Une hépatite émergente : l hépatite E

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1 Une hépatite émergente : l hépatite E Jean-Marie Péron 1, Jean-Michel Mansuy 2, Jacques Izopet 2, Jean-Pierre Vinel 1 1 Service d Hépato-Gastro-Entérologie, Fédération Digestive, hôpital Purpan, CHU Toulouse <Peron.jm@chu-toulouse.fr> 2 Laboratoire de Virologie, hôpital Purpan, CHU Toulouse Le virus de l hépatite E (VHE) est un virus à ARN monocaténaire, sphérique et non enveloppé. On distingue 4 génotypes (1-4). L infection par le VHE peut survenir sous deux formes : des grandes épidémies exclusivement dans les régions endémiques (Sud-Est asiatique, sous-continent indien, Asie centrale, Afrique, Mexique) et des formes sporadiques. La transmission du VHE se fait principalement par voie féco-orale. Il existe un risque de transmission de l animal à l homme. Les formes asymptomatiques ou paucisymptomatiques sont estimées à près de la moitié des cas. Les formes symptomatiques peuvent être sévères. La mortalité atteint 20 % chez la femme enceinte. Très récemment des cas autochtones (hépatite contractée en France) ont été rapportés. Plusieurs points différencient les hépatites sporadiques autochtones des hépatites contractées en zone d endémie : 1) l âge moyen de survenue est plus avancé ; 2) le pronostic est plus sévère ; 3) il existe des formes prolongées voir chroniques chez certains immunodéprimés en particulier les greffés d organe. Le diagnostic d hépatite E doit maintenant être évoqué devant toute hépatite aiguë d origine inexpliquée en France. Il repose sur la recherche du VHE dans le sang ou les selles par RT-PCR. Mots clés : hépatite aiguë E, hépatite fulminante, cytolyse doi: /hpg Tirés à part : J.-M. Péron D ès 1947, McCallum avait différencié 2 grands types d hépatites qu il attribuait à deux agents transmissibles distincts, l une transmise par voie orale, l autre par voie parentérale. Il a nommé la première hépatite A, la deuxième hépatite B. L identification du virus de l hépatite B dans les années soixante et du virus de l hépatite A dans les années soixante-dix a permis d identifier des hépatites ayant les caractéristiques d hépatites virales mais qui n étaient liées à aucun de ces 2 virus et baptisées «non A-non B». Les hépatites non A-non B recouvraient deux entités épidémiologiques et cliniques distinctes. Les hépatites non A-non B à transmission parentérale et à évolution chronique étaient présentes dans les pays industrialisés et dans les pays en voie de développement. L agent responsable, le virus de l hépatite C a été identifié en Les hépatites non A-non B à transmission entérale, féco-orale, étaient responsables de grandes épidémies et de cas sporadiques dans les pays en voie de développement. L agent 409

2 SewSW SwSP FR Sew Sw NL ss SP MY 1 CH2 IN2 PA BU SwCD ME IN1 NE responsable, le virus de l hépatite E (VHE) a été décrit pour la première fois en 1983 par Balayan en immunomicroscopie électronique sur des selles de patients soviétiques atteints d hépatite non A-non B [1]. Le clonage du génome viral a été réalisé par Reyes en 1990 [2]. Très récemment, des cas autochtones (hépatite contractée dans le pays situé en zone non endémique) d hépatite E ont été rapportés dans des pays industrialisés en particulier en France, en Espagne et au Japon confirmant l omniprésence de l hépatite E dans le monde [3-5] CH1 4 '9 IT AU 3 USA SwUSA Figure 1. Arbre phylogénétique établi à partir de l analyse d une séquence de 189 paires de bases de la région ORF2 du génome du VHE. La longueur des branches est proportionnelle au degré d homologie des séquences. Les 4 génotypes sont individualisés par les chiffres arabes de 1 à 4. Les légendes * représentent les séquences mises en évidence dans la population étudiée en Midi-Pyrénées. Les séquences issues de Gen Bank sont identifiées : Autriche (AU), Birmanie (BU), Chine (CH1, CH2), Inde (IN1, IN2), Italie (IT), Japon (JP), Mexique (ME), Myanama (MY), Nepal (NE), Pakistan (PA), Espagne (SP), Etats-Unis (USA), porc Etats-Unis (sw USA), porc Canada (sw CD), porc Pays-Bas (Sw NL), porc Espagne (sw SP), Espagne eau d égouts (sew SP), France eau d égouts (sew FR). '7 97 congélation à 80 C. Sa stabilité dans l environnement est probablement supérieure, mais reste moindre que celle du VHA. Il est classé dans la famille des Hepeviridae. On distingue 4 génotypes présentant une distribution géographique particulière. Le génotype 1 est présent en Asie et Afrique, le génotype 2 au Mexique, le génotype 3 aux États-Unis et en Europe et le génotype 4 en Chine et à Taïwan. Tous les patients atteints d hépatite E autochtone en France appartiennent au génotype 3 (figure 1). L organisation génomique est représentée dans la figure 2. JP Virologie Le VHE est un virus à ARN monocaténaire, sphérique et non enveloppé mesurant nm [6]. Contrairement au VHA, c est un virus très fragile dans les conditions de laboratoire, qui ne supporte pas les fortes concentrations salines et dont la conservation nécessite une Épidémiologie L infection par le VHE peut survenir sous 2 formes : des grandes épidémies qui surviennent exclusivement dans les régions endémiques où l hygiène collective est 410

