Maniement des médicaments chez le patient insuffisant rénal chronique : focus sur les médicaments cardiovasculaires

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1 Mini-revue Sang Thrombose Vaisseaux 2008 ; 20, n 5 : Maniement des médicaments chez le patient insuffisant rénal chronique : focus sur les médicaments cardiovasculaires Vincent Launay-Vacher, Svetlana Karie, Gilbert Deray Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 22/02/2017. Service de néphrologie, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l Hôpital, PARIS Cedex 13 <vincent.launay-vacher@psl.aphp.fr> L insuffisance rénale est très fréquente. C est un indicateur de morbidité et de mortalité. En pratique clinique, l évaluation de la fonction rénale peut être réalisée à l aide de plusieurs méthodes dont certaines sont à recommander. Ce dépistage de l insuffisance rénale peut également faire contre-indiquer, parfois à tort, certains traitements. Il est important de garder en mémoire que si les médicaments présentent une pharmacocinétique modifiée chez le patient insuffisant rénal par rapport au patient à fonction rénale normale, une adaptation adéquate des posologies permet d utiliser ces traitements, même lorsque la fonction rénale est très réduite. D autre part, la question de la tolérance rénale de certains traitements doit également être prise en considération car le patient insuffisant rénal est par définition à risque d effets indésirables rénaux. Toutefois, une bonne connaissance de ces risques, de leur surveillance, et de leur prise en charge, permet là encore, d utiliser ces traitements, le plus souvent. Dans cet article, sont présentées les différentes méthodes d évaluation de la fonction rénale, ainsi que les conséquences de l insuffisance rénale sur les principaux médicaments cardiovasculaires : anticoagulants, antiagrégants, statines, inhibiteurs de l enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs AT1 de l angiotensine II. Mots clés : insuffisance rénale, médicament cardiovasculaire doi: /stv Tirés à part : V. Launay-Vacher Évaluation de la fonction rénale en pratique L insuffisance rénale est très fréquente. C est un indicateur de morbidité et de mortalité (tableau I). Il est donc essentiel de la dépister le plus précocement possible. Plusieurs paramètres peuvent être utilisés pour apprécier la fonction rénale. 253

2 Tableau I. L'insuffisance rénale est fréquente et est un indicateur de morbi-mortalité - 18 % des patients hypertendus ont une créatininémie supérieure à 12 mg/l ce qui signifie une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min (Ruilope LM. J Nephrol 1996) % des sujets américains de plus de 70 ans ont une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/mn (NHANES III) (Coresh J Am J Kidney Dis 2003). - Dans l étude HOT (Ruilope LM. J Nephrol 1996), une créatininémie supérieure à 15 mg/l élève la mortalité d un facteur 4,8. - Une insuffisance rénale aiguë est observée chez 40 % des transplantés de moelle (Zager RA. Am J Kidney Dis 1989) et 50 % des patients en unité de soins intensifs (Brivet FG. Crit Care Med 1996). - La mortalité des patients transplantés de moelle est de 53,2 et 29,7 % selon qu il existe ou non une insuffisance rénale aiguë (Zager RA. Kidney Int 1994). L urée plasmatique, sujette à de multiples variations, est un mauvais marqueur de la fonction rénale. La créatininémie est le paramètre le plus utile pour apprécier la fonction rénale [1]. Une élévation modérée impose le calcul de sa clairance qui peut révéler une insuffisance rénale déjà importante. La cystatine C est une protéinase inhibitrice de la cystéine produite par toutes les cellules nucléées. Elle est exclusivement éliminée par le glomérule. Il s agirait d un marqueur fiable de la fonction rénale [2]. Son réel intérêt est en cours d évaluation. La créatininémie La créatinine est un dérivé du métabolisme de la créatine du muscle squelettique. Elle est librement filtrée par le glomérule et n est en théorie ni réabsorbée, ni synthétisée, ni métabolisée dans le rein. Cependant, une quantité variable est sécrétée au niveau du tubule proximal. Pour une fonction rénale normale, il est considéré que la créatininémie doit être comprise entre 8 et 13 mg/l (70 à 115 lmol/l) chez l homme et 6à10mg/L (55 à 90 lmol/l) chez la femme, la limite supérieure normale correspondant à une clairance de cette substance supérieure à 80 ml/min. Les travaux de Couchoud et al. [1] ont établi qu un dépassement, même modéré, de cette limite supérieure était lié à une diminution significative de la clairance rénale. Ainsi, une valeur de la créatininémie à 137 lmol/l pour un homme (104 lmol/l pour une femme) coïnciderait avec une fonction rénale mesurée par une clairance de l inuline de 60 ml/min/1,73 m 2 et un taux à 177 lmol/l pour un homme (146 lmol/l pour une femme) à une clairance de 30 ml/min/1,73 m 2. La créatininémie est dépendante de la masse musculaire. A poids égal, la masse musculaire d un sujet de race noire est légèrement supérieure à celle d un patient blanc (respectivement 32,5 et 28,7 % [3], expliquant un taux normal de créatinine kinase plus élevé chez le premier [4]. La concentration plasmatique de la créatinine est relativement stable mais surestimée d environ 10 % à 20 % par les dosages les plus courants du fait de chromogènes noncréatinine (acétone, acide ascorbique) mesurés comme étant de la créatinine. En pratique, la créatininémie ne doit jamais être interprétée seule mais pondérée en fonction de l âge, du sexe et de la masse musculaire. Ainsi, un homme de 30 ans et une femme de 80 ans qui pèsent 60 kg et dont la créatininémie est de 115 lmol/l ont respectivement un débit de filtration glomérulaire de l ordre de 71 et 33 ml/min. Clairance de la créatinine La mesure du débit de filtration glomérulaire repose sur le concept de clairance rénale d une substance (polysaccharide inuline ou iodothalamate marqué) possédant les