DIU Néphrologie Pédiatrique 15 Avril Immunosuppresseurs. Rémi Salomon Hôpital Necker Enfants Malades

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1 DIU Néphrologie Pédiatrique 15 Avril 2011 Immunosuppresseurs Rémi Salomon Hôpital Necker Enfants Malades

2 Traitement immunosuppresseur 1/ Effet thérapeutique: éviter le rejet du greffon 2/ Effets secondaires Liés à l immunosuppression (infections, cancers) 3/ Effets secondaires Liés à la toxicité «non immune»

3 Traitement immunosuppresseur Traitement d induction Diminuer le risque de rejet pendant la période initiale Anticorps polyclonaux ou monoclonaux Traitement d entretien Diminuer le risque de rejet Limiter le risque infectieux et de cancers Limiter la néphropathie chronique du transplant Limiter les autres effets secondaires

4 Traitement immunosuppresseur Déplétion des lymphocytes Diversion du trafic des lymphocytes Blocage des voies de signalisation des lymphocytes

5 Nankivel, N Eng J Med 2010

6 Survie du greffon Infections Cancers Autres*

7 Survie du greffon Infections Cancers Autres* Rejet Néphropathie chronique du greffon Complications cardio-vasculaires Croissance

8 Niveau d immunosuppression 1 an

9 Inhibiteurs calcineurine stéroides Antimétabolites Anticorps Inhibiteur Facteur croissance Leflunomide

10 APC Liaison (signal 1) MHC (Ag) TCR B7 CD28 Costimulation (signal 2) IL2 Prolifération (signal 3) Lymphocyte T

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13 Traitement d induction Anticorps induisant une déplétion des lymphocytes T Anticorps polyclonaux Anticorps monoclonaux Anti-RIL2

14 Intérêt des traitements d induction Majorer l immunosuppression à la phase initiale afin de diminuer la fréquence des rejets aigus Retarder l introduction des inhibiteurs de la calcineurine Induire un état de tolérance de l hôte vis à vis du greffon

15 Opelz, Transplantation, 2006

16 Globulines anti-lymphocytaires : mode d action Anticorps polyclonaux contre de multiples molécules de surface (CD2, CD3, CD45 ) Lymphopénie persistante Relargage de cytokines (fièvre, frissons, hypotension)

17 Sous-populations lymphocytaires après traitement par Thymoglobuline Thymoglobuline lymphocytes CD3 CD4 CD8 CD20 (B)

18 Utilisation des globulines antithymocytes Durée du traitement Prophylaxie du rejet : 3 à 10 jours Traitement du rejet : environ 8 jours Voie d administration Perfusion lente : 4-12 heures Voie veineuse centrale ou FAV Après dilution dans sérum glucosé Thymoglobuline, le plus utilisé, 1 à 1,5 mg/kg

19 Anticorps monoclonaux

20 Anticorps monoclonaux Ac dirigés contre la partie constante du récepteur T (CD3) OKT3 Ac dirigés contre le récepteur de l IL2 (CD25) traitement préventif mais non curatif du rejet bonne tolérance Ac dirigés contre des molécules d adhésion anti-cd4, anti-cd8, anti-icam1, anti-lfa1

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22 OKT3 Ac monoclonal d origine murine Dirigé contre la région constante du TCR Utilisé en traitement d induction ou traitement curatif du rejet Entraîne une activation lymphocytaire lors de la première injection avec libération de cytokines (fièvre, frissons, malaise, œdème pulmonaire) Immunisation anti-idiotypique Risques infectieux et de SLP Pratiquement abandonné

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24 Basiliximab (Simulect) : anticorps anti-récepteur de l IL-2 (CD25)

25 Anticorps monoclonaux anti-cd25 Fixation à la chaine α du récepteur de l IL-2 des lymphocytes, bloquant l activation de ces cellules Réduction du taux de rejet aigu à 6 mois de 30% par rapport à un placebo Très bonne tolérance Deux présentations Basiliximab (Simulect), 2 doses de 10mg si < à 30kg ou de 20mg si > 30kg, à J0 et J4 (effet prolongé sur 30 à 45 jours) Dacluzimab (Zénapax), 1mg/kg tous les 14 jours à 5 reprises (effet prolongé sur 12 semaines)

