Le complexe démentiel associé au VIH : aspects particuliers chez les sujets âgés

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1 Synthèse Psychol NeuroPsychiatr Vieil 2007 ;5(3): Le complexe démentiel associé au VIH : aspects particuliers chez les sujets âgés Dementia complex due to HIV disease and aging doi: /pnv ANTOINE MOULIGNIER Service de neurologie, Fondation Adolphe de Rothschild, Paris <amoulignier@fo-rothschild.fr> Tirésàpart: A. Moulignier L atteinte du système nerveux central (SNC) survient à tous les stades de l infection par le virus de l immunodéficience humaine (VIH). Sa prévalence varie de 40 à 70 % dans les études cliniques et atteint même 100 % dans certaines séries autopsiques. Le VIH est connu pour avoir un double tropisme : un lymphotropisme responsable du déficit immunitaire et, par ricochet, des infections opportunistes et des néoplasies, et un neurotropisme avec une diffusion précoce au niveau du SNC, source de diverses complications dont la principale est l encéphalopathie liée au VIH [1]. Identifiée dès le début de la pandémie et décrite par Navia et al. [2], celle-ci est devenue en quelques années une des causes principales de syndrome démentiel chez le sujet jeune. Résumé. La diminution de la morbi/mortalité liée à l infection VIH grâce aux associations d antirétroviraux s accompagne d un vieillissement des patients infectés. Le nombre de nouvelles contaminations ou de nouvelles découvertes de séropositivité chez les sujets âgés augmente également. Parallèlement, le profil neuropsychologique de la démence du sida a évolué depuis l introduction des multithérapies et la reconstitution immunitaire. Cette revue fait le point détaillé sur l épidémiologie, la physiopathogénie, les manifestations cliniques, le diagnostic et le traitement du complexe moteur et démentiel du sida. Mots clés : VIH, sida, démence, troubles cognitifs, encéphalite, CD4, CD8, HAART, restauration immune, antirétroviraux, complications neurologiques, sujets âgés Abstract. The epidemiology of human immunodeficiency virus (HIV) infection has changed in recent years. New infections in persons over the age of 50 have increased and seropositive individuals are aging due to the widespread use of highly active antiretroviral therapies in Western countries. HIV-associated dementia remains one of the commonest neurological disorders associated with AIDS, but its progression has been modified by HAART and immune reconstitution. We review in details the epidemiology, pathogenesis, clinical features, diagnosis, and management of the HIV dementia and related cognitive disorders, and their relationship with aging. Key words: HIV, AIDS, brain, dementia, cognitive impairment, encephalitis, CD4, CD8, HAART, immune reconstitution, antiretroviral drugs, neurologic complications, neuropsychology, elderly Le développement de nouveaux antirétroviraux et la meilleure connaissance des combinaisons thérapeutiques restaurant l immunité ont diminué la fréquence de certaines de ces complications, au premier rang desquelles les infections opportunistes [3]. Cependant, l émergence de mutations de résistance et les nombreux effets iatrogènes des antirétroviraux ont tempéré les espoirs nés après l introduction, en 1996, des inhibiteurs de protéase à l origine des trithérapies supposées hautement efficaces dont l acronyme HAART (highly active antiretroviral therapies) fait aujourd hui partie du langage courant. Les séries post mortem comparant principalement les périodes pré-haart et post-haart ont été les premières à toujours souligner l importance des atteintes neurologiques, le cerveau restant le deuxième organe atteint après les poumons [4]. Il est peut-être même sur le point de devenir le premier [5]. Les études épidémiologiques prospectives, telle la cohorte européenne EuroSida cohort réunissant patients infectés par le VIH suivis entre 1994 et 2002, ont soutenu ces résultats post mortem, en confirmant que l incidence des complications neurologiques avait bien diminué jusqu en 1998, mais qu au-delà le déclin n était plus aussi marqué [3]. L allongement de la durée de vie des patients infectés par le VIH grâce aux multithérapies fait que l infection VIH devient une maladie chronique. Le SNC fait Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 5, n 3, septembre

2 A. Moulignier donc face à l infection chronique d un virus neurotrope. Ainsi, nous observons aujourd hui une fréquence inhabituelle d affections considérées comme extrêmement rares, de formes originales de complications neurologiques habituelles de l infection à VIH, non décrites jusqu alors, et l accroissement de lésions neuropathologiques aspécifiques du VIH [6]. De nombreuses publications alimentent également la controverse sur le rôle que pourrait jouer le SNC comme réservoir ou sanctuaire de l infection VIH [7]. Les associations thérapeutiques optimales pour le système nerveux, leur pénétration dans le compartiment cérébral, leur retentissement au long cours et les modalités et les conséquences de la restauration des fonctions immunitaires restent encore débattus [7]. Si l incidence de la démence a diminué chez les patients traités par une association efficace, sa prévalence a augmenté parce que les patients vivent plus longtemps. Son profil clinique a aussi changé et elle n est plus seulement une complication des stades avancés de l immunodépression. L autre conséquence de la diminution de la morbi/mortalité liée à l infection est le vieillissement des patients infectés, responsable de l apparition de nouvelles complications liées aux interactions potentiellement synergiques de l âge et du VIH. La fréquence des maladies dégénératives du SNC, comme la maladie d Alzheimer, pourrait ainsi augmenter plus rapidement dans cette population [8]. Les comorbidités liées à l âge, la modification de la pharmacocinétique des traitements complexifient la prise en charge globale de cette pathologie. L allongement de la survie de la population VIH l expose aussi aux autres pathologies neurologiques indépendantes de l infection, nécessitant une bonne connaissance des interactions médicamenteuses avant de prescrire même une molécule apparemment banale. La plupart des traitements utilisés dans l infection VIH, et pas uniquement les antirétroviraux, ont de nombreux effets secondaires sur le SNC [9]. Nous ne saurions trop souligner l importance des équipes multidisciplinaires impliquées dans la prise en charge de l infection VIH, où le gériatre, dans quelques années, aura certainement sa place. Épidémiologie de l infection VIH Les estimations de l Onusida/OMS révèlent que plus de 40 millions de personnes sont infectées par le VIH, qui a déjà tué 20 millions d individus en un quart de siècle. Actuellement, dans l ensemble du monde, les relations