propriétés suivantes : capable d atteindre une concentration stable dans le plasma ; librement filtrée dans le glomérule ; non réabsorbée, sécrétée, synthétisée ou métabolisée dans le rein. La clairance rénale d une telle substance en ml/min représente le volume de plasma totalement épuré de la substance par les reins en une minute. La réalisation d une clairance de l inuline ou d un isotope radioactif (comme le 51Cr- EDTA) est compliquée et donc réservée à des centres spécialisés. La méthode la plus couramment utilisée pour estimer le débit de filtration glomérulaire est donc la clairance de la créatinine endogène. La production de la créatinine est relativement constante et son excrétion est approximativement égale à la quantité de créatinine filtrée. Ainsi, la concentration plasmatique de créatinine varie inversement avec le débit de filtration glomérulaire. Les valeurs normales de la clairance de la créatinine chez l adulte sont de 120 ± 20 ml/min chez l homme et de 95 ± 20 ml/min chez la femme. Par ailleurs, à paramètres égaux (âge, sexe, poids), le débit de filtration glomérulaire des sujets de race noire est supérieur d un facteur 1,18 [5]. En pratique, c est la clairance de la créatinine calculée (par la formule de Cockcroft et Gault [6]), ou mesurée (par la formule UV/P à partir d un recueil urinaire des 24 heures) qui est utilisée. Cette estimation du DFG est indispensable afin : 1) d établir le diagnostic et de surveiller l évolutivité d une insuffisance rénale ; 2) d adapter la posologie des médicaments au degré de sévérité de cette insuffisance 254

3 rénale afin d en limiter la toxicité et d éviter un sous- ou surdosage médicamenteux. Cependant, dans certaines situations cliniques (par exemple, une insuffisance rénale modérée à sévère, les poids extrêmes), la formule amdrd semble être plus adaptée pour l estimation du DFG que celle de Cockcroft et Gault. Conséquences de l insuffisance rénale sur la créatininémie Chez le sujet à fonction rénale anormale, la créatininémie ne commence à augmenter de façon sensible que lorsque le débit de filtration glomérulaire est abaissé d au moins 40 %. Par conséquent, une élévation modérée de la créatininémie à partir de valeurs normales ne reflétera pas la diminution déjà très importante du débit de filtration glomérulaire. Conséquences de l insuffisance rénale sur la clairance de la créatinine Sur le plan physiologique, l existence d une sécrétion tubulaire de créatinine entraîne une surestimation du DFG. L erreur est proportionnellement d autant plus importante que le DFG est bas. Ainsi, chez le patient insuffisant rénal, la clairance de la créatinine mesurée à partir des urines de 24 heures surestime le débit de filtration glomérulaire. A cet inconvénient majeur s y associe souvent un second lié à un recueil d urine incomplet. Aussi, on propose en pratique courante d estimer la clairance de la créatinine (Clcr) à l aide de la formule de Cockcroft et Gault (CG) ou de la formule amdrd. Formule de Cockcroft et Gault Clcr (ml/min) = (140 âge) poids (kg) K 72 Pcréat (mg/l) Pcréat = valeur de la créatinine plasmatique K = 1 chez l homme et 0,85 chez la femme Formule de Cockcroft-Gault simplifiée Clcr = K (140 âge) poids (kg) K Créatininémie (µmol/l) K = 1,23 chez l homme et 1,04 chez la femme Néanmoins, cette méthode sous-estime le débit de filtration glomérulaire en cas d insuffisance rénale. Formules MDRD et amdrd (MDRD abrégée ou simplifiée) Dérivée de l étude Modification of Diet in Renal Disease study publiée en 1999, la formule MDRD [7] a été rapportée comme étant plus performante que la formule de Cockcroft et Gault [5]. Cependant, elle est d utilisation plus complexe nécessitant le dosage de la créatininémie, de l albuminémie, de l urée plasmatique, en plus de l âge, du sexe et du poids. Il est actuellement proposé une version simplifiée de la formule ne nécessitant pour le calcul que la créatininémie, le sexe et l âge du patient. Des calculateurs sur Internet permettent de la calculer rapidement. Formule MDRD : DFG (ml/min/1,73 m2) = 170 x (Pcr)-0,999 x (âge)-0,176 x (U)-0,170 x (Alb)+0,318 (x 1,180 si afro-américain et x 0,762 si sexe féminin) avec Pcr en mg/dl/uenmg/dl / Alb en g/dl. Formule amdrd [8] : DFG (ml/min/1,73 m2) = 186,3 x (âge)-0,203 x (Pcr)- 1,154 (x 1,212 si afro-américain et x 0,742 si sexe féminin) avec Pcr en mg/dl. Que choisir entre amdrd et CG? Dépistage d une maladie rénale débutante (stade précoce de détérioration de la fonction rénale [IR stade 1 ou 2]) : le dosage de la créatininémie est notoirement insuffisant. Il est vraisemblable que la formule de CG soit mieux adaptée à l évaluation du DFG que la formule amdrd, qui sousestime le DFG. Dans ce contexte clinique, le dosage de la cystatine C semble prometteur [9]. Insuffisances rénales modérées à sévères (stade 3 ou 4) : la formule amdrd est meilleure que la formule de CG. Cette formule doit cependant être utilisée avec prudence dans les cas suivants : le jeune, le sujet âgé de plus de 70 ans, les grands maigres, les très gros et peut-être la population asiatique. Particularités chez les personnes âgées S il est vrai qu il n y a pas de vieillissement rénal obligatoire chez les personnes âgées, il n en demeure pas moins que l essentiel de la population gériatrique, pour des raisons diverses (hypertension artérielle, diabète, toxiques...), a une fonction rénale notablement réduite. Sur 2018 malades, âgés de 85 ans ± 7 ans (extrêmes 70 et 103 ans), la clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft et Gault était de 35 ± 15 ml/min avec une créatininémie moyenne de 113 ± 56 lmol/l [10]. Il est vrai que le travail de Cockcroft et Gault n a pas été réalisé dans une population gériatrique, qu il mériterait d être repris dans ce cas particulier, mais il est couramment admis que, même imprécise, cette évaluation est utile en clinique et qu elle n est pas plus imprécise qu une mesure de la clairance de la créatinine réalisée avec recueil d urine dont on connaît les difficultés en gériatrie [11, 12]. 255