3 5'NC 7,2kb 3'NC ARN ORF-1 méthyl transférase cystéine protéase hélicase polymérase ORF-2 ORF-3 Figure 2. Organisation génomique du VHE. ORF (Cadre ouvert de lecture). insuffisante et des formes sporadiques qui peuvent être observées aussi bien dans les régions endémiques que dans les régions non endémiques [7]. Répartition géographique Les principales épidémies ont été rapportées dans le sud-est asiatique et dans le sous-continent indien (figure 3). Elles sont caractérisées par le nombre spectaculaire de sujets infectés ( cas ictériques pour la première épidémie décrite survenue en Inde en 1956), une source de contamination unique d origine hydrique, une atteinte principalement chez les patients de 15 à 40 ans, une mortalité plus importante chez la femme enceinte en particulier au cours du dernier trimestre, et l absence de forme chronique [7]. Des foyers épidémiques moindres ont également été identifiés en Asie Centrale, en Afrique (Maghreb, Égypte, Djibouti, Somalie, Kenya, Afrique de l Ouest) et au Mexique (figure 3). Une nette recrudescence des hépatites E est notée pendant la saison des pluies. Les grandes épidémies surviennent avec une périodicité de 5 à 10 ans, mais les raisons de cette périodicité sont inconnues. Dans les régions où des épidémies d hépatite E ont été rapportées, l infection par le VHE est également responsable d un nombre important d hépatites aiguës, sporadiques, chez les enfants et adultes. capside phosphoprotéine Dans les pays industrialisés, les principaux cas rapportés étaient jusqu à présent anecdotiques et observés après un séjour en zone d endémie. Il était classiquement recommandé de suspecter une hépatite E essentiellement lorsque l interrogatoire retrouvait une notion de voyage à l étranger. Des données épidémiologiques nouvelles vont profondément modifier ces notions en particulier en France [4, 5, 8] : les cas d hépatite E sont maintenant plus fréquents, une quarantaine de cas ont été décrits dans la seule région Midi-Pyrénées et 2) et la majorité de ces patients (70 %) n a jamais voyagé en dehors de la France, ce qui témoigne de la transmission intra-territoriale autochtone du virus. Réservoir du virus, transmission La transmission du VHE se fait principalement par voie féco-orale [6, 7]. Il est essentiellement véhiculé par l eau, dont la contamination fécale est presque toujours à l origine des épidémies. Les épidémies d origine alimentaires sont très rares et ont été rapportées essentiellement en Chine. Cela est probablement dû à une résistance relativement faible du virus en milieu extérieur. La transmission interhumaine (contact direct de personne à personne) est également rare. La fréquence rapportée des cas secondaires, c est-à-dire touchant les personnes vivant sous un même toit est de l ordre de 0,7 % à 2,2 % alors qu elle est de l ordre de 50 % à 75 % pour le VHA. 411

4 La transmission parentérale est possible puisqu il existe une phase de virémie transitoire pendant la phase prodromique mais elle est exceptionnelle. Une transmission nosocomiale chez les hémodialysés a également été évoquée dans le sud-est de la France [9]. Il existe un risque de transmission verticale. Dans une série récente indienne de 62 patientes présentant une hépatite aiguë au cours du 3 e trimestre, 28 étaient liées au VHE (45,2 %) [10]. La recherche du VHE par PCR sur le sang de cordon a pu être faite chez 18 d entre elles et était positive dans 6 cas (33,3 %). Cette transmission verticale a des répercussions cliniques parfois létales pour le nouveau-né, ictère, cytolyse anictérique, nécrose hépatique massive, hypoglycémie. Une des caractéristiques principale de ce virus par rapport aux autres virus hépatotropes est le risque de transmission de l animal à l homme. L existence probable d un réservoir animal est connue depuis plus de 10 ans. Des anticorps Ac dirigés contre le VHE ont été mis en évidence dans de nombreuses espèces animales