26 Simulect in Triple Therapy with MMF 6-month, double-blind, placebo-controlled, triple therapy (with MMF) Interim 3 months 123 patients, 16 centers No difference in adverse events 40% 30% 20% 10% % Acute rejection * 13.5% 25.0% 0% Simulect Placebo * ASN 1999

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28 Traitement d induction: évolution Rapport du NAPRCTS 2008

29 Traitement immunosuppresseur Traitement d induction Diminuer le risque de rejet pendant la période initiale Anticorps polyclonaux ou monoclonaux Traitement d entretien Diminuer le risque de rejet Limiter le risque infectieux et de cancers Limiter la néphropathie chronique du transplant Limiter les autres effets secondaires

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31 Traitement d entretien Triple immunosuppression associant : Corticostéroides Anti-calcineurine (Csa ou Tacrolimus) Anti-métabolite (Aza ou MMF) (Sirolimus)

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33 Traitement d entretien: évolution Rapport du NAPRCTS 2008

34 Inhibition de la synthèse des cytokines Corticostéroides Inhibiteurs de la calcineurine Cyclosporine (Néoral ) Tacrolimus (Prograf )

35 Corticostéroides Effet anti-inflammatoire Inhibition de la synthèse de cytokines et substances vaso-actives Neutrophiles mais chémotaxis et adhésion Effet immunosuppresseur Lymphocytes et monocytes

36 Sibilia, Rev Prat, 2003

37 glucocorticoïdes membrane cytoplasmique récepteurs de membrane : effets non génomiques GR AP-1 NF-kB Effets antiinflammatoires Inhibition de facteurs de transcriptions (AP-1, NF-kB, Sp1, ) GRE fixation à l ADN Effets secondaires (métaboliques) rapides (min) lents (heures) fortes concentrations faibles concentrations (10-9 à M)

38 Corticostéroïdes : mode d action transcription gènes de cytokines IL-1, IL-6, TNF : interactions monocytes lymphocytes IL-2, IFNγ : prolifération lymphocytaire monocytes et macrophages (présentation de l antigène) migration des cellules immunes au site inflammatoire Peu d'action sur la production des anticorps

39 Corticosteroïdes : effets secondaires Infections bactériennes ou virales Hypertension artérielle Aspect cushingoïde, obésité Acné, vergetures Gastrite, ulcère hémorragie mais peu de douleurs fibroscopie en cas de doute protection anti-h2 Troubles du comportement, de Ralentissement de la croissance staturale Déminéralisation, ostéonécrose Hyperlipidémie Cataracte Diabète rare, sauf en cas de cystinose Pancréatite l humeur, état psychotique Athérome (à long terme)

40 Jabs, 1996

41 Corticostéroïdes : utilisation Trt préventif du rejet : doses modérées (15 à 60 mg/m2) et dégressives Trt discontinu ou arrêt après une durée variable Traitement curatif du rejet : fortes doses (méthylprednisolone, 5 à 30 mg/kg) - avec ou sans remontée de la corticothérapie orale - rejet corticorésistant si pas de réponse après 6 jours - De + en + de protocoles avec arrêt précoce des CC voire sans CC

42 MHC (Ag) B7 Costimulation (signal 2) TCR CD28 Ca calcineurine P NFAT IL2R (CD25) IL2 P Lymphocyte T

43 MHC (Ag) B7 Costimulation (signal 2) TCR CD28 Ca calcineurine P NFAT IL2R (CD25) IL2 et CD40L, GM-CSF, TNFα Lymphocyte T

