également possibles. Le risque de contamination de la solution avec P. aeruginosa est important. En cas d intoxication par voie orale, ils sont curarisants et hémolysants. Il n existe pas de données sur un éventuel passage systémique. Le risque de toxicité n est pas connu et il convient donc théoriquement d éviter leur utilisation chez les prématurés, les nouveau-nés, sur de grandes surfaces, sous occlusion (couches), sur peau lésée et sur les muqueuses. Les carbalinides : triclocarban (Septivon 0,5 %, Solubacter, Nobacter, Cutisan ). Ces produits sont très souvent associés à un tensioactif anionique qui confère à la solution son pouvoir moussant et détergent. Ceci permet l utilisation en bains ou pour de grandes surfaces cutanées, mais expose à un risque de dermite orthoergique si l antiseptique est mal rincé. La présence d un tensioactif anionique contre-indique le contact avec la muqueuse oculaire. Étant anionique, il existe un antagonisme avec les tensioactifs cationiques et avec la chlorhexidine. Leur spectre d activité concerne surtout les bactéries Gram positif ; ils sont bactériostatiques et ont un effet rémanent. L activité n est pas modifiée par la présence de composés organiques. Un eczéma de contact ou une photosensibilisation sont rares mais possibles. Le triclocarban est instable à la chaleur (50 C), entraînant la libération de chloroanilines pouvant être responsables de méthémoglobinémie. En conséquence, ils ne doivent pas être dilués dans l eau très chaude, doivent être conservés à l abri de la chaleur et ne peuvent pas être utilisés pour la désinfection du linge et du matériel chirurgical. Les études de toxicité et d absorption ne concernent que l adulte et n ont pas été effectuées sur peau lésée. Il n existe pas de données sur l absorption percutanée du triclocarban chez le prématuré ou le nouveau-né. Ils ne doivent donc pas être utilisés chez les enfants de moins de 6 mois ou dans les circonstances pouvant favoriser le passage systémique car il existe un doute sur leur responsabilité dans des cas de méthémoglobinémie néonatale [31]. L hexamidine (Hexomédine solution hydroalcoolique à 30, Hexomédine transcutanée solution hydro-alcoolique à 42,75 dans un excipient ayant une action détergente, Hexomédine gel, Hexamidine Gilbert ). L hexamidine est un agent antibactérien cationique de la famille des diamines. Elle est bactériostatique sur les bactéries Gram positif avec un effet immédiat faible, un effet rémanent et une activité qui n est pas modifiée par la présence de pus ou de sang. Son délai d action est important, et de ce fait l hexamidine ne doit pas être utilisée pour l antisepsie avant un geste chirurgical. Il existe une synergie d action avec l alcool permettant d obtenir un effet bactéricide. Il n a pas été observé d effet indésirable systémique chez l homme. La pénétration de l Hexomédine solution est très faible puisqu elle n est pas retrouvée au delà de la couche cornée lorsqu elle est appliquée sur une peau saine. Cependant, il n existe pas de donnée sur son passage systémique en cas d application sur une peau lésée ou une plaie chez le nouveau-né et chez le prématuré. Il est donc raisonnable d éviter son emploi dans les circonstances connues pour favoriser le passage systémique d un topique. L hexamidine peut entraîner une sensibilisation avec un aspect clinique particulier. Il s agit d eczéma papulovésiculeux se généralisant très rapidement et dont la régression est souvent lente, alors que l aspect classique d eczéma de contact est rarement observé [32]. Les biguanides : chlorhexidine Pharmacologie La chlorhexidine rend perméable les membranes bactériennes des bacilles Gram positif et de la plupart des Gram négatif. Elle a une activité bactériostatique sur la plupart des bactéries et in vitro sur la plupart des souches de Candida albicans. Son affinité pour la peau explique l effet réservoir au niveau de la couche cornée et l action rémanente. Elle a un effet cumulatif. L activité est peu modifiée par la présence de dérivés organiques. Elle précipite à ph 8 et ne doit donc pas être associée aux tensioactifs anioniques. Elle a une synergie d action avec l alcool. Le risque de contamination bactérienne à P. aeruginosa et S. aureus existe. Certaines souches de S. aureus méthyr sont résistantes à la chlorhexidine. 334

