La Thérapie génique : un espoir qui se concrétise.

Transcription

1 La Thérapie génique : un espoir qui se concrétise. Lhériteau et Adjali, Angers, 15/10/2010

2 1)Généralités sur la thérapie génique 2)Développement d un essai clinique 3)Présentation de l unité INSERM 649 4)Essai clinique RPE65

3 1) Généralités sur la thérapie génique

4 Les cellules Cent mille milliards de cellules chez un homme adulte.

5 Dans le noyau des cellules :l ADN La longueur totale de l'adn humain contenu dans chacune de nos cellules représente km! Répartis en 22 paires de chromosomes + XX (femmes) ou XY (hommes). Gènes ADN 3,2 milliards de paires de nucléotides Texte Chromosomes 22 paires + XX (femme) ou XY (homme) Phrases environ Mots

6 Dans le noyau des cellules :l ADN Gène Mot ARN Protéine Sens du mot

7 L ADN : support de l information génétique Chaque individu présente l ensemble des caractères de son espèce (Espèce humaine: 2 jambes, 2 bras, 1 nez, 1 bouche ) avec des variations qui lui sont propres (grand ou petit, blond ou brun ). La plupart de ces caractères sont héréditaires (ex: la couleur des yeux), d autres sont dus aux conditions de vie (ex: la personnalité). Les caractères héréditaires sont portés par le programme génétique (ADN) présent dans le noyau de chacune des cellules de notre corps.

8 Les mutations génétiques Mutation : faute de frappe dans le code génétique (A T C G) Peut survenir «par hasard» ou être transmise par les parents (héréditaire). Mutation silencieuse : pas de conséquences, protéine fonctionnelle. Comme une faute d orthographe qui n empêche pas de comprendre le sens du mot Ex : il pleud Mutation : maladie génétique, protéine absente ou non fonctionnelle. On ne comprend plus le sens du mot. Ex : il mleut

9 Les gènes La même version d un gène donné est présente sur les deux chromatides d un chromosomes.

10 Les gènes La même version d un gène donné est présente sur les deux chromatides d un chromosomes. Et sur les 2 chromosomes d une même paire. chromosome paternel chromosome maternel

11 Les gènes Sur chacun des deux chromosomes d une paire, on peut trouver: 2 mêmes versions d un gène donné (2 allèles identiques) 2 versions différentes d un gène donné (2 allèles différents)

12 Transmission récessive ou dominante Un allèle est récessif s il doit être présent sur les deux chromosomes pour s exprimer. Le caractère codé par le gène ne s exprime pas Le caractère codé par le gène s exprime Un allèle est dominant si une seule copie suffit pour que le caratère s exprime. Le caractère codé par le gène s exprime

13 Exemple

14 Exemple Transmission de la mucoviscidose Maladie génétique la plus fréquente. Troubles respiratoires et digestifs entraînant la mort (survie environ 40 ans). Transmission récessive. Père malade x Mère saine P P M M Formation des gamètes Allèle sain Allèle muté P P M M Fécondation P M P M P M P M 100% porteur sain

15 Exemple P Père malade x Mère porteuse saine P M M Allèle sain Allèle muté P Formation des gamètes P M Fécondation M P M P M P M P M 50% porteur sain 50% malade

16 Qu est-ce que la thérapie génique? gène muté pas de protéine maladie Gène médicament protéine fonctionnelle pas de maladie

17 Qu est-ce que la thérapie génique? Comment amener le gène médicament dans la cellule malade pour synthétiser une protéine fonctionnelle? utilisation d un vecteur : virus désactivé Virus Vecteur Gènes viraux Gène médicament

18 Qu est-ce que la thérapie génique? vecteur Gène «sain» ADN Gène «sain» Gène «sain» cellule

19 Comment se déroule un projet de recherche biomédicale? (1) Identifier le gène (2) Développer et produire le vecteur-médicament (3) Tester le traitement chez l animal (rongeur, chat, chien) (efficacité et innocuité) Gène médicament (6) Essais cliniques (5) Production de vecteurs de grade clinique (GMP) (4) Etudes Précliniques chez le primate (Toxicité, innocuité)

20 Comment se déroule un projet de recherche biomédicale : Essai clinique Essais cliniques Phase I : évaluation de la toxicité du produit dans l'organisme (effets secondaires) sur un petit nombre de patients. Phase II : évaluation de l action thérapeutique sur un petit nombre de personnes. On cherche la dose minimale ayant une action thérapeutique et la dose maximale non toxique sur l'être humain. Pour la thérapie génique : Transfert de gène à vie + maladies rares (très peu de patients) D où phase I / II

21 Comment se déroule un projet de recherche biomédicale : Essai clinique Phase III : L'expérimentation de l'essai clinique est étendue à un nombre élevé de personnes. Si les résultats de cette troisième phase sont positifs, le nouveau traitement pourra être commercialisé. Phase IV : Il s'agit des études pratiquées après la commercialisation. Cette phase de contrôle permet de suivre les effets secondaires des médicaments, sur une population plus large de patients et dans des conditions normales d'utilisation.