dont les singes, cochons, rats, poulets, chiens, vaches, moutons et chèvres. La transmission du VHE par l intermédiaire de l ingestion de viande de cerf ou de sanglier cru a récemment été démontrée [11]. Clinique Pathogenèse La pathogenèse de l infection est imparfaitement connue. Absorbé par voie digestive, le VHE se répliquerait dans un site primaire, probablement intestinal puis gagnerait le foie par la veine porte. Il se réplique alors dans le cytoplasme des hépatocytes et probablement des cellules épithéliales biliaires [6]. Les virions sont ensuite rejetés dans les canalicules biliaires et éliminés dans les selles. Cette excrétion fécale débute 4 à 6 jours avant l apparition de l ictère, diminue rapidement, puis disparaît en2à3semaines. Une virémie peut être mise en évidence dès le début des symptômes et persiste quelques jours après (figure 4). Des cas exceptionnels de virémie prolongée notamment chez des patients immunodéprimés ont été décrits. Nous avons en particulier rapporté le cas d un patient traité par allogreffe de moelle pour un lymphome, chez qui une virémie associée à une excrétion virale dans les selles était constatée sur une période de 10 mois [12]. La cytolyse hépatique traduirait la réponse immunitaire cytotoxique de l hôte et non un effet direct du VHE. En effet, la virémie précède de plusieurs jours les manifestations biochimiques et histopathologiques. Présentation clinique, biologique et histologique de l hépatite aiguë E Les formes asymptomatiques ou paucisymptomatiques sont probablement fréquentes et sont estimées à près de la moitié des cas. Les formes symptomatiques ressemblent beaucoup à celles de l hépatite A. Après une incubation de 15 à 50 jours, les prodromes associent de façon inconstante, une asthénie fébrile et des troubles digestifs pendant 3 à 7 jours. Le syndrome ictéri- Figure 3. Distribution géographique du VHE. Les zones endémiques sont en vert. 412

5 VHE dans les selles VHE dans le foie ALAT VHE dans le sang IgG anti-vhe semaines contamination Figure 4. Evolution des paramètres biologiques au cours de l hépatite E. que ne diffère pas de ceux que l on observe dans les autres hépatites virales et il régresse au bout d une à deux semaines. Les manifestations extra-hépatiques et les rechutes sont exceptionnelles. Dans notre série d hépatites autochtones, la fièvre et l asthénie étaient présentes chez près de la moitié des patients et la diarrhée dans 8 % des cas [5]. Toutes les classes d âge peuvent être touchées, mais c est parmi les adolescents et les adultes jeunes que l on observe le plus d hépatites aiguës au cours des épidémies. Les formes fulminantes sont plus nombreuses que dans l hépatite A. Le taux de mortalité est de 1à3%des adultes, soit 10 fois celui de l hépatite A. Il atteint même 20 % chez la femme enceinte pour des raisons encore largement inexpliquées. Aucune forme chronique n a été décrite en zone d endémie. Caractéristiques de l hépatite aiguë E sporadique en France Plusieurs points différencient les hépatites sporadiques autochtones des hépatites contractées en zone d endémie. 1) L âge moyen de survenue est plus avancé ; 2) le pronostic est plus sévère ; 3) il existe des formes prolongées voire chroniques chez certains immunodéprimés, en particulier les greffés d organe. Dans notre série, la moyenne d âge était de 54 ans ce qui est nettement supérieur à l âge de survenue lorsque l hépatite est contractée en zone d endémie [5]. Cela a 2 implications directes, la tolérance de la cytolyse aiguë est plus mauvaise, souvent du fait de comorbiditées associées et la fréquence d une hépatopathie chronique sous-jacente est plus importante. Sur les 7 patients se présentant avec une chute du TP et une encéphalopathie (21 % de notre population), 6 avaient une hépatopathie chronique sous-jacente [8]. La mortalité chez ces patients avec encéphalopathie était de 71 % et ils représentent 15 % de l ensemble des hépatites E suivies en Midi-Pyrénées ce qui est nettement supérieur à la mortalité de l hépatite E décrite en zone d endémie [8]. Un biais lié au recrutement hospitalier est possible, mais probablement minime car l ensemble des hépatites E de Midi- Pyrénées est diagnostiqué par le laboratoire de virologie de Purpan et inclus dans la cohorte. Nous avons mis en évidence des formes prolongées chez des patients immunodéprimés. Le premier cas décrit était celui d un patient suivi pour un lymphome et traité par différents régimes de chimiothérapie puis allogreffe de moelle [12]. Une excrétion virale prolongée sur 10 mois était constatée