4 L évaluation de la fonction rénale par la mesure de la filtration glomérulaire par décroissance plasmatique de produit marqué n étant pas accessible en routine, il apparaît raisonnable chez les personnes âgées d approcher la valeur de la fonction rénale par l estimation de la clairance de la créatinine ou du débit de filtration glomérulaire. Ainsi, il a été démontré que dans une population de patients âgés de plus de 65 ans, la formule amdrd permettait une estimation plus fidèle du DFG des patients que la formule de Cockcroft et Gault [13, 14]. Quoi qu il en soit, chez ces patients, l évaluation de la fonction rénale ne doit pas être réalisée sur la simple valeur de la créatininémie mais à l aide de l une de ces deux formules, de préférence amdrd. Pharmacocinétique des médicaments chez le patient insuffisant rénal La pharmacocinétique des médicaments est modifiée chez les patients insuffisants rénaux. La pharmacocinétique consiste en l étude du devenir des médicaments dans l organisme. Ainsi, un médicament, une fois administré dans un organisme, va subir quatre phases : l absorption du médicament dans le compartiment central (le sang) ou phase d entrée, la distribution, le métabolisme (spontané, cellulaire, hépatique, enzymatique ou non) et l excrétion du médicament sous forme inchangée ou de métabolites vers l extérieur de l organisme (urines, bile, fèces). Ces quatre phases sont appelées phases ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion) de la pharmacocinétique. Si l insuffisance rénale entraîne une réduction de l excrétion urinaire des médicaments et/ou de leurs métabolites, celle-ci est également à l origine de modifications de l absorption, de la distribution, et du métabolisme des médicaments [15]. Ainsi l absorption, et en particulier l absorption orale, des médicaments peut être modifiée chez le patient insuffisant rénal. Il existe de nombreuses variations physiopathologiques comme, par exemple, les modifications du ph gastrique, qui peuvent modifier l absorption de certains médicaments administrés par voie orale en modifiant leur état d ionisation. De plus, au niveau intestinal, des modifications de l intégrité de la paroi intestinale chez les patients insuffisants rénaux ont été rapportées, du fait d une inflammation intestinale asymptomatique observée chez ces patients. Cet état inflammatoire entraîne une augmentation de la perméabilité intestinale et donc, potentiellement, de l absorption des médicaments [16, 17]. Par ailleurs, une diminution de l activité et de l expression des enzymes intestinales et hépatiques responsables du métabolisme des médicaments ont été rapportées chez les patients insuffisants rénaux [18], induisant ainsi une diminution des effets de premier passage intestinal et hépatique. L ensemble de ces modifications conduit à une augmentation de la fraction de médicament inchangé qui atteint la circulation systémique chez les patients insuffisants rénaux par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les modifications les plus évidentes de la phase de distribution sont celles portant sur la fixation aux protéines plasmatiques. En effet, l albuminémie des patients insuffisants rénaux est souvent inférieure à celle des sujets sains. Ainsi, les médicaments acides-faibles seront moins fixés. La fraction libre de médicament dans le compartiment sanguin se trouve ainsi augmentée et une quantité plus importante de produit est donc disponible pour atteindre le site d action et/ou pour diffuser dans des compartiments plus profonds de l organisme. De plus, certaines substances qui s accumulent chez les patients urémiques vont entrer en compétition avec les médicaments au niveau des sites de fixation aux protéines [19], entraînant ainsi également une réduction de la fixation des médicaments basiques, liés à l alpha-1 glycoprotéine acide, en général présente à des concentrations normales, même chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Il a été longtemps considéré que la pharmacocinétique des médicaments dont la clairance métabolique était très supérieure à la clairance rénale n était pas modifiée chez le patient insuffisant rénal. Toutefois, chez certains patients insuffisants rénaux, des modifications majeures du métabolisme peuvent se produire du fait du ralentissement de certaines réactions enzymatiques hépatiques comme les réductions, les acétylations et les oxydations [20], notamment via les enzymes du cytochrome P450, comme nous l avons abordé au sujet des effets de premier passage de la phase d absorption. L excrétion rénale est soumise à trois mécanismes distincts : la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire et la réabsorption tubulaire. Sont éliminés par filtration glomérulaire les médicaments non-liés aux protéines et dont la taille est suffisamment faible pour traverser la membrane glomérulaire. La sécrétion et la réabsorption tubulaires sont des mécanismes de transport actif impliquant des transporteurs différents selon la nature des médicaments. On distingue essentiellement trois types de transporteurs tubulaires rénaux : les transporteurs des anions organiques (OATs «Organic Anion Transporters»), les transporteurs des cations organiques (OCTs «Organic Cation Transporters») et les transporteurs qui s apparentent à la glycoprotéine P [21]. En cas d insuffisance rénale, ces trois mécanismes d excrétion peuvent être plus ou moins altérés, en fonction 256