sexuelles non protégées entre hommes et femmes sont le mode de transmission du virus le plus fréquent et le nombre de femmes représente 50 % du total mondial aujourd hui. Quatre-vingt-quinze pour cent des personnes infectées vivent dans les pays en développement où le sida a effacé plusieurs décennies de progrès en matière d espérance de vie à la naissance, ramenant les indicateurs au niveau des années Selon l Onusida, l espérance de vie moyenne en Afrique subsaharienne est de 47 ans, alors qu elle serait de 62 ans sans le sida. Entre 2000 et 2020, 68 millions de personnes dont 55 millions en Afrique mourront prématurément à cause du sida. Inconnu il y a un quart de siècle, le VIH/sida est maintenant, dans le monde, la principale cause de décès et de perte d années productives pour les adultes âgés de 15 à 59 ans. La pyramide des âges en Afrique est ainsi profondément et durablement altérée. L épidémie est à l origine de réactions en chaînes car, affectant particulièrement les populations actives, elle obère par ricochet les différents secteurs de l économie et donc la croissance de ces pays. Mais, même dans un pays riche comme la France, l infection à VIH et le sida restent un problème majeur plus de 20 ans après la découverte du virus. Malgré les campagnes d information, en 2004 environ personnes ont découvert leur séropositivité et ont développé un sida. Les personnes contaminées par rapports hétérosexuels représentent 52 % des nouveaux cas de sida en , les hommes contaminés par rapports homosexuels 25 % et les personnes contaminées par usage de drogues injectables 12 % [10]. L âge moyen au diagnostic de sida a augmenté régulièrement, passant de 36,4 ans en 1990 à 41,9 ans en Depuis 2003 il n augmente plus, notamment chez les homosexuels et chez les femmes contaminées par rapports hétérosexuels. L infection par le VIH des sujets âgés commence à susciter de plus en plus d études épidémiologiques, principalement fondées sur les données de cohorte. En effet, la disponibilité de traitements efficaces, tout au moins dans les pays riches, accroît le vieillissement de cette population. Mais aussi le nombre de nouvelles contaminations ou de nouvelles découvertes de séropositivité chez les sujets plus âgés augmente. Pour les épidémiologistes de l infection VIH, on est âgé à partir de 50 ans... parce que l épidémie a d abord affecté des sujets jeunes. Aux États-Unis le nombre cumulé de cas de sida chez les Américains âgés d au moins 50 ans a quintuplé dans la dernière décennie pour atteindre 15 % de tous les cas de sida en En Europe, 12,6 % des sidéens étaient âgés d au moins 50 ans et 14,5 % en 2002 [11]. En France, le nombre d infections récentes en 2005 chez les sujets âgés d au moins 50 ans était 194 Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 5, n 3, septembre 2007

3 Complexe démentiel et VIH de 16,8 % [10]. Les données du CDC ont montré que les cas de sida chez les sujets âgés d au moins 50 ans avaient augmenté 2 fois plus vite que chez les plus jeunes. Les patients âgés de plus de 60 ans représentent 3 % de la population adulte sida aux États-Unis. Contrairement à la population plus jeune, le mode de contamination est principalement hétérosexuel chez les sujets âgés, notamment pour les plus de 65 ans où il atteint 84 % [12, 13]. Il s agit aussi préférentiellement d hommes [14]. Le profil épidémiologique des sujets âgés est aussi différent de celui des plus jeunes. Ils sont dépistés à un stade plus tardif de l infection [15]. Ainsi, par comparaison avec des sujets de moins de 30 ans, les sujets entre 50 et 60 ans ont 2,9 fois plus de risque d accéder tardivement aux soins, et ce risque atteint 3,4 pour les sujets âgés d au moins 60 ans [12]. Or une prise en charge tardive est associée à un surcroît de décès, particulièrement au cours des 6 premiers mois. Au moment du diagnostic, près d un patient sur 2 est déjà au stade C et le taux de CD4 est dans 50 % des cas inférieur à 200/mm 3 [13]. La fréquence des complications est également différente par comparaison avec les sujets plus jeunes. Ainsi le risque d encéphalopathie VIH est-il 2,8 fois plus élevé chez les patients âgés [12]. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer cette différence. On peut citer, par exemple, le dépistage moins souvent proposé en routine aux personnes âgées que l on estime à tort peu exposées, la faible prise en compte du risque de l infection dans cette population peu habituée aux pratiques sexuelles protégées alors que les divorces, les voyages, le niveau de vie, la diminution des contraintes familiales leur offrent plus d occasions de rencontre, la confusion entre les symptômes de l infection VIH et d autres pathologies fréquentes avec l âge. La population des sujets infectés vieillit aussi parce que ceux qui ont été infectés plus jeunes ont gagné une espérance de vie de plusieurs années grâce aux multithérapies HAART, et sont soumis à une infection VIH chronique et à une exposition prolongée aux antirétroviraux. Les conséquences sur le cerveau de l une et de l autre ne sont pas connues. Dans la cohorte Hawaii Aging with HIV, l antériorité moyenne du premier test de dépistage parmi les sujets âgés d au moins 50 ans était de 11,8 ans et seulement de 7,2 ans pour les sujets de moins de 40 ans. De même, la durée moyenne de traitement par inhibiteurs de la transcriptase inverse chez les plus de 50 ans était de 5,1 ans par comparaison à 2,6 ans chez les plus jeunes [16]. En l absence d essais thérapeutiques chez les sujets âgés, actuellement systématiquement exclus, les résultats des combinaisons d antirétroviraux sont le plus souvent extrapolés des études menées chez les sujets plus jeunes. Cependant, quelques résultats montrent que la restauration immune est plus lente malgré une réponse virologique très satisfaisante, probablement en raison d une meilleure observance thérapeutique [17]. Les études concernant la restauration immune chez les plus âgés sont contrastées, moins bonne pour certains [18] et identique pour d autres [19, 13]. Ces données montrent donc une image contrastée de l épidémie du VIH et la US senate special commitee on aging prévoit que dans les années 2015 la prévalence de l infection sera prépondérante dans la population âgée. Neuropathogenèse du VIH Nous n ébaucherons que les principales hypothèses émises à ce jour. Le SNC est la deuxième cible du VIH après le système immunitaire et son invasion par le VIH est un événement précoce qui se produit lors de la virémie primaire induisant la séroconversion. Dans le modèle simien, le SIV peut être isolé du LCR dans la 1 re et la 2 e semaine suivant l infection et des lésions cérébrales minimes sont observées dès cette période. L ARN du virus peut être détecté par hybridation in situ dans les infiltrats