dans le sang et les selles. Plusieurs patients ont depuis été suivis avec des formes prolongées associant une cytolyse modérée et la présence du VHE dans le sang et les selles pendant plus de 6 mois. Un de ces patients greffé de rein reste cytolytique et virémique depuis plus de 2 ans (données non publiées). Ces formes très particulières ne sont pas décrites avec le VHA. Anatomopathologie La biopsie du foie n est pas nécessaire pour faire le diagnostic d hépatite E aiguë. Toutefois, des données histologiques ont été collectées lors des épidémies de Delhi en , du Kashmir en et du Ghana en [7]. Les deux formes, «cholestatique» (approximativement 60 % des cas) et «classique» ont été rapportées. Les formes cholestatiques associent une prolifération cholangiolaire à un infiltrat inflammatoire polymorphe des espaces portes et des lobules. Les formes «classiques» associent une 413

6 nécrose hépatocytaire focale, avec ballonnisation et corps acidophiles, et un infiltrat inflammatoire lobulaire et portal. Ces deux formes sont également décrites chez les patients atteints d hépatite E autochtones (données personnelles). Diagnostic Le diagnostic d hépatite virale E était classiquement orienté par la présentation clinique, le contexte épidémique ou un séjour datant de moins de 2 mois en pays d endémie. Toutefois, il doit maintenant être évoqué en France devant toute hépatite aiguë d origine inexpliquée. La recherche du VHE dans le sang ou les selles est actuellement la méthode référence. Elle repose sur des techniques de RT-PCR (amplification par réaction en chaîne de la polymérase après transcription inverse). La recherche doit se faire précocement dans les selles et le sang, l élimination fécale du virus est plus prolongée que la virémie. La RT-PCR est précocement positive. Elle précède l apparition des anti-vhe sériques et peut rester positive plusieurs jours à plusieurs semaines après la séroconversion. Les immunoglobulines (IgM) apparaissent 1à4semaines avant le début des signes cliniques, sont au maximum 1 semaine après et disparaissent en 8 à 12 semaines. Les IgG persistent ensuite pendant plusieurs années puis disparaissent également. Différentes techniques ont été développées depuis 10 ans pour la recherche des Ac anti-vhe. Les résultats obtenus avec ces différents tests sont très inégaux en particulier pour la détection des IgM qui manque de sensibilité et de spécificité. Cela renforce l intérêt du diagnostic génomique. Prévention, traitement Le traitement de l hépatite E est uniquement symptomatique. Les formes fulminantes nécessitent une hospitalisation en milieu spécialisé en vue d une évaluation pour une transplantation. Celle-ci pourrait toutefois avoir des indications limitées en France du fait de l âge souvent avancé des patients et la fréquence d une cirrhose constituée sous-jacente. En zone d endémie, la prévention consiste principalement à contrôler les eaux de boisson. La meilleure prophylaxie repose sur la consommation d eau minérale, de légumes cuits et l observance de règles d hygiène individuelle strictes. En France, le mode de transmission exact du VHE n est pas connu. Il est donc impossible pour l instant de proposer des mesures prophylactiques. Conclusion En pratique, en France, il faut suspecter une hépatite E devant toute hépatite aiguë inexpliquée, même en dehors d une notion de voyage en zone d endémie. Le diagnostic est suspecté par la détection des IgG dirigées contre le VHE mais confirmé par la détection du virus par RT-PCR. La recherche du virus doit se faire dans le sang et surtout dans les selles. Les trois caractéristiques des formes autochtones sont l âge de survenue plus élevé, la plus grande morbidité/mortalité et les formes prolongées chez l immunodéprimé. En résumé Des cas autochtones d hépatites E ont été rapportés en France. Le diagnostic doit maintenant être évoqué devant toute hépatite aiguë inexpliquée même chez des patients qui ne reviennent pas de zone d endémie. Il repose sur la recherche du VHE dans le sang ou les selles par RT-PCR. Le pronostic est plus sévère que pour l hépatite A, en particulier chez les personnes âgées et les femmes enceintes. Références 1. Balayan M, Andjaparidze A, Savinskaya S, Ketiladze E, Braginsky, Savinov A, et al. Evidence for a virus in non-a, non-b hepatitis in western. India Intervirology 1983 ; 20 : Reyes GR, Purdy MA, Kim JP, Luk KC, Young LM, Fry KE, et al. Isolation of a cdna from the virus responsible for enterically transmitted non-a, non-b hepatitis. 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