5 de la nature de l atteinte rénale. Ainsi des modifications de l expression et de l activité de ces transporteurs ont également été rapportées chez des patients insuffisants rénaux, induisant donc des modifications de l excrétion rénale de différentes substances, dont les médicaments [22, 23]. Il existe, de plus, chez le patient insuffisant rénal un certain nombre de molécules qui s accumulent du fait de la diminution de la fonction rénale. Ces composés sont appelés «toxines urémiques». Celles-ci peuvent également induire des modifications de la pharmacocinétique des médicaments en interagissant à différents stades. Ces toxines peuvent, par exemple, entrer en compétition avec les médicaments au niveau de leur site de fixation sur les protéines plasmatiques et ainsi entraîner des modifications de leur fraction libre. De plus, elles sont souvent substrats des mêmes transporteurs rénaux, biliaires et hépatiques que ceux qui permettent l excrétion dans l urine ou dans la bile ou le captage hépatique des médicaments. Ainsi, ces interactions de transport peuvent induire une diminution de l excrétion urinaire ou biliaire ou du métabolisme hépatique des médicaments. Les médicaments dont l excrétion s effectue par voie urinaire sous forme active, inchangée ou de métabolites, auront les pharmacocinétiques les plus modifiées, avec le plus souvent des conséquences cliniques significatives en termes d efficacité et de tolérance. En ce qui concerne les médicaments métabolisés par le foie se pose la question de l altération éventuelle de leur métabolisme, difficile à envisager a priori, mais également celle de l excrétion secondaire de leur(s) métabolite(s) et de l activité pharmacologique et/ou de la toxicité éventuelle de ces derniers. En effet, l élimination des métabolites peut être ralentie et, de ce fait, conduire à une accumulation de ces produits de dégradation induisant un prolongement de l activité pharmacologique et/ou l apparition de phénomènes toxiques. Les modifications du profil pharmacocinétique des médicaments chez le patient insuffisant rénal résultent de modifications multiples portant sur l ensemble des phases et pas seulement sur l excrétion urinaire. Ainsi, du fait de la complexité et de la multiplicité des mécanismes concernés, il est impossible d établir des règles générales en matière d adaptations posologiques car celles-ci devront être élaborées pour chaque médicament en fonction de son profil pharmacocinétique chez le patient insuffisant rénal, réalisé au cours d études dédiées. Dans l attente de chapitres spécifiques bien faits dans les Résumés des Caractéristiques du Produit des médicaments commercialisés, il est indispensable de faire appel à la littérature afin de savoir si la posologie d un médicament doit ou non être adaptée chez un patient insuffisant rénal et connaître les modalités de ces adaptations. Tolérance et maniement des médicaments cardiovasculaires chez le patient insuffisant rénal Les anticoagulants (HBPM, danaparoïde, fondaparinux) Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) chez le patient insuffisant rénal Les modalités d administration des HBPM chez des patients insuffisants rénaux ne sont pas clairement établies. Les grands essais randomisés excluent généralement des malades avec l insuffisance rénale, en particulier, sévère ou ne précisent pas si les patients présentant une insuffisance rénale ont été recrutés. Cependant, il existe des données sur la pharmacocinétique et sur la tolérance des HBPM chez des patients insuffisants rénaux. Pharmacocinétique dans le traitement curatif La pharmacocinétique des HBPM est modifiée chez le patient insuffisant rénal. En effet, plusieurs études ont montré que la clairance des HBPM diminue proportionnellement au débit de filtration glomérulaire (DFG). Cette relation a été montrée dans une étude après l administration d une dose unique de fraxiparine et d énoxaparine respectivement chez des patients ayant une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 ml/min [24] et < 20 ml/min [25]. Une diminution de la clairance et une augmentation de l activité anti-xa plasmatique ont également été rapportées chez des patients insuffisants rénaux après l administration de multiples doses d HBPM. Ainsi, une relation linéaire significative a été démontrée entre la ClCr et la clairance de l énoxaparine (p = 0,001) dans une large étude menée chez des patients recevant des doses thérapeutiques d énoxaparine dans des indications coronaires [26]. Dans une autre étude réalisée chez 60 patients insuffisants rénaux (ClCr 56 ± 24 ml/min), les auteurs rapportent une diminution de la clairance du médicament en fonction du degré de l insuffisance rénale [27]. Une corrélation linéaire a été également confirmée entre la ClCr et le niveau d anti-xa plasmatique (p < 0,0005) après administration de doses thérapeutiques multiples d énoxaparine, avec une augmentation significative de l activité anti-xa chez les malades présentant une ClCr < 30 ml/min [28]. Ainsi, la plupart des études montrent que l activité anti-xa est augmentée chez les patients dont la fonction rénale est réduite et l influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique des HBPM est différente selon la molécule [29]. Tolérance dans le traitement curatif Le risque de saignements est augmenté chez les patients insuffisants rénaux recevant des HBPM. Dans une analyse 257

6 post hoc d une étude sur l efficacité et la tolérance de l énoxaparine administrée par voie sous-cutanée chez des patients ayant présenté un événement coronaire sans onde Q, une ClCr < 30 ml/min était associée à un risque d hémorragie majeure significativement augmenté (risque relatif 6,1, p = 0,0019) [30]. Dans une autre étude réalisée chez des patients ayant présenté une thromboembolie veineuse ou une ischémie coronaire, l énoxaparine ou la tinzaparine à doses thérapeutiques étaient associées à un risque relatif de 2,8 pour des complications hémorragiques chez des patients dont la ClCr était < 20 ml/min [31]. Dans une autre étude rétrospective portant sur des patients recevant de multiples doses d énoxaparine, les malades insuffisants rénaux présentaient un risque relatif de 2,3 (p < 0,01) pour une complication hémorragique et un risque relatif de 15,0 (p < 0,001) pour une hémorragie majeure. Pharmacocinétique