périvasculaires dès le 7 e jour postinoculation. Une observation de contamination iatrogène chez l homme a montré que le VIH était aussi présent dans le cerveau 15 jours après la contamination et 1 jour après la détection du VIH dans le sang périphérique, malgré un traitement antirétroviral précoce [20]. Une élévation parallèle au pic de virémie SIV du rapport choline/créatine dans les lobes frontaux en spectroscopie par résonance magnétique confirme in vivo que les anomalies métaboliques sont détectables dès la 2 e semaine suivant l infection [21]. Une fois la réponse immune amorcée, ce rapport choline/ créatine diminue pour atteindre même une valeur inférieure à celle qui précède l infection [21]. La diversité génétique des variants cérébraux est toujours moins importante que celle des variants du compartiment sanguin et est même relativement restreinte au niveau de la boucle V3 [22]. La sélection virale dans les compartiments systémique et cérébral aboutit à une compartimentalisation du SNC, produisant des variants génétiquement assez homogènes, dont le génotype est compatible avec un phénotype monocytotropique et de bas niveau de réplication conférant à ces variants une capacité d adaptation particulière au SNC. Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 5, n 3, septembre

4 A. Moulignier Plusieurs hypothèses d entrée du virus au sein du SNC sont reconnues : 1) via une cellule (monocyte/ macrophage et lymphocyte) infectée traversant la barrière hémato-encéphalique (BHE) (théorie du cheval de Troie) ; 2) passage du virus libre à travers ou entre les cellules endothéliales de la BHE ; 3) infection du plexus choroïde qui va générer des concentrations virales élevées au sein du LCR ; 4) ou une rupture de la BHE [23]. Les principaux sites de réplication du VIH dans le cerveau sont les cellules exprimant le récepteur CD4 et aussi des récepteurs aux chimiokines : les monocytes/ macrophages et les cellules microgliales. D autres cellules du parenchyme cérébral pourraient contenir du virus. L infection des astrocytes est en général abortive et celle des neurones controversée. Plusieurs observations montrent que le SNC est un réservoir pour le VIH [24, 25]. Les antirétroviraux, qui ont démontré leur efficacité sur la réplication du VIH in vivo, n ont pas tous une bonne pénétration dans le tissu cérébral et les études cinétiques ont montré que les cellules infectées par le VIH dont le renouvellement n est pas rapide ou dont l infection est restrictive sont moins sensibles à ces molécules et pourraient ainsi servir de sanctuaire pour le virus [23]. Les mécanismes des atteintes neurologiques liées au VIH sont multiples, pour certains encore spéculatifs, ne s excluent pas mutuellement et, au contraire, pourraient se réunir dans une cascade d événements délétères. Les hypothèses envisagées sont la neurotoxicité de certaines protéines d expression virale (gp120 ou les protéines Tat, Nef ou Vpr), la production de neurotoxines, de médiateurs de l inflammation, de cytokines pro-inflammatoires, de radicaux libres par les monocytes infectés et les astrocytes, la neurovirulence de certains variants du VIH, l activation des récepteurs neuronaux glutamatergiques NMDA (plus particulièrement les récepteurs extra-synaptiques) et l apoptose neuronale [26]. L altération de la barrière hématoencéphalique par les cytokines circulantes est également possible [23]. La possible convergence de ces facteurs vers une voie commune, comme un choc oxydatif responsable du dysfonctionnement neuronal, est aussi proposée [23]. Si l infection virale du cerveau est l élément initial nécessaire pour engendrer des lésions neuronales, elle ne serait pas suffisante pour induire une expression clinique qui dépendrait davantage de la réponse inflammatoire que du virus lui-même. Par exemple, les complications neurologiques du sida surviendraient quand le contrôle de l infection par les lymphocytes CD8 serait mis en défaut par l immunodépression périphérique détruisant la fonction des CD8 et/ou par l évolution de variants neuropathogénétiquement plus agressifs [22]. Enfin, des cofacteurs environnementaux pourraient aussi renforcer la toxicité de ces différents agents. In vitro, l apoptose induite par la protéine Vpr est 100 fois plus importante sur les cultures cellulaires en présence de concentrations comparables à une consommation normale d alcool. La cocaïne et le VIH auraient aussi une action synergique sur la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique [23]. Certaines drogues (opiacés, diazépam et hypnotiques, cannabis, amphétamines, alcool, nicotine, etc.) dont la liste n est pas exhaustive, et le plus souvent consommées conjointement, peuvent promouvoir une activation microgliale en l absence même d infection par le VIH [27, 28]. Le complexe moteur et démentiel du sida Critères diagnostiques Une réunion de consensus de l American academy of neurology (AAN) en 1991 a défini 2 grandes catégories de troubles cognitifs associés au VIH [29] : une forme sévère regroupant l encéphalopathie et la myélopathie VIH désignées désormais sous le terme général de «complexe cognitif et moteur associé au VIH», et une forme légère «le trouble cognitivo-moteur mineur du VIH» dont les critères ont été secondairement affinés en 1996 [30]. Cette classification offre une meilleure définition opérationnelle des critères de diagnostic de détérioration cognitive que la description clinique princeps de Navia [2]. La classification de l AAN a le grand avantage d introduire des critères de probabilité diagnostique en fonction de données définies, cliniques, biologiques et radiologiques (diagnostic probable ou seulement possible). Sa conception se rapproche des critères du NINCDS-ADRDA de maladie d Alzheimer par exemple. Les tableaux 1 et 2 résument les critères de cette classification. Les liens existant entre ces deux formes, sévère et légère, sont mal connus. En particulier, on ne sait pas si elles correspondent à la même entité, ni si les formes mineures évoluent vers une forme sévère. Cette nomenclature a surtout pour but de standardiser et uniformiser le diagnostic clinique. Une autre classification individualisant la démence du sida et les troubles cognitifs modérés liés au sida a également été proposée par l American psychiatric association dans le DSM-IV [31]. Dans l ensemble, un diagnostic de démence associée au VIH requiert un trouble acquis dans au moins 196 Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 5, n 3, septembre 2007