44 MHC (Ag) B7 Costimulation (signal 2) TCR CD28 CsA Ca calcineurine P NFAT cyclophiline IL2R (CD25) IL2 Lymphocyte T

45 MHC (Ag) B7 Costimulation (signal 2) TCR CD28 Ca calcineurine IL2R (CD25) CsA cyclophiline P NFAT IL2 Lymphocyte T

46 MHC (Ag) B7 Costimulation (signal 2) TCR CD28 Ca calcineurine P NFAT CsA cyclophiline IL2R (CD25) IL2 Lymphocyte T

47 Cyclosporine : néphrotoxicité Néphrotoxicité aiguë effet vasoconstricteur sur l'artériole afférente diminution du débit sanguin rénal Néphrotoxicité chronique altération progressive de la fonction rénale fibrose interstitielle Artériolopathie (hyalinose art afférente)

48 Cyclosporine : néphrotoxicité Dépots hyalin dans la paroi des artères Fibrose interstitielle de Vanherweghem, Atlas of Kidney Diseas

49 Ojo N Engl J Med 2003

50 SHU HTA K Tremblements convulsions Néphrotoxicité Cyclosporine : effets secondaires hirsutisme Hypertrophie gingivale uricémie PTLD Foie, pancréas diabète hyperlipidémie

51 Cyclosporine : interactions médicamenteuses Augmentation des taux circulants (inhibition du cytochrome P450) érythromyine et autres macrolides kétoconazole nicardipine contraceptifs oraux corticoïdes à fortes doses Diminution des taux circulants (induction enzymatique) phénobarbital, phénytoïne rifampicine Isoniazide Augmentation de la néphrotoxicité: aminosides, AINS

52 Cyclosporine : utilisation clinique Chez l enfant, métabolisme et absorption Posologie initiale - IV 2 à 3 mg/kg/j - Per os 5 à 10 mg/kg/j Adaptation en fonction des taux plasmatiques jusqu'à J30, viser un T2 entre 1400 et 1500 de J30 à J90, T2 entre 1000 et 1200 après J90, T2 entre 700 et 900

53 Tacrolimus (Prograf) 1984: Isolement de streptomyces tsubaeensis 1987: Démonstration des propriété immunosuppressives (in vivo et in vitro) 1989: Premiers essais cliniques 1993: Enregistrement dans le traitement des rejets réfractaires en FK506 greffe hépatique

54 MHC (Ag) B7 Costimulation (signal 2) TCR CD28 FK506 Ca calcineurine IL2R (CD25) FK506 FKBP12 P NFAT IL2 Lymphocyte T

55 Tacrolimus (Prograf) Mécanisme d action très proche de celui de la CsA Pouvoir immunosuppresseur 10 à 100 fois supérieur Biodisponibilité de 30%, pic plasmatique très étalé, métabolisme hépatique exclusif

56 Tacrolimus (Prograf) : utilisation Dose initiale de 0,3 mg/kg en deux prises Taux résiduels entre 10 et 15 ng/ml le premier mois puis entre 5 et 10 ng/ml Initialement réservé au traitement curatif du rejet De plus en plus utilisé en première intension

57 Tacrolimus (Prograf) : comparaison avec la CsA Avantages du tacrolimus moins de stéroïdes traitement des rejets CsA-résistants absence d hirsutisme et d hypertrophie gingivale Inconvénients du tacrolimus risque de syndrome lymphoprolifératif risque de diabète Alopécie Similitudes néphrotoxicité neurotoxicité

58 SHU HTA K Néphrotoxicité Tacrolimus : effets secondaires Tremblements convulsions hirsutisme Hypertrophie gingivale PTLD Foie, pancréas Diabète (15%)

59 SHU K HTA Tremblements convulsions Hypertrophie Néphrotoxicité gingivale PTLD Foie, pancréas hirsutisme hyperlipidémie diabète uricémie SHU HTA K Néphrotoxicité Tremblements convulsions PTLD Foie, pancréas hirsutisme Hypertrophie gingivale Diabète (15%) uricémie CsA Tacrolimus