et tolérance dans le traitement prophylactique Chez les patients ayant reçu de multiples doses d énoxaparine en indication prophylactique, il a été montré que la clairance du facteur anti-xa était réduite de 39 % et que l exposition systémique (AUC) était augmentée de 35 % chez les patients ayant une ClCr < 30 ml/min comparativement à ceux ayant une ClCr > 30 ml/min [32]. Cependant, ces modifications du profil pharmacocinétique n étaient pas associées à un risque augmenté de complications hémorragiques. Conclusion L héparine non fractionnée doit être utilisée pendant la phase de traitement curatif chez les patients insuffisants rénaux, notamment chez ceux dont la ClCr est < 30 ml/min [33, 34]. L utilisation des HBPM pourra être envisagée dans un deuxième temps, si nécessaire, pour la poursuite du traitement à une dose correspondant à un traitement préventif. Chez le patient insuffisant rénal recevant une HBPM dans le cadre d un traitement préventif, il est conseillé de débuter le traitement à la posologie minimale usuelle de l indication. Cette posologie sera ajustée par la suite en fonction de l activité anti-xa [34]. Une surveillance attentive de l apparition des effets liés au surdosage (saignements) doit également être mise en place [35] (Farooq V). Le danaparoïde chez le patient insuffisant rénal Le danaparoïde peut être utilisé chez le patient insuffisant rénal en traitement de substitution de l héparine lorsque celle-ci ne peut être employée du fait d une sensibilisation ou d une allergie. Toutefois, il existe in vitro un risque de réactivité croisée de 5 à 10%entre le danaparoïde et le plasma des patients ayant présenté une thrombopénie induite par l héparine (TIH). Le danaparoïde est majoritairement éliminé par voie urinaire. La clairance du danaparoïde est diminuée chez le patient insuffisant rénal et une augmentation de l activité anti-xa plasmatique a été rapportée chez ces patients [36-38]. Par conséquent, il est nécessaire d adapter la posologie du danaparoïde chez le patient insuffisant rénal. La posologie initiale usuelle chez le sujet ayant une fonction rénale normale atteint de TIH aiguë dans l indication d un traitement curatif des manifestations thromboemboliques et dont le poids est inférieur à 55 kg est de 1250 unités anti-xa en bolus intraveineux suivies d une administration en perfusion intraveineuse (IV) ou par voie sous-cutanée (SC) : schéma IV : perfusion de 400 unités/h pendant 4 heures, puis 300 unités/h pendant les 4 heures suivantes, puis perfusion d entretien de 150 à 200 unités/h pendant 5à7jours. schéma SC : unités anti-xa 2 fois par jour pendant 5 à 7 jours pour les patients dont le poids est inférieur à 55 kg. Il n existe aucune donnée sur l adaptation de la posologie du danaparoïde chez le patient insuffisant rénal. Il est par conséquent nécessaire chez ces patients d adapter les doses en fonction de l activité anti-xa plasmatique [39]. Les effets indésirables liés au surdosage en danaparoïde se manifestent essentiellement par des hémorragies qui peuvent être graves et vis-à-vis desquelles la protamine, qui neutralise partiellement l activité anticoagulante du danaparoïde, n a pas clairement démontré son efficacité. Mesure de l activité anti-xa en traitement curatif schéma IV : l activité anti-xa doit être comprise entre 0,5 et 0,7 unité/ml lorsqu elle est mesurée 5 à 10 minutes après le bolus ; elle ne doit pas dépasser 1 unité/ml pendant la phase d ajustement et doit être comprise entre 0,5 et 0,8 unité/ml pendant le traitement d entretien (soit 3 à 5 jours après le début du traitement). schéma SC : l activité anti-xa plasmatique, mesurée au troisième jour de traitement, doit être comprise entre 0,4 et 0,8 unité/ml, le dosage devant être réalisé à mi-chemin entre 2 injections. Le fondaparinux chez le patient insuffisant rénal Le fondaparinux est très majoritairement excrété par les reins : 64 à 77 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines des 72 heures sous forme inchangée [40]. La clairance rénale du médicament est de 4,0 à 7,9 ml/min pour une clairance totale comprise entre 5,1 et 7,9 ml/min. Il est donc théoriquement nécessaire d adapter la posologie chez le patient insuffisant rénal. La posologie usuelle est de 2,5 mg par jour par voie sous-cutanée dans le traitement préventif et de 7,5 mg par jour dans le traitement curatif des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP). 258

7 Tolérance Les patients insuffisants rénaux présentent un risque accru de saignement. Selon le laboratoire, l incidence des hémorragies chez les patients traités aux doses recommandées pour une TVP ou une EP, et ayant une fonction rénale normale, une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, était respectivement de 3,0 %, 4,4 %, 6,6 % et 14,5 %. Pharmacocinétique chez le patient insuffisant rénal La clairance plasmatique du fondaparinux est altérée chez les patients insuffisants rénaux à mesure que la fonction rénale diminue. Ainsi, chez les patients dont la ClCr est < 30 ml/min, la clairance corporelle totale du médicament est réduite d un facteur 5. Maniement chez le patient insuffisant rénal Traitement préventif : une adaptation de la posologie est nécessaire chez les patients dont la ClCr est comprise entre 20 et 50 ml/min. Chez ces patients le médicament doit être administré à la posologie de 1,5 mg par jour à la place de 2,5 mg par jour. Chez les patients dont la ClCr est < 20 ml/min, le médicament est contre-indiqué [41]. Traitement curatif : le médicament est contre-indiqué chez les patients dont la ClCr est < 30 ml/min. Chez les patients dont la ClCr est comprise entre 30 et 50 ml/min, le médicament doit être administré avec précaution. Une surveillance de l activité anti-xa plasmatique peut être proposée chez les patients insuffisants rénaux afin d optimiser le traitement [42]. Les antiagrégants (aspirine, clopidogrel) L aspirine chez le patient insuffisant