5 Complexe démentiel et VIH Tableau 1. Critères diagnostiques du complexe démentiel associé au VIH [29]. Table 1. Diagnostic criteria for the AIDS dementia complex [29]. Tableau 2. Critères diagnostiques d un trouble cognitivomoteur mineur du VIH [29]. Table 2. Diagnostic criteria for the AIDS mild cognitivo-motor disorder [29]. Diagnostic probable : le patient doit présenter chacun des points suivants (1, 2, 3, 4) 1. Anomalies acquises, depuis au moins 1 mois, d au moins deux facultés cognitives parmi les suivantes, retentissant sur les activités quotidiennes et ne relevant pas d une pathologie générale sévère : - Attention/concentration - Raisonnement/abstraction - Rapidité de traitement de l information - Mémoire/apprentissage - Domaine visuo-spatial 2. Au moins un trouble parmi les deux suivants : 2a : Troubles moteurs Á l examen clinique : lenteur des mouvements alternatifs rapides, troubles de la marche, incoordination motrice, hyperréflectivité ostéotendineuse, hypertonie, déficit moteur... Á l évaluation neuropsychologique : lenteur d exécution, trouble de la dextérité manuelle et perceptivomotrice... 2b : Déclin motivationnel ou du contrôle émotionnel ou modification des conduites sociales Modification de la personnalité et apathie, aboulie, irritabilité, labilité émotionnelle, conduites sociales inappropriées, désinhibition Absence d obtusion de la conscience pendant une période suffisante pour affirmer l existence du critère Exclusion d une autre étiologie (infection opportuniste active du SNC, néoplasie, troubles psychiatriques, consommation d alcool ou d autres toxiques, sevrage, etc.) par un interrogatoire précis, un examen clinique et psychiatrique, des explorations biologiques et radiologiques appropriées (IRM cérébrale et PL). Si une autre cause potentielle est présente (dépression sévère par exemple), elle n est pas la cause des symptômes et signes cognitifs, moteurs et comportementaux. Diagnostic possible : le patient doit présenter un des points suivants(1ou2) 1. Autre étiologie potentielle (les patients doivent avoir chacun des points suivants : 1a et 1b) 1a. comme probable 1, 2 et 3 1b. une autre étiologie est potentiellement présente mais la cause des anomalies cognitives (critère 1) est incertaine. 2. Évaluation clinique incomplète (les patients doivent avoir chacun des points suivants : 2a et 2b) 2a. comme probable 1, 2 et 3 2b. l étiologie ne peut être déterminée (les examens radiologiques ou de laboratoire n ont pas tous été réalisés) Déficit probable : le patient doit présenter chacun des points suivants (1, 2, 3, 4) 1. Anomalies cognitives, motrices ou comportementales révélées par chacun des points suivants : a. Au moins deux des symptômes cognitifs, moteurs ou comportementaux acquis présents depuis au moins un mois et vérifiés par l histoire du patient a1. Troubles de l attention ou de la concentration a2. Ralentissement cognitif a3. Troubles de la mémoire a4. Ralentissement moteur a5. Troubles de la coordination a6. Changement de personnalité, irritabilité ou labilité émotionnelle b. Anomalies cognitives/motrices acquises vérifiées par un examen clinique neurologique ou des tests neuropsychologiques. 2. Troubles issus d anomalies cognitives/motrices/comportementales (voir 1) causant un empêchement modéré dans les activités quotidiennes (voir plus haut) 3. Le patient ne remplit pas les critères de complexe démentiel associé au VIH-1 ou de myélopathie associée au VIH Pas d évidence d une autre étiologie, incluant une affection opportuniste active du SNC, d une tumeur ni d une maladie systémique sévère, déterminées par une histoire, un examen physique et des investigations radiologiques et de laboratoire appropriés. Les troubles ne doivent pas être non plus uniquement attribuables aux effets de l alcool, d une toxicomanie, d un état de manque aigu ou chronique, d un trouble de l adaptation ou d autres troubles psychiatriques. Déficit possible : le patient doit présenter un des points suivants (1 ou 2) 1. Une autre étiologie est potentiellement présente (les patients doivent avoir chacun des points suivants : 1a et 1b) 1a. comme probable 1, 2 et 3 1b. une autre étiologie est potentiellement présente et la cause des anomalies cognitives/motrices/comportementales est incertaine. 2. Une évaluation clinique incomplète (les patients doivent avoir chacun des points suivants : 2a et 2b) 2a. Comme ci-dessus (voir probable 1, 2 et 3) 2b. L étiologie ne peut être déterminée (les examens radiologiques ou de laboratoire n ont pas été réalisés) 2 domaines cognitifs associé à un trouble moteur ou du contrôle motivationnel et/ou émotionnel. Les troubles cognitifs mineurs reposent sur la présence d au moins 2 symptômes cognitifs et/ou comportementaux et la découverte objective d un trouble moteur ou cognitif acquis. Pour ces 2 entités, les difficultés cognitives doivent retentir sur les activités quotidiennes et/ou professionnelles. Dans le complexe démentiel associé au VIH, l altération des capacités de travail, professionnelles et privées, est franche alors que dans le trouble cognitivomoteur mineur, seules les activités les plus exigeantes sont affectées. Ce critère est évalué par des échelles de Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 5, n 3, septembre

6 A. Moulignier Tableau 3. Nomenclatures des troubles cognitivo-moteurs associés au VIH. Table 3. Classification of HIV-associated cognitivomotor disorder before and after Manifestations sévères Nouvelle nomenclature (> 1990) Complexe cognitivo-moteur associé au VIH 1) Complexe démentiel associé au VIH 2) Myélopathie associée au VIH Ancienne nomenclature (< 1990) Complexe démentiel du sida 1) Encéphalite subaiguë, encéphalopathie VIH, démence liée au sida 2) Myélopathie VIH Manifestations légères Troubles cognitivo-moteurs associés au VIH 1) Désordres neurocognitifs associés au VIH 2) Anomalies neurocomportementales associées au VIH vie quotidienne et doit être objectivement vérifié par l interrogatoire d un informant fiable. Ces critères consensuels sont malheureusement peu utilisés et le terme de démence du sida encore largement employé dans les publications au détriment du complexe cognitif et moteur associé au VIH. Les appellations anciennes et nouvelles des formes sévères et légères des troubles cognitivo-moteurs associés au VIH, encore employées, sont présentées dans le tableau 3. Épidémiologie Avant l ère des associations thérapeutiques efficaces, l incidence annuelle de la démence était de 7 % quand le nombre de CD4 était inférieur à 200/mm 3 et affectait 20 % des patients au stade sida. La fréquence des troubles cognitifs atteignait même 30 % des patients s ils étaient systématiquement recherchés [32]. Trois ans après l introduction des inhibiteurs de protéase, l incidence de la démence du sida avait diminué de 50 % par comparaison aux débuts des années 1990 [33]. L impact de ces multithérapies sur la démence est aujourd hui controversé. Des publications concordantes ont ainsi montré une stabilité, voire une augmentation, de la démence du sida ainsi que des