PHARMACOLOGIE DES SYSTEMES (2) SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

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1 P2 UE3 2 PHARMACOLOGIE DES SYSTEMES (2) SYSTÈME NERVEUX CENTRAL 1

2 EPILEPSIE ac. Ɣaminobutyrique (aa inhibiteur) Glutamate (aa excitateur) 2

3 Définition: Epilepsie Décharge hyper synchrone des neurones de l ensemble ou d une partie limité du cortex Rappel des différentes formes: Epilepsie généralisée crise tonico-clonique de type grand mal Absence de type petit mal Epilepsie partielle physiopathologie Hyperexcitabilité neuronale intrinsèque: Anomalies innées ou acquises des propriétés et /ou de la structure de la membrane cellulaire (canaux ioniques voltage dépendants) Phénomènes inter neuronaux: Défaut d inhibition synaptique GABA-ergique Augmentation de l excitation synaptique (glutamate, aspartate) Phénomènes intriqués variables selon le syndrome épileptique 3

4 Mode d action des médicaments antiépileptiques Diminution des phénomènes excitateurs Blocage des canaux sodium et calcium (blocage de la dépolarisation neuronale) Diminution de la libération des AA excitateurs (Glutamate) Renforcement des phénomènes inhibiteurs Augmentation du contenu cérébral en GABA ( synthèse, dégradation) Ouverture du canal chlore: hyperpolarisation membranaire 4

5 5

6 Les «nouveaux» antiépileptiques -vigabatrin: Sabril -gabapentine: Neurontin -lamotrigine: Lamictal -topiramate: Epitomax -tiagabine: Gabitril -oxcarbazépine: Trileptal -lévétiracétam: Keppra -felbamate: Taloxa -zonisamide: Zonégran (2007) EP -prégabaline: Lyrica (2007) EP + douleurs neuropathiques périph Intérêt des nouveaux MAE par rapport aux anciens Diminution des interactions Diminution de la demie vie Dosages inutiles (sauf Trileptal) 6

7 7

8 choix du médicament AE selon le type de l épilepsie Crises généralisées 1ère intention en monothérapie Crises tonicocloniques Dépakine, Lamictal 2ème intention ou poly thérapie Epitomax, phénobarbital Absences: Dépakine Zarontin, Lamictal Myoclonies: Dépakine Zarontin, Lamictal 8

9 choix du médicament AE selon le type de l épilepsie Crises partielles 1ère intention en monothérapie Tégrétol, Neurontin, Trileptal 2ème intention ou polythérapie Epitomax, Sabril, Gabitril, Keppra Dépakine, Lamictal Phénobarbital, Phénytoine 9

10 Etat de mal Urgence!!!! BZD IV sous ventilation assistée Dépakine IV bolus puis perf Gardénal IV lente Phénytoine IV lente si pas traité avec, sous ECG 10

11 Effets indésirables et prévention Dépakine Prise poids, nausées, vomissements, alopécie,confusion [anémie, agranulocytose] I.H Surveillance NFS, tr Tégrétol Somnolence, vertiges, diplopie,nausées, vomissements, prise poids [anémie, agranulocytose hypo natrémie,] I.H DR DO VAN LANH MARS 2015/REPREODUCTION INTERDITE Surveillance NFS, tr 11

12 Di-hydan Hypertrophie gingivale, carence vit D et ac folique anémie, agranulocytose hyponatrémie I.H Surveillance hygiène buccale Adjonction vit D et ac folique Surveillance NFS, tr,iono Gardénal Sédation (adulte), agitation(enfant), rachitisme Adjonction vit D chez l enfant Lamictal Rashs cutanées, prise de poids, diplopie, somnolence, Surveillance 8 1ères semaines Sabril Réduc champ visuel, somnolence, vertiges, prise de poids Surveillance du champ visuel Taloxa Aplasie, IH, nausées, vomissements, perte poids DR DO VAN LANH MARS 2015/REPREODUCTION INTERDITE Surveillance NFS, tr,iono 12

13 Keppra Neuronti n Somnolence, asthénie, vertiges Somnolence, vertiges, trb équilibre, céphalées, tremblements, nausées, nez bouché Trileptal Epitomax Céphalées, somnolence, vertiges, hépatites, hyponatrémie Confusion, dépression, vertiges, lithiase urinaire, perte poids, dysgueusie ionogramme Hydratation suffisante DR DO VAN LANH MARS 2015/REPREODUCTION INTERDITE 13