rénal Dans le cadre d une utilisation en tant qu antiagrégant plaquettaire, à des posologies moindres que celles de l antalgie, il n est pas nécessaire d adapter la posologie de l acide acétylsalicylique chez le patient insuffisant rénal [39]. De même, l aspirine aux doses antiagrégants utilisées en pathologie cardiovasculaire (< 325 mg/jour) ne semble pas être néphrotoxique. Le clopidogrel chez le patient insuffisant rénal Le clopidogrel est rapidement transformé par le foie (cytochrome P450) en dérivés inactifs et en un métabolite actif (minoritaire) [43]. Il n existe aucune information sur le mode d élimination du métabolite actif. La posologie usuelle chez le sujet ayant une fonction rénale normale est de 75 mg par jour ou de 300 mg en dose de charge, suivie de 75 mg par jour en dose d entretien dans l indication d un syndrome coronaire aigu. Pharmacocinétique chez le patient insuffisant rénal Les paramètres pharmacocinétiques du clopidogrel ne sont pas significativement différents chez les patients insuffisants rénaux, même terminaux, et les volontaires sains. Ainsi, chez des patients non dialysés présentant des insuffisances rénales modérées à sévères (ClCr comprise entre 5 et 60 ml/min), il n a pas été constaté [44] : de modification de la pharmacocinétique du clopidogrel, d accumulation du métabolite actif, d effets secondaires indésirables particuliers sur une période de trois semaines. Il n apparaît donc pas nécessaire d adapter la posologie du clopidrogel chez le patient insuffisant rénal, quelle que soit la sévérité de l insuffisance rénale, pour la dose d entretien de 75 mg/jour. Tolérance Certains patients insuffisants rénaux présentent spontanément des troubles de l hémostase. Une surveillance particulière de la tolérance en termes de manifestations cliniques hémorragiques est donc nécessaire même si une autre étude à court terme portant sur 9 patients hémodialysés chroniques traités par clopidogrel à la posologie de 75 mg par jour n a montré aucun effet secondaire particulier au traitement [45]. Les effets indésirables liés au surdosage en clopidogrel se manifestent essentiellement par des troubles de l hémostase. Clopidogrel «haute dose» Il n existe aucune donnée sur la pharmacocinétique et/ou la tolérance du clopidogel pour des posologies supérieures à 75 mg (300 mg) chez le patient insuffisant rénal. Par conséquent, en l absence de données, il est impossible de formuler des recommandations quant à l adaptation de la posologie de ce médicament chez ces patients à ces doses. Dans notre expérience, des effets indésirables hémorragiques peuvent être observés lors de l administration de hautes doses de clopidogrel chez les patients insuffisants rénaux, par exemple de 6à12comprimés. L administration du clopidogrel à ces posologies chez le patient insuffisant rénal devra être réalisée dans le cadre d une surveillance étroite de la tolérance au traitement. Les statines Tolérance des statines chez le patient insuffisant rénal L insuffisance rénale est un facteur favorisant les effets musculaires toxiques des statines. L Afssaps recommande le dosage systématique des CPK chez l insuffisant rénal chronique et devant tout symptôme musculaire, alors que cette surveillance biologique ne fait pas partie des recommandations chez le sujet normorénal. Si les CPK sont supérieures à 5 fois la normale, il est conseillé d arrêter le traitement ou de ne pas le débuter. Chez l insuffisant rénal chronique, une tendance à l augmentation de fréquence des symptômes musculaires mineurs est décrite dans certaines 259

8 études d efficacité des statines sur la dyslipidémie, mais la tolérance globale est bonne chez l hémodialysé, l insuffisant rénal chronique non dialysé ou les patients présentant des glomérulopathies. Ces données de tolérance sont tirées d études qui n ont pas été réalisées dans cet objectif mais pour évaluer l efficacité du traitement. Il n y a donc pas d étude spécifique à l insuffisance rénale évaluant la tolérance et l incidence des effets secondaires dans cette population particulière de patients. Par ailleurs, une protéinurie peut être observée chez les patients traités par statine [46, 47]. En effet, 11,7 % des patients dyslipidémiques (n = 4 326) suivis pendant 3 ans et pour la grande majorité d entre eux non traités (98,6 %) par un traitement hypolipémiant, ont un ou plusieurs épisodes de protéinurie 1+ sur bandelette urinaire [48]. D autre part, l apparition d une protéinurie peut être liée à une inhibition par les statines (effet classe et probablement pour les plus fortes doses) de la réabsorption des protéines par les cellules tubulaires rénales observée in vitro. Maniement des statines chez le patient insuffisant rénal L insuffisance rénale étant un facteur de risque de toxicité musculaire des statines, il est absolument indispensable de connaître les règles de prescriptions et le maniement de cette classe thérapeutique. L insuffisance rénale peut entraîner des modifications majeures de la pharmacocinétique des médicaments [49]. Même si les statines sont majoritairement métabolisées dans le foie, la pharmacocinétique de certaines d entre elles peut être significativement modifiée, nécessitant une adaptation de leur posologie [50]. Atorvastatine L atorvastatine (Tahor ) est métabolisée dans le foie, essentiellement par l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, en dérivés ortho- et parahydroxylés, qui présentent une activité pharmacologique, et en un troisième métabolite, qui est inactif. Ces métabolites actifs présentent une capacité d inhibition de l HMG-CoA réductase similaire à celle de la molécule-mère. Ces dérivés actifs et l atorvastatine sont majoritairement excrétés par voie biliaire et l excrétion urinaire est faible [51, 52]. Par conséquent, il est peu probable que la pharmacocinétique de l atorvastatine soit modifiée chez le patient insuffisant rénal. Dans une étude, les auteurs n