troubles cognitifs mineurs [32]. La démence du sida, qui ne représentait que 3 à 4%des premières manifestations du sida avant 1995, augmenta à 6,5 % à l ère des multithérapies dans une étude australienne [34]. Enfin, le diagnostic de démence du sida récente était porté chez 92 % des patients dans les 12 mois précédant leur décès dans une cohorte d hommes afroaméricains âgés d au moins 35 ans traités par trithérapie HAART [35]. Les séries post mortem [6, 36] ne montrent pas davantage de diminution de la fréquence des atteintes cérébrales liées au VIH et la prévalence de l encéphalopathie VIH atteint même 37,7 % dans l une d entre elles [37]. Si l incidence semble diminuer, l augmentation de la prévalence de la démence du sida pourrait être liée à l augmentation de la survie des patients et à l efficacité insuffisante des antirétroviraux sur les effets neurotoxiques du virus [8]. Avant l ère des multithérapies, les facteurs de risque de démence du sida incluaient une charge virale plasmatique VIH élevée avant traitement, l âge avancé du patient, le faible nombre de CD4, une charge virale plasmatique élevée, une anémie et un syndrome dépressif [32]. Il n est pas démontré que ces facteurs de risque soient toujours les mêmes à l ère des trithérapies, en dehors de la charge virale plasmatique, du nombre de CD4, et plus particulièrement celui du nadir (c est-à-dire le chiffre le plus bas) et de l âge [16]. Une charge virale plasmatique supérieure à copies/ml augmente le risque de démence d un facteur 8,5 par rapport aux patients dont la charge virale est inférieure à copies/ml et un nombre de CD4 inférieur à 200/mm 3 augmente ce risque de 3,5 par rapport à un nombre de CD4 supérieur à 500/mm 3 [38]. D autres facteurs de risque émergent. La co-infection par le virus de l hépatite C majore les troubles cognitifs. Une atteinte des fonctions exécutives et une démence du sida étaient ainsi présentes chez 46 % des patients co-infectés contre 10 % chez les patients uniquement infectés par le VIH [39]. La fréquence des co-infection VHC-VIH est toutefois moins importante chez les sujets âgés que chez les plus jeunes [12]. Les dernières études publiées confirment que les patients âgés de plus de 50 ans présentent davantage de troubles cognitifs que les sujets infectés plus jeunes et ont un risque plus important de développer des formes sévères d encéphalopathie VIH [40, 41]. L ancienneté de l infection ne semble toutefois pas en cause [42]. Présentation clinique Les premiers symptômes sont essentiellement des troubles de l attention et de la concentration associés à des troubles mnésiques dont les patients sont plus ou moins conscients. Ces symptômes sont d autant plus précoces que le niveau culturel des patients est faible, en référence à l hypothèse de la réserve cérébrale appliquée aussi à la maladie d Alzheimer. Un ralentis- 198 Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 5, n 3, septembre 2007

7 Complexe démentiel et VIH sement psychomoteur s installe parallèlement, souvent plus évident pour l entourage que pour le patient lui-même. Il s agit du sceau clinique de cette démence qui la caractérise comme sous-corticale. Parfois, un état maniaque peut inaugurer une encéphalopathie VIH. À ce stade précoce, la sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive positive d une évaluation neuropsychologique détaillée pour détecter une encéphalopathie VIH avérée ont été évaluées respectivement à 67 %, 92 % et 95 % [43]. Après quelques semaines ou mois, surviennent une apathie, une indifférence affective, une perte de motivation avec désintérêt global et des difficultés ambulatoires qui caractérisent la phase d état. À la phase évoluée, le syndrome démentiel est sévère confinant le patient au mutisme, avec incontinence fécale et urinaire et paraplégie en rapport avec une myélopathie souvent associée à ce stade. Il n y a pas de troubles de la conscience jusqu à un stade évolué de la démence [32]. Durant toute cette évolution, il n existe ni fièvre ni signe de localisation. Si l on respecte les critères de l AAN, les autres causes de syndrome démentiel doivent avoir été écartées pour retenir le diagnostic de complexe démentiel du sida. Une revue générale des complications neurologiques liées à l infection générale donne les principales causes à rechercher dans ce contexte [1]. De même, la démarche diagnostique pour les autres étiologies ne doit pas être différente du fait de l infection par le VIH (par exemple la recherche d une carence métabolique ou vitaminique, fréquente aussi chez ces patients). La classification clinique de Price et al. [44] permet de facilement classer en 5 stades les patients selon la sévérité clinique de leur tableau démentiel et de quantifier cliniquement la réponse au traitement. Examens complémentaires L évaluation neuropsychologique «idéale» varie selon les auteurs (la liste est longue), mais elle n existe pas. Elle doit être adaptée à chaque cas particulier, selon le niveau culturel, la fatigabilité et rechercher tout aussi bien une atteinte corticale que sous-corticofrontale en raison des modifications induites par les traitements (cf infra) [45]. En effet, aujourd hui, la classique atteinte sous-corticale pourrait être modifiée par les nouveaux traitements antirétroviraux avec une atteinte mixte sous-corticale et hippocampique. La ponction lombaire ne montre habituellement pas d anomalies du liquide céphalorachidien (LCR) et n a d intérêt que pour éliminer d autres causes d encéphalites. Il est toutefois fréquent de trouver chez des sujets séropositifs, même neuro-asymptomatiques, une méningite lymphocytaire chronique isolée sans aucun caractère péjoratif. Depuis l introduction des multithérapies HAART, la charge virale VIH dans le LCR, qui apparaissait comme un des marqueurs les plus sensibles de la sévérité de la démence du sida, a beaucoup moins d intérêt diagnostique ou pronostique [8, 16]. Aucun examen biologique du LCR ne permet, actuellement, de faire le diagnostic de complexe démentiel du sida. Les examens électrophysiologiques (EEG, potentiels évoqués tardifs) ne montrent pas davantage d anomalies spécifiques. Le scanner cérébral n a plus d indication aujourd hui, en dehors de l urgence, dans la prise en charge des patients infectés par le VIH qui doivent bénéficier d une IRM. Initialement normal alors que les tests neuropsychologiques sont déjà très perturbés, il met secondairement en évidence une atrophie cortico-sous-corticale d aggravation progressive, généralement associée à une hypodensité diffuse et symétrique de la substance blanche cérébrale (leuco-encéphalopathie). L IRM cérébrale, normale au début, détecte, avant le scanner, des anomalies diffuses de la substance blanche (hypersignaux sur les séquences pondérées en T2 ou FLAIR mais aucune anomalie sur les séquences pondérées en T1 à la différence de la leuco-encéphalite multifocale progressive (LEMP) où l on note des hyposignaux francs) (figure 1). Figure 1. IRM. Coupe axiale. Hypersignaux périventriculaires en séquence FLAIR d une forme débutante d encéphalopathie VIH. Figure 1. Brain MRI with fluid-attenuated inversion recovery showing symmetrical high-intensity signal in the periventricular white matter in a case of mild AIDS dementia complex. Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 5, n 3, septembre