10 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 18/02/2017. Les effets indésirables les plus fréquents sont locaux et mineurs. L irritation et la sécheresse cutanée concernent moins de 10 % des patients mais ne gênent habituellement pas la poursuite du traitement. Cet inconvénient est d avantage dû aux tensioactifs cationiques et/ou à l alcool associés qu à la chlorhexidine elle-même. Sa fréquence varie donc avec la forme galénique utilisée. L utilisation de la chlorhexidine est à proscrire au niveau de l oreille moyenne et de la muqueuse oculaire du fait d un risque neurotoxique local lié à la molécule elle-même et donc indépendant de la forme galénique. La chlorhexidine peut entraîner des réactions allergiques chez des sujets sensibilisés, le plus souvent à type d eczéma de contact [32]. De rares cas de choc anaphylactique ont été rapportés [33]. Formes galéniques La chlorhexidine est le principe actif de nombreux antiseptiques commercialisés. Elle est en train de supplanter largement les autres catégories d antiseptiques. Beaucoup de produits commercilaisés ont d ailleurs changé leur composition au profit de la chlorexidine en gardant leur nom commercial. Les différentes préparations peuvent être réparties en 4 groupes. Les chlorhexidines aqueuses sont les mieux tolérées sur peau lésée. La Chlorhexidine aqueuse stérile Gilbert à 0,05 %, le Merfène à 0,05 % et le Diaseptyl à 0,2 % sont simples d emploi mais plus coûteux que l Hibitane 20 % qui doit être dilué. Les chlorhexidines alcooliques, prêtes à l emploi, sont intéressantes car il existe une synergie des biguanides avec l alcool. En revanche, la tolérance est un peu moins bonne, surtout sur les muqueuses (Hibisprint [60 ] à 0,5 %, Septéal [20 ] à 0,5 %, et Hibitane champ [70 ] à 0,5 %). Les chlorhexidines associées à un tensioactif cationique ou non ionique sont des solutions moussantes et détergentes utiles pour l utilisation en bains ou pour de grandes surfaces (Hibidil à 0,05 %, Hibiscrub à 4 %, Hibitane à 5 %, Plurexid à 1,5 %). L inconvénient de ces formes est l obtention de concentrations très variables. Ils peuvent être utilisés sur des petites surfaces, mais doivent être rincés et sont contre-indiqués sur les muqueuses. Les chlorhexidines associées à d autres antiseptiques : l utilisation de ces produits doit prendre en compte les recommandations concernant chacun des principes actifs. L intérêt de ces associations serait multiple : diminution du risque de contamination et de résistance, extension du spectre vers les Gram négatif, les mycoses, les virus, et persistance du pouvoir bactéricide en présence de protéines. La Biseptine est une association de chlorhexidine au chlorure de benzalkonium (ammonium quaternaire) et à l alcool benzylique (alcool aromatique) ; le Cytéal est l association à l hexamidine et au chlorocrésol (dérivé phénolique) dans un excipient tensioactif. Utilisation pédiatrique L absorption percutanée de la chlorhexidine a été tout particulièrement étudiée et il est possible d affirmer qu elle est très faible quels que soient l âge de l enfant et les modalités d utilisation. Elle n est en effet retrouvée qu à l état de traces dans le sang [34]. La chlorhexidine a été très largement utilisée chez le prématuré, le nouveau-né, la femme enceinte et pour la toilette du cordon sans qu aucun effet indésirable grave n ait été signalé. Il est donc possible d affirmer que son utilisation pédiatrique est dépourvue de risque toxique. Le risque de choc anaphylactique est selon toute vraisemblance très faible mais impossible à chiffrer. Les associations de chlorhexidine avec d autres antiseptiques sont à éviter dans les circonstances favorisant un passage systémique. En effet, le chlorure de benzalkonium est un ammonium quaternaire dont l absorption chez l enfant est inconnue, bien que l absorption en peau saine soit en principe très faible, avec des cas d allergie de contact. Le chlorocrésol est un phénol et est contreindiqué chez les prématurés de petit poids. Par prudence, son utilisation est déconseillée avant 2 semaines de vie. Applications pratiques : soins antiseptiques et dermatoses de l enfant Soins du cordon du nouveau-né Le cordon du nouveau-né est colonisé par S. aureus dans 50 % des cas, ce qui entraîne un risque d impétigo néonatal et d abcès du sein chez la mère. La pratique systématique d une désinfection du cordon a conduit à la diminution importante du nombre d infections cutanées néonatales, d épidémies hospitalières, fréquentes dans les années 60, mais aussi d infections nosocomiales. Ces soins quels qu ils soient, sont donc certainement efficaces, mais ne sont pas codifiés. De plus, l oubli des épidémies de maternités et les préoccupations économiques actuelles tendent à faire remettre en doute par certains l intérêt de la désinfection systématique du cordon ombilical. Plusieurs études [35] ont récemment confirmé que l antisepsie est efficace et diminue la colonisation bactérienne (et donc probablement le risque d infection). Toutefois, elle retarde la chute du cordon de plusieurs jours augmentant ainsi le coût et la charge de soins des maternités et des mères de famille [36]. Il existe une grande variabilité de la réalisation de ces soins. Dans les pays anglo-saxons en particulier, l hexachlorophène continue à être utilisé, sous forme de poudre à des concentrations bien inférieures à celles qui ont été responsables de myélopathie (0,33 % au lieu de 3 %). L association de colorants est aussi utilisée régulièrement («tripledye» = violet de gentiane + vert brillant [ammonium quaternaire] + proflavine) ; d autres agents sont aussi utilisés comme la polyvidone iodée, l alcool à 70, la bacitracine, la sulfadiazine argentique (Flammazine ), et la néomycine. En France, une enquête [37] a montré 335