ont observé aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques de l atorvastatine chez des patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine (CL CR ) était comprise entre 13 et 143 ml/min et recevant l atorvastatine à la posologie de 10 mg/jour pendant deux semaines [53]. Ces auteurs concluent qu il n est pas nécessaire d adapter la posologie de l atorvastatine chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est supérieure à 10 ml/min. De même, dans une autre étude réalisée chez des patients hémodialysés traités par atorvastatine à la posologie de 40 à 80 mg/jour pendant deux semaines, les auteurs ne rapportent aucune modification de la pharmacocinétique de l atorvastatine. Toutefois, les concentrations plasmatiques en métabolites actifs étaient légèrement inférieures aux valeurs normales. Les auteurs suggèrent une légère altération du métabolisme hépatique de l atorvastatine chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale ou bien une augmentation du mécanisme de dégradation de ces métabolites en leur forme inactive. Les auteurs concluent qu il n est néanmoins pas nécessaire d adapter la posologie de l atorvastatine chez les patients insuffisants rénaux hémodialysés [54]. En conclusion, il n est pas nécessaire d adapter la posologie de l atorvastatine chez les patients ayant une insuffisance rénale, quelle que soit la sévérité de celle-ci. Chez les patients hémodialysés, l atorvastatine sera par précaution administrée après la séance, les jours d hémodialyse, en l absence de données précises sur l élimination du médicament et de ses métabolites actifs au cours de la séance d épuration extra-rénale (tableau II). Fluvastatine La fluvastatine (Fractal, Lescol ) est presque entièrement métabolisée dans le foie en dérivés inactifs. Moins de 5 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines et les 95 % restants sont retrouvés dans la bile, dont moins de 2 % sous forme de fluvastatine inchangée [55, 56]. Il n est donc théoriquement pas nécessaire d adapter la posologie de la fluvastatine chez le patient insuffisant rénal. Dans deux études randomisées, en double-aveugle versus placebo, réalisées chez des patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine était supérieure à 30 ml/min, les auteurs concluent que la fluvastatine à la posologie de 40 mg/jour était un traitement sûr et efficace chez ces patients [57, 58]. Bien que la pharmacocinétique de la fluvastatine n ait pas été étudiée dans ces études, il est néanmoins possible de conclure qu il n est pas nécessaire d adapter la posologie de la fluvastatine chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/min. Dans une autre étude, la pharmacocinétique de la fluvastatine après administration d une dose unique de 40 mg a été étudiée chez des patients hémodialysés et chez des patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine était inférieure à 15 ml/min [59]. Les auteurs n ont observé aucune modification de la pharmacocinétique du médicament par rapport aux valeurs du patient à fonction rénale normale. En revanche, il n existe aucune donnée chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 15 et 30 ml/min. Toutefois, la fluvastatine pénètre dans l hépatocyte par un mécanisme de diffusion et n est pas (ou peu) 260

9 soumise à un captage hépatique actif via un transporteur. Par conséquent, il est peu probable qu une compétition avec les toxines urémiques se produise. De plus, la modification d expression/activité de la P-glycoprotéine n est pas susceptible d avoir des répercussions sur la pharmacocinétique de la fluvastatine car elle n est pas substrat de ce transporteur [55]. Par conséquent, il est possible de recommander son administration à la posologie usuelle chez les patients insuffisants rénaux terminaux et chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/min. De plus, il est possible d extrapoler cette recommandation aux patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 15 et 30 ml/min. La fluvastatine n est pas significativement dialysable [55]. Chez le patient hémodialysé chronique, l administration pourra être réalisée indifféremment avant ou après la séance, les jours d hémodialyse (tableau II). Pravastatine La pravastatine (Elisor,Vasten ) est principalement métabolisée dans l intestin et dans le foie en deux métabolites principaux : le SQ et le SQ qui sont tous les deux des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase [60, 61]. L activité de ces métabolites n est pas négligeable. Ainsi, dans une étude, 25 % de l aire sous la courbe (AUC) de l activité d inhibition de la HMG-CoA réductase leur était attribuée [62]. De plus, l excrétion urinaire de la pravastatine n est pas négligeable. Après administration orale, 20 % de la dose est retrouvée dans les urines et 60 % après administration IV [63]. La pharmacocinétique de la pravastatine après administration d une dose unique de 20 mg per os a été étudiée chez des patients avec différents degrés d insuffisance rénale (16 sujets, clairance de la créatinine variant de 15 à 112 ml/min/1,73 m 2 ). Les auteurs de cette étude montrent que la concentration plasmatique maximale (Cmax), l AUC, le temps auquel le Cmax est observé ou temps du pic (Tmax), la demi-vie d élimination terminale (T1/2), la clairance corporelle apparente (CL/F) et le volume de distribution de la pravastatine n étaient pas modifiés chez les patients insuffisants rénaux. En revanche, l AUC et le Tmax de SQ (le métabolite hépatique) étaient augmentés chez les patients insuffisants rénaux alors que la T1/2 et la clairance rénale diminuaient corrélativement avec l insuffisance rénale. La clairance rénale du métabolite gastrique SQ était de plus significativement réduite. Les auteurs concluent que la pharmacocinétique de la pravastatine n était pas significativement modifiée chez les patients insuffisants rénaux. Toutefois, une analyse plus approfondie de leurs