8 A. Moulignier A Figure 2. IRM. Coupe axiale. Hypersignaux périventriculaires en séquence FLAIR d une forme modérée d encéphalopathie VIH. Figure 3. Brain MRI with fluid-attenuated inversion recovery showing asymmetrical high-intensity signal in the periventricular white matter in a case of moderate AIDS dementia complex. De plus, le caractère diffus, bilatéral et symétrique, en verre dépoli, à limites externes floues des lésions de la substance blanche observées à la phase d état de l encéphalopathie VIH (figure 2) s oppose aux lésions focales et asymétriques de la LEMP. Enfin, il n existe aucune prise de contraste avec le gadolinium. Secondairement, il existe une atrophie cortico-souscorticale dont le diagnostic est facile si elle est évolutive (figure 3). L atteinte du splénium du corps calleux et des piliers postérieurs du trigone serait évocatrice du diagnostic. Les séquences en diffusion mettant en évidence une hyperperfusion des noyaux gris centraux pourraient être évocatrices dans les formes mineures [46]. Les nouvelles techniques d IRM fonctionnelle (BOLD-MRI) apparaissent prometteuses, mais nécessitent encore d être validées [47]. Aujourd hui, la spectroscopie de résonance magnétique cérébrale (figure 4) apporte des éléments d orientation diagnostique devant une leuco-encéphalopathie chez un sujet infecté par le VIH. En cas d encéphalopathie VIH elle peut montrer des arguments en faveur de ce diagnostic en affirmant la souffrance neuronale (diminution du N-acétylaspartate), l activation gliale (élévation du rapport myoinositol/créatine) et des lésions inflammatoires et/ou de la myéline (augmentation de la choline). B Figure 3. IRM. Coupe axiale. Séquence T1. A : atrophie frontale ; B : atrophie postérieure dans le cas de 2 encéphalopathies VIH sévères. Figure 3. Brain MRI T1-weighted images showing. A: frontal atrophy; B: posterior atrophy in 2 cases of severe AIDS dementia complex. 200 Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 5, n 3, septembre 2007

9 Complexe démentiel et VIH Modification de l histoire naturelle par les multithérapies HAART L introduction des associations d antirétroviraux a modifié l histoire naturelle et le profil de la démence du sida [16, 48]. Cette démence, qui survenait au début des années 1990 principalement quand le nombre de CD4 était inférieur à 200/mm 3, apparaît aujourd hui plus souvent pour un nombre de CD4 supérieur à 200/mm 3 [8, 32]. La survie moyenne de 6 mois est passée à 44 mois après l introduction des traitements de type HAART [49]. L augmentation de la prévalence semble surtout être le fait des formes légères. Dans la cohorte du John Hopkins, le pourcentage de formes modérées à sévères est passé de 6,6 % en 1989 à 1 % A B Cho Cr ml 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 Cho Cr NAA NAA en 2000 [48]. Les anomalies neuropsychologiques deviennent également plus de type cortical avec une augmentation de la fréquence des troubles de la mémoire verbale [8, 16, 50]. Elles sont aussi fluctuantes et peut-être le reflet de mécanismes mal élucidés associant à des degrés variés fluctuations des processus inflammatoires intracérébraux, contrôle de la réplication virale, observance thérapeutique, toxicité des associations thérapeutiques [8]. L hypermétabolisme des ganglions de la base objectivé par la tomographie à positons et caractéristique de la démence du sida avant l ère des trithérapies n apparaît plus aussi spécifique et, aujourd hui, les anomalies du lobe temporal médial se révèlent prépondérantes [8]. L atteinte hip ,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Figure 4. Spectroscopie IRM. A:écho court (TE = 35) : augmentation du myo-inositol ; B : écho long (TE = 135) : diminution du N-acétyl aspartate et augmentation modérée de la choline. Absence de lactates. Figure 4. MRI spectroscopy: spectroscopy spectra showing an elevation of myo-inositol (A: time to echo 35 ms) and a reduction of N-acetyl aspartate with a moderate elevation of choline (B: time to echo 135 ms). No lactate. Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 5, n 3, septembre

10 A. Moulignier pocampique est aussi confirmée par les données post mortem [51]. L injection intraventriculaire de la protéine Tat chez la souris diminue l apprentissage spatial par inhibition de la potentialisation à long terme, mécanisme fondamental pour les acquisitions mnésiques au niveau hippocampique [51]. Ces modifications risquent de rendre plus difficile l individualisation des troubles cognitifs liés au VIH des autres causes comme le mild cognitive impairment (MCI) ou la maladie d Alzheimer débutante par exemple, notamment dans les formes mineures où les troubles de la mémorisation peuvent être prédominants. L expérience clinique a montré, surtout après une meilleure utilisation des antirétroviraux et des associations synergiques, le caractère réversible de certains troubles cognitifs à condition qu ils soient traités précocement. La spectroscopie IRM confirmait objectivement le caractère potentiellement curable de cette démence. Cependant, il n était pas rare de voir les patients s aggraver inexorablement. Depuis quelques années, le profil évolutif du complexe démentiel du sida est beaucoup plus fluctuant, parfois même déroutant en raison de périodes d aggravation et d amélioration, pas toujours bien expliquées. Sur la base de son expérience, McArthur [48] propose aujourd hui d individualiser 3 sous-types de démence associée au sida : une démence subaiguë progressive survenant chez des patients non traités et présentant un tableau clinique sévère d aggravation progressive, similaire au syndrome démentiel précédant l ère des multithérapies HAART ; une démence chronique active survenant chez des patients traités par trithérapies HAART mais soit peu compliants au traitement, soit infectés par un virus ayant développé des résistances aux antirétroviraux et dont le risque d aggravation neurologique est élevé ; une démence chronique inactive observée chez des patients traités et observants dont l infection est contrôlée et qui connaissent une stabilité clinique voire une amélioration. Enfin, le syndrome de restauration immune ou de reconstitution immunitaire est une nouvelle entité clinique et