14 Gabitril Vertiges, asthénie, somnolence, céphalées, tremblements, diarrhée Zarontin Digestifs, somnolence, céphalées, hémato, troubles cutanés Surveillance NFS DR DO VAN LANH MARS 2015/REPREODUCTION INTERDITE 14

15 Conduite du traitement: Toujours débuter par une monothérapie Instituer le traitement progressivement Dosage des MAE de 1ère génération (fenêtre étroite) Chez l enfant: ajout de vit D pour Phénytoine et phénobarbital Prise pendant les repas si troubles Surveillance EI ATCD troubles hépatiques, rénaux Éducation du patient Prise régulière Pas d arrêt brutal Éviter les facteurs favorisants 15

16 Conduite du traitement: Toujours débuter par une monothérapie Instituer le traitement progressivement Dosage des MAE de 1ère génération (fenêtre étroite) Chez l enfant: ajout de vit D pour Phénytoine et phénobarbital Prise pendant les repas si troubles Surveillance EI ATCD troubles hépatiques, rénaux Éducation du patient Prise régulière Pas d arrêt brutal Éviter les facteurs favorisants 16

17 Epilepsie et grossesse Grossesse programmée Ne jamais interrompre le traitement Monothérapie à dose minimale efficace Dosage régulier des taux plasmatiques Apport vitaminiques Surveillance des malformations par échographie et amniocentèse 17

18 Surveillance Surveiller et noter Vérifier que le patient n a pas d antécédent d hypersensibilité Dosage sanguin utile : vérifier l observance Conseils au patient Respecter les posologies ajustement posologie Ne pas arrêter brutalement le traitement Pas d alcool! Baisse de la vigilance Éviter les facteurs favorisants 18

19 Epilepsie réfractaire le système VNS Therapy stimulation du nerf vague

20 Identification de l épilepsie pharmacorésistante L échec de deux antiépileptiques adéquatement sélectionnés et tolérés (que ce soit en monothérapie ou combinés) à contrôler les crises épileptiques bien qu ils aient été utilisés sur une période appropriée. L épilepsie réfractaire semble être une maladie différente des épilepsies faciles à contrôler, et de nouvelles stratégies sont nécessaires pour aider ces patients. La VNS Therapy est indiquée et a été approuvée dans de nombreux pays comme thérapie d appoint, c est-à-dire comme traitement utilisé conjointement à une autre thérapie, en général médicamenteuse. La VNS Therapy est indiquée pour réduire la fréquence des crises chez l enfant, l adolescent et l adulte atteints d épilepsie partielle, avec ou sans généralisation secondaire, ou d épilepsie généralisée réfractaire aux médications antiépileptiques. *La rémission est définie comme une absence de crise jusqu au prochain suivi. 1. Kwan P, et al. Epilepsia 2009; doi: /j x 2. Mohanraj R and Brodie MJ. Eur J Neurol. 2006;13:

21 La VNS Therapy utilise un petit dispositif médical (le générateur) qui envoie des impulsions électriques au nerf vague gauche dans le cou. Le nerf vague est un lien de communication important entre le corps et le cerveau. L appareil délivre ces impulsions électriques au cerveau où les crises sont réputées commencer. La VNS Therapy permet d empêcher les irrégularités électriques qui provoquent une crise. Faught E, et al. Epilepsia 2009;50(3):

22 Kwan P, et al. Epilepsia 2009; doi: /j x Gilliam F. Neurology 2002;58:s9-s19. Wheless JW. Neurostimulation Therapy for Epilepsy. In: Wheless JW, Willmore LJ, Brumback RA, eds. Advanced Therapy in Epilepsy. Hamilton, Ontario: BC Decker, Inc Faught E, et al. Epilepsia 2009;50(3): Objectifs de traitement de l épilepsie Diagnostic récent Épilepsie réfractaire Essai 1 - les antiépileptiques en monothérapie Essai 2 - les antiépileptiques en monothérapie ou polythérapie Traitement chirurgical de l épilepsie Vidéo EEG Système VNS Therapy Antiépileptiques (polythérapie) Régimes cétogènes Stimulation cérébrale profonde Objectif thérapeutique Absence de crise Objectif thérapeutique Amélioration de la qualité de vie Contrôle optimisé des crises à long terme Réduction des effets secondaires des antiépileptiques Augmentation de l observance