résultats montre que les AUC de la pravastatine et de SQ étaient modifiées chez les patients dont la clairance de la créatinine était inférieure à 50 ml/min [64]. En effet, les AUC de la pravastatine étaient similaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était supérieure à 90 ml/min, comprise entre 60 et 90 ml/min ou inférieure à 30 ml/min. En revanche, une augmentation significative de l AUC de la pravastatine était observée chez les patients dont la clairance de la créatinine était comprise entre 30 et 60 ml/min. Cette augmentation de l AUC est la conséquence d une diminution du métabolisme de la pravastatine, vraisemblablement par un mécanisme de réduction du captage hépatique du médicament [65, 66]. En effet, la pravastatine pénètre dans l hépatocyte via un transporteur membranaire actif : Tableau II. Recommandations pour l'adaptation de la posologie des statines chez le patient insuffisant rénal (Tiré du «GPR Hypolipémiants». Guide de prescription des médicaments chez le patient insuffisant rénal, Méditions International, Paris, 2004) Clairance de la Posologie créatinine (ml/min) Atorvastatine Fluvastatine Pravastatine Rosuvastatine Simvastatine > à 80 mg/jour 20 à 80 mg/jour 10 à 40 mg/jour 10 à 40 mg/jour 5 à 80 mg/jour à 80 mg/jour 20 à 80 mg/jour 10 à 40 mg/jour 10 à 40 mg/jour 5 à 80 mg/jour à 80 mg/jour 20 à 80 mg/jour 10 mg/jour 10 mg/jour 5 à 10 mg/jour à 80 mg/jour 20 à 80 mg/jour 10 mg/jour Contre-indiqué 5 à 10 mg/jour <15etHD * 10 à 80 mg/jour 20 à 80 mg/jour * 10 mg/jour * 10 mg/jour * 5 à 10 mg/jour DPCA 10 à 80 mg/jour ND 10 mg/jour ND 5 à 10 mg/jour HD : Hémodialyse, DPCA : Dialyse péritonéale continue ambulatoire, ND : Non disponible. signifie que la posologie peut (si besoin) être par la suite augmentée progressivement en fonction de la tolérance et de l efficacité cliniques, dans le cadre d une surveillance appropriée de la survenue des effets indésirables. * Le médicament peut être administré indifféremment avant ou après la séance d hémodialyse. 261

10 l OATP2 [67]. Chez le patient insuffisant rénal, et plus particulièrement chez le patient insuffisant rénal sévère, il se produit une accumulation de différents composants du sang, dont les structures, l activité et la toxicité ne sont pas toujours clairement identifiées. Ces dérivés, désignés par le terme de «toxines urémiques» sont, pour certains, substrats et/ou inhibiteurs du transporteur OATP2 hépatique. Ainsi, chez le patient insuffisant rénal, ces toxines urémiques peuvent entrer en compétition avec les médicaments au niveau de leur captage hépatique et ralentir leur métabolisme, ce phénomène aboutissant à une augmentation des concentrations plasmatiques de la molécule-mère. De plus, la pravastatine, comme la lovastatine, est également substrat d autres transporteurs parmi lesquels la P-glycoprotéine [68] dont l expression et/ou l activité sont modifiées chez les patients insuffisants rénaux [69]. Par conséquent chez le patient insuffisant rénal, il est recommandé de débuter un traitement par pravastatine à la posologie la plus faible dans un premier temps. Cette posologie pourra par la suite si besoin être augmentée en fonction de la tolérance et de l efficacité cliniques. Chez les patients hémodialysés, Gehr et al. [70] ont montré que le SQ s accumulait contrairement à la pravastatine et au SQ après une première administration de 20 mg de pravastatine IV suivie de 20 mg/jour per os. Les auteurs concluent qu il n est pas nécessaire d adapter la posologie de la pravastatine chez ces patients malgré le fait que l accumulation au long cours du métabolite SQ puisse entraîner des effets toxiques. Il est par conséquent nécessaire de débuter un traitement par pravastatine à la posologie la plus faible chez ces patients, comme chez ceux dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min. Par ailleurs, les données publiées dans cette étude nous ont permis de calculer le F HD [71] de la pravastatine qui était compris entre 10 et 16 %. Il est par conséquent possible de conclure que la pravastatine n est pas significativement dialysable et que l administration peut donc être réalisée indifféremment avant ou après la séance, les jours d hémodialyse. En l absence de données pharmacocinétiques précises chez le patient en DPCA, il est recommandé de débuter le traitement chez ces patients à la posologie la plus faible et de l augmenter si besoin par la suite en fonction de la tolérance et de l efficacité cliniques (tableau II). Rosuvastatine La rosuvastatine (Crestor ) est la statine la plus récemment commercialisée en France. Il s agit d un énantiomère synthétique de troisième génération, comme l atorvastatine et la cérivastatine, alors que la fluvastatine est un racémique de seconde génération et la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine constituent la première génération. La rosuvastatine est majoritairement excrétée sous forme inchangée dans les fèces (90 %), la fraction restante étant retrouvée dans les urines, majoritairement sous forme inchangée également [72]. Il est par conséquent peu probable qu une adaptation de la posologie de la rosuvastatine soit nécessaire chez le patient insuffisant rénal. Cependant, la rosuvastatine présente un profil pharmacocinétique particulier chez le patient insuffisant rénal. Il est ainsi spécifié dans le «Résumé des caractéristiques du produit» que des concentrations plasmatiques de rosuvastatine sont augmentées d un facteur 3 chez les sujets dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min et d un facteur 1,5 chez les sujets hémodialysés par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale. Ces résultats, qui peuvent paraître contradictoires, sont, comme pour la pravastatine (et la cérivastatine dans le passé), la conséquence d une altération du captage hépatique du médicament due à des interactions compétitives entre le médicament et les toxines urémiques sur le transport