anatomopathologique, paradoxale, qui complique la prise en charge du VIH [52]. L acronyme anglosaxon IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome) est entré dans le langage courant au même type que HAART. Ce syndrome est lié à l instauration des traitements antirétroviraux et résulte d une réponse inflammatoire exagérée responsable d une aggravation de l état des patients après l initiation du traitement [53]. Sa physiopathologie est encore sujette à débat. Des facteurs de risque ont été identifiés comme la sévérité de l immunodépression, l initiation d un premier traitement antirétroviral, une infection opportuniste concomitante. Des facteurs génétiques liés à l hôte sont probables. Si l âge ne semble pas un facteur de risque indépendant, on rappelle que les sujets âgés sont souvent diagnostiqués au stade C sans antécédent de traitement spécifique [12]. D abord décrit devant l aggravation ou la révélation d infections opportunistes, ce syndrome de reconstitution immunitaire peut affecter les complications neurologiques spécifiques du VIH [53]. C est aujourd hui une complication neurologique reconnue dont la morbi-mortalité est élevée [52, 53]. Des tableaux démentiels d évolution aiguë [54], subaiguë [55] ou plus chronique [56] ont été décrits en rapport avec un IRIS. Le traitement n est pas unanimement codifié, mais repose sur les corticoïdes et, en général, le maintien des antirétroviraux. Âge, comorbidités et toxicité des antirétroviraux Au début de la pandémie VIH, le facteur âge n intervenait pas car les patients infectés étaient jeunes et l espérance de vie nettement raccourcie. Aujourd hui, certains avancent que l espérance de vie pourrait s approcher des séronégatifs si l infection est contrôlée par les traitements. Les modifications du système immunitaire avec l âge ou immuno-sénescence pourraient avoir un effet péjoratif sur le pronostic de l infection VIH chez les sujets âgés. Ces modifications liées à l âge incluent la diminution de la capacité à répondre à un nouveau pathogène et une réduction de la prolifération des CD4 [16]. L impact global de ces modifications peut être en partie atténué par une augmentation de l observance thérapeutique, bien meilleure chez les sujets âgés [12]. L allongement de l espérance de vie liée à la prise au long cours d antirétroviraux pose la question de l influence d une infection virale chronique sur les mécanismes du vieillissement cérébral normal. Les processus inflammatoires, responsables d une activation microgliale, sont incriminés dans la physiopathogénie de maladies neurodégénératives comme la maladie d Alzheimer. De fait, des marqueurs associés à ces maladies sont rapportés chez les patients infectés par le VIH. Dans les études pré-haart, l augmentation des inclusions marquées par l ubiquitine dans la substance blanche témoignaient d un vieillissement accéléré du cerveau chez les sidéens [57]. Esiri et al. [58] ont montré l apparition précoce de plaques séniles chez des sidéens. Green et al. [59] ont récemment suggéré qu un traitement au long cours en association avec le vieillissement pouvait contribuer à une augmentation globale des dépôts amyloïdes. Ces derniers résultats 202 Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 5, n 3, septembre 2007

11 Complexe démentiel et VIH n ont toutefois pas été confirmés [60]. Mais une augmentation de la concentration de protéine Tau phosphorylée dans l hippocampe a été observée chez les patients infectés par comparaison à des témoins de même âge et, plus particulièrement, chez les patients traités par multithérapies HAART depuis au moins 18 mois [60], indépendamment de la consommation de drogues, de l ancienneté de la contamination par le VIH, de la présence de protéines virales ou d une encéphalite VIH. L absence de corrélation entre la présence de protéine Tau et celle de troubles cognitifs témoigne du caractère infraclinique de ces modifications. La néprosyline, responsable de la dégradation de l amyloïde dans l espace extracellulaire, est inhibée par la protéine Tat [61]. L APOE-epsilon-4 est corrélé aussi à la démence du sida avec un effet âge-dépendant [62]. Ces résultats confortent l importance des processus inflammatoires intra-cérébraux mais soulignent aussi un vieillissement cérébral accéléré, particulièrement chez les sujets traités par HAART. Des facteurs de susceptibilité génétique dépendant de l hôte sont également en jeu. Ces résultats sont concordants avec la notion que les troubles neuropsychologiques chez les patients sous HAART évoluent d une forme souscorticale à une forme néocorticale [8, 50]. Certains antirétroviraux ont des effets secondaires reconnus comme facteurs de risque potentiel de démence. Le syndrome lipodystrophique, surtout décrit avec les inhibiteurs de la transcriptase inverse et les inhibiteurs de protéase, s accompagne de perturbations importantes du bilan lipidique et semble plus fréquent avec l âge. Le syndrome métabolique est aujourd hui reconnu comme un facteur de risque vasculaire impliqué dans l apparition de troubles cognitifs d origine dégénérative. Ainsi, des études récentes ont montré une association entre le diabète [63], la résistance à l insuline [64] et la démence du sida. L athérosclérose précoce semble bien un effet secondaire des multithérapies HAART [65]. Plusieurs faits concordants semblent confirmer l existence d une atteinte des petits vaisseaux chez les patients VIH qui n ont pas de facteurs de risque vasculaire par ailleurs. Ces anomalies vasculaires sont identiques à l artériolosclérose observée chez les sujets âgés, les hypertendus et les diabétiques [66]. Malgré l absence de démonstration formelle d un lien de causalité, le contrôle strict des facteurs de risque vasculaire est recommandé chez les sujets âgés infectés par le VIH. Aujourd hui, le développement concomitant de maladies dégénératives chez des patients infectés par le VIH avançant en âge n est plus un scénario fictif. La principale difficulté sera de reconnaître une encéphalopathie VIH prenant le masque d une maladie d Alzheimer d une authentique maladie d Alzheimer. Le cas très particulier des encéphalites à CD8 : une entité encore difficile à classer Nous souhaitons évoquer une nouvelle complication neurologique décrite depuis moins de 3 ans, dont nous avons personnellement examiné une dizaine de patients présentant un tableau clinique, radiologique et anatomopathologique similaire, survenant soit dans le cadre d une restauration immune, soit après un arrêt des traitements antirétroviraux, soit aussi à l occasion d une infection intercurrente, alors que le bilan immunovirologique était pourtant satisfaisant [53, 56]. Il s agit d un tableau neurologique d aggravation rapide pouvant se présenter sous la forme d un syndrome démentiel