22 Développement du vecteur Médicament Recherche fondamentale a n s Recherche appliquée In vitro / In vivo Pré-clinique In vivo (Animal) Clinique Homme ATU

23 Evolution de la thérapie génique vectorologie Preuve de concept chez le rongeur Etudes précliniques chez les gros animaux Essais cliniques Phase I/II (III)

24 Les premières victoires thérapeutiques Les 1ers bébés bulles guéris

25 Les victoires thérapeutiques continuent! l AFM est partenaire du premier succès de thérapie génique pour une maladie génétique grave du sang : la Béta-Thalassémie Dernière minute! Publication du 16 septembre 2010 Une 1 ère pour une maladie génétique aussi fréquente

26 Les essais soutenus par l AFM 36 essais cliniques en cours ou en préparation sur 30 maladies différentes 50% en thérapie génique 20% en thérapie cellulaire 30% en pharmacologie classique D ici 2012, près de 40 essais de thérapies innovantes

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28 L unité INSERM 649 vecteurs viraux et transfert de gène in vivo Directeur : Dr Philippe Moullier Localisée à l Institut de Recherche Thérapeutique IRT UN, Université/CHU de Nantes Personnel : personnes Activité centrée sur le développement de vecteurs-médicaments de thérapie génique Soutien majeur de l AFM depuis 1996 à hauteur de 16 millions Euros 2009 : budget Total de l unité de 3 millions avec une contribution de l AFM à hauteur de 36%

29 INSERM Vectorologie in vitro/virologie 2007 Vectorologie in vitro/virologie Modèles de rongeurs Modèles de rongeurs Modèles de gros animaux Modèles de gros animaux Essais cliniques Essais cliniques

30 L unité INSERM 649 vecteurs viraux et transfert de gène in vivo Activités de l unité R&D : développement de procédés efficaces et innovants de production des vecteurs viraux Plateforme de production de vecteurs viraux destinés à la recherche préclinique Recherche préclinique : évaluation de l efficacité et de l innocuité de stratégies de thérapie génique dans des modèles animaux Développement d essais cliniques Travail avec un réseau nantais de plateformes uniques en Europe : Centre de Thérapie Génique et Cellulaire de Boisbonne Atlantic BioGMP : Plateforme de production de vecteurs médicaments de grade clinique

31 L unité INSERM 649 vecteurs viraux et transfert de gène in vivo Répartition des utilisateurs Répartition des lots expédiés sur l'année 2009/Applications 10% 1% 4% 6% 2% 33% UMR649 17% Mal. Génét. R&D UMR649 Cancer Inserm (except. U649) Mal. Acquise & Dég. Autres académiques 51% App. Thér.Gales Privé Privé 6% Généthon 55% Etranger 3% 2% 10% AAV8 std

32 L unité INSERM 649 vecteurs viraux et transfert de gène in vivo Etudes précliniques chez l animal Maladies de la rétine Maladies du muscle squelettique Maladies du système nerveux central Immunologie : Evaluation du rejet du gène thérapeutique et/ou de vecteur par le système immunitaire de l hôte

33 2) L essai clinique RPE65

34 L Amaurose congénitale de Leber Maladie orpheline (100 patients en France) Rétinite pigmentaire La rétine ne transforme plus la lumière en signal électrique interprétable par le cerveau Cécité dans la petite enfance Modèle animal : le chien briard Développe spontanément la même pathologie que l enfant

35 Thérapie génique de l Amaurose congénitale de Leber Injection sous-rétinienne de vecteur thérapeutique Gène «sain» On apporte le gène directement dans la rétine. La protéine fonctionnelle est produite dans la rétine.

36 Thérapie génique de l Amaurose congénitale de Leber Pour évaluer l efficacité du traitement : Tests médicaux pour vérifier si la rétine a retrouvé une activité électrique (ERG). Tests de comportement pour vérifier si le cerveau interprète correctement les images. Avant traitement, le gène est muté, la protéine n est pas fonctionnelle : la rétine ne fonctionne pas, le chien est aveugle. Après traitement, le vecteur a amené le gène médicament «non muté» dans la rétine : la protéine fonctionnelle est produite dans la rétine, la rétine est capable de transformer la lumière en signal électrique le chien retrouve la vue.

37 Et maintenant Les animaux sont guéris. Passage à l Homme financé par le Téléthon : Traitement du premier patient prévu pour début essais cliniques (18 patients) déjà en cours dans le monde : succès.

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