60 Agents anti-prolifératifs

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63 Azathioprine (Imurel ) : mode d action Inhibition de la synthèse de DNA, RNA et protéines Action antiproliférative sur les lymphocytes T Diminution de la migration des cellules mononucléées et des granulocytes Affecte la réponse immune primaire Traitement prophylactique du rejet

64 Azathioprine : effets secondaires Hématologiques leucopénie anémie mégaloblastique Infections Tumeurs malignes Gastro-intestinaux atteinte hépatique ictère cholestatique Pancréatite

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66 Effets immunosuppresseurs du mycophénolate Inhibition de la prolifération des lymphocytes T et B Apoptose des lymphocytes T activés Inhibition de la réponse anticorps Inhibition l adhésion des lymphocytes activés à l endothélium Diminution de la prolifération des cellules musculaires lisses (prévention de l artériolopathie du rejet chronique)

67 Mycophénolate mofétil (MMF, Cellcept ) Inhibiteur de la synthèse de novo des purines par l inhibition de l activité de l inosine monophosphate deshydrogénase l activité des lymphocytes est dépendante principalement de cette synthèse de novo, contrairement aux autres cellules de l organisme qui utilisent l interconversion des purines Donc inhibition de la synthèse d ADN et blocage du passage des lymphocytes de la phase G1 à la phase S

68 Inhibition de la prolifération de lignées cellulaires Tx d'incorporation de 3 HTDR cellules endothéliales fibroblaste s lymphocyte s Concentration d'ac MPA (nm)

69 Mycophénolate Par rapport à l azathioprine, action est rapidement réversible et non myélotoxique Métabolisme essentiellement biliaire Traitement préventif du rejet plus puissant que l aza et traitement des rejets réfractaires Deux formes orales - Cellcept : 1200 mg/m2 (gél à 250mg, cp à 500 mg, suspension à 200mg/ml) - Myfortic : 900mg/m2 (forme gastroprotégée; capsules à 180 et 360mg)

70 Mycophénolate Effets secondaires - Toxicité hématologique : neutropénie, anémie - Troubles digestifs (diarrhée, nausées), à prendre pendant les repas - Infections virales Interactions médicamenteuses -! en association avec le tacrolimus, diminuer la dose de MMF de 50%

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72 Rapamycine : mode d action La rapamycine bloque la prolifération des lymphocytes T activés induite par l IL-2 Le complexe rapamycine-fkbp12 inhibe l enzyme TOR G1 S Blocage du signal 3 de progression du cycle cellulaire aboutissant à l activation de facteurs de transcription de la synthèse d acides nucléiques

73 Rapamycine de la prolifération des cellules musculaires lisses en association à CsA et corticoïdes réduit significativement l incidence des crises de rejet en comparaison à l azathioprine en association avec le tacrolimus semble encore plus efficace Sirolimus (Rappamune) et Everolimus (Certican)

74 Rapamycine Métabolisme hépatique par Cytochrome P450 (nbses interactions médic.) Taux résiduels de 5 à 15 ng/ml Effets secondaires lymphocèle, retard de cicatrisation hyperlipémie thrombopénie pneumopathie interstitielle protéinurie potentialisation de l effet néphrotoxique de CsA et Tac

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77 À venir.

78 Induire une tolérance du greffon. T régulateur Gregersen, Nat Rev Genet 2006

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89 Traitement du rejet sévère Le rejet corticorésistant peut être traité par globulines antithymocytaires ou OKT3 De plus, le tacrolimus et le MMF peuvent être actifs dans les traitement de «sauvetage» Efficacité de cette association avec les échanges plasmatiques et le Rituximab dans les rejets humoraux

90 NEJM 2007 Std dose Csa + MMF + Cst Daclizb + MMF + Cst + faible dose CsA Tacro Sirolimus

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94 Opelz, Transplantation 2009

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100 Conclusions Les nouveaux immunosuppresseurs ont amélioré la survie des greffes du fait en particulier de la réduction importante de l incidence des rejets aigus Perspectives Diminuer ou supprimer les inhibiteurs de la calcineurine Diminuer ou supprimer les corticoïdes Induction de tolérance