subaigu, avec un grand ralentissement psychomoteur et une apathie, des troubles du comportement, parfois associé à des signes neurologiques focaux (épilepsie, aphasie, hémiparésie). Des troubles de la vigilance pouvant aller jusqu au coma avec nécessité d une réanimation lourde sont observés. Les signes radiologiques sont très stéréotypés et originaux associant toujours une leucoencéphalopathie diffuse ou multifocale avec surtout une prise de contraste périvasculaire très particulière et, chez certains, des images de vascularite sur l angio-irm ou l artériographie quand elle est faite. En dehors des cas de restauration immune, au moment de l installation des premiers symptômes neurologiques, on note une élévation de la charge virale plasmatique VIH et une chute des CD4 le plus souvent transitoires. La charge virale VIH dans le LCR est en général élevée. Une hyperlymphocytose CD8 périphérique est rare mais quelques patients ont une pléiocytose dans le LCR constituée de CD8 en majorité et polyclonale. L examen histologique montre des lésions encéphalitiques : œdème, activation astrocytaire et microgliale et expression variable de la protéine p24 du VIH, parfois associées à des lésions démyélinisantes avec atteinte axonale variable et une infiltration lymphocytaire à large prédominance (parfois exclusivement) CD8+, périvasculaire et diffuse intraparenchymateuse. Traitement L objectif thérapeutique est de négativer la réplication virale dans le sang et le SNC. Cependant, si l infection virale du cerveau est nécessaire, elle n est pas suffisante pour induire l expression clinique de troubles cognitifs. La réponse inflammatoire comme nous Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 5, n 3, septembre

12 A. Moulignier Points clés La diminution de la morbi/mortalité liée à l infection VIH s accompagne d un vieillissement des patients infectés, responsable de l apparition de nouvelles complications liées aux interactions potentiellement synergiques de l âge et du VIH. Dans les années 2015 la prévalence de l infection pourrait même être prépondérante dans la population âgée. Malgré les nouvelles associations d antirétroviraux, la prévalence de la démence du sida augmente et le risque d encéphalopathie VIH est près de 3 fois plus élevé chez les patients âgés par comparaison aux sujets jeunes. Le profil neuropsychologique, classiquement sous-cortical de ce complexe démentiel, pourrait évoluer vers une forme hippocampique sous l effet des multithérapies associant notamment des inhibiteurs de protéases. L infection virale chronique pourrait aussi retentir sur les mécanismes du vieillissement cérébral normal en induisant des processus inflammatoires, responsables d une activation microgliale, incriminés par exemple dans la physio-pathogénie de maladies neurodégénératives comme la maladie d Alzheimer. l avons vu est déterminante. Les données virologiques ont montré qu il existe une réplication virale faible, mais continue, dans les monocytes et la microglie activée, et une intégration du génome viral dans des cellules réservoirs, les lymphocytes CD4 mémoire en périphérie et peut-être les astrocytes dans le cerveau [67]. Le compartiment cérébral qui est constitué de virus passant constamment du sang vers le parenchyme cérébral tout au long de l infection varie parallèlement à la virémie et est donc plus accessible au traitement antirétroviral. Le deuxième compartiment cérébral est, lui, dépendant d une réplication virale à bas bruit mais constante dans les cellules résidentes comme la microglie activée et est donc moins touché par les trithérapies HAART [67]. C est pourquoi on peut observer des patients qui développent une démence sous HAART avec un bon contrôle viral dans le sang et le LCR, situation clinique malheureusement qui n est pas exceptionnelle, même si elle reste rare et mal connue [16]. De même, les troubles cognitifs s aggravent parfois malgré un succès immunovirologique, aussi bien chez l enfant que chez l adulte [6, 68, 69]. La quantification de l ADN proviral du VIH pourrait être un marqueur intéressant, mais qui doit être encore validé [70]. L enjeu des prochaines années sera aussi de moduler la réponse immune spécifique pour qu elle puisse participer à l éradication de ces cellules réservoirs. En pratique, il est souhaitable de choisir des antirétroviraux qui passent bien la barrière hématoencéphalique [7, 71, 72]. La théorie se heurte néanmoins au génotype viral, aux intolérances et interactions médicamenteuses, à la complexité des associations proposées, etc. L adhérence au traitement peut être aussi obérée par les troubles cognitifs [73], seul facteur prédictif reconnu d une mauvaise observance chez les sujets âgés [74]. La démence du sida est aussi un facteur prédictif de décès prématuré, très probablement parce que les troubles cognitifs sont incompatibles avec le respect de la complexification des associations d antirétroviraux de type HAART [75]. Certains auteurs proposent, dans cette situation, de privilégier la simplicité des prises, ce qui revient en pratique à résoudre la quadrature du cercle [32, 73]. Dans certains cas, il est utile d obtenir le génotype du VIH dans le LCR qui peut avoir un profil de résistance différent de la souche plasmatique. Les molécules qui pénètrent relativement bien dans le parenchyme cérébral sont théoriquement la zidovudine, la stavudine, la lamivudine, l abacavir, la névirapine, l éfavirenz et l indinavir [32]. Cependant, un passage faible ne présage pas obligatoirement d une inefficacité thérapeutique. Si une étude a montré que plus le nombre d antirétroviraux pénètrent dans le LCR, meilleur est l impact sur la réduction de la charge virale dans le LCR, indépendamment même des multithérapies HAART [76], pour d autres, au contraire, les multithérapies HAART améliorent le ralentissement psychomoteur, marqueur sensible de la démence du VIH, indépendamment du degré de pénétration dans le LCR des molécules utilisées [77]. Les stades précoces sont réversibles sous traitement antirétroviral [32, 47]. De nombreux essais thérapeutiques visant à montrer l intérêt d anti-oxydants, d inhibiteurs calciques, d anti- NMDA, voire du valproate de sodium, n ont pas été convaincants pour le moment ou sont en cours d évaluation. Les espoirs nés après les premiers résultats d un essai avec la sélégiline ont été déçus [16]. L effet potentiellement anti-inflammatoire de la minocycline est en cours d évaluation [16]. Avec un profil plus cortical que sous-cortical, les traitements spécifiques des démences dégénératives, comme les anticholinestérasiques et la mémantine, pourraient être tentés [78]. La mémantine pourrait être la molécule la plus intéressante [79, 80]. 204 Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 5, n 3, septembre 2007