23 Indications du système VNS Therapy Indications de la FDA pour le système VNS Therapy Traitement d appoint pour réduire la fréquence des crises chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans réfractaires aux médicaments antiépileptiques. Indications du marquage CE pour le système VNS Therapy Traitement d'appoint pour réduire la fréquence des crises chez les patients dont les troubles épileptiques sont marqués par une dominance de crises partielles (avec ou sans généralisation secondaire) ou de crises généralisées réfractaires aux médicaments antiépileptiques. 23

24 Le système VNS Therapy peut agir par différentes voies Système VNS Therapy Expression des neurotransmetteurs Débit sanguin cérébral Changements dans l EEG Norépinéphrine 1,2,7 GABA 3,5,6 Sérotonine 4,5 Aspartate 4,5 Thalamus 8,11 Cortex 8,11 Désynchronisation des rythmes d EEG 9,10 Effet anticonvulsif Roosevelt RW, et al. Brain Res 2006;1119(1): Hassert DL, et al. Behavioral Neuroscience 2004;118(1): Woodbury DM and Woodbury JW. Epilepsia 1990;31 (Suppl. 2):S7-S Hammond BM, et al. Brain Research 1992;583: Ben-Menachem E, et al. Epilepsy Res 1995;20: Marrosu F, et al. Epilepsy Res 2003;55: Krahl S, et al. Epilepsia. 1998;39: Henry TR, et al. Epilepsia. 2004;45(9): Wang H et al., J Neurosci ;in press. 10. Koo B. J Clin Neurophysiol. 2001;18: Vonck K, et al. Seizure 2008; 17(8):

25 Complications après implantation 25 Complication Transitoire ou mineure N (%) Permanente ou requérant une révision ou un retrait Neurologique 6 (1,4 %) 12 (2,8 %) Enrouement 6 (1,4 %) 9 (2,3 %) Dysphagie 2 (0,5 %) Paralysie unilatérale des cordes vocales 1 (0,2 %) Non neurologique 8 (1,8 %) 11 (2,5 %) Douleur dans le cou/le bras non liée au cycle d utilisation (duty cycle) Douleur dans le cou liée au cycle d utilisation (duty cycle) 2 (0,5 %) 3 (0,7 %) 3 (0,7 %) Infection superficielle (antibiotiques) 2 (0,5 %) - Infection profonde (retrait/révision) 7 (1,6 %) Sérome/hématome requérant une aspiration 1 (0,2 %) - Pneumothorax 1 (0,2 %) Total de 436 patients DR DO VAN LANH MARS 2015/REPREODUCTION INTERDITE

26 Cas clinique Un patient de 37 ans, épileptique depuis l âge de 10 ans (stable sous traitement) est hospitalisé après un retour d un voyage d affaire en Côte d Ivoire. A son entrée, le patient est semi conscient. Le diagnostic est : épilepsie partielle complexe. Son traitement à l entrée est le suivant : Tegretol 400mg LP (2/j) Depakine chrono (3/j) Gardenal (1/j) Lariam (1/sem) + recherche de plasmodium NB : Lariam (Méfloquine) : traitement antipaludéen 26

27 Le patient revient à lui progressivement et l examen parasito est négatif 1) Quelle est la cause probable de l inconscience? 2) Combien d AE peut-on associer au maximum? 3)Quels sont les principaux effets secondaires pour les 3 AE que prend le patient? Le lendemain matin, le patient explique qu il ne supporte pas la chaleur car peu de temps après son arrivée en côte d ivoire, il a présenté des crises. Au vu de ces propos, le neurologue fait faire un EEG montrant des signes d épilepsie. Il décide d instaurer le traitement suivant : Tegretol 400mg LP (2/j) Depakine chrono (3/j) Lamictal 25mg (1/j) Quinimax 500 (3/j) (3 semaines) Prozac 20mg (1/j) Le lamictal fait-il partie des anciens AE ou des nouveaux AE? Avantage par rapport au Tegretol et à la dépakine la posologie du lamictal est volontairement diminuée ; Pourquoi? Quelles sont les conseils à donner au patient? -modalité de prise du Tegretol 400mg LP (peut-on écraser les comprimés?) -moment de prise du Tegretol, de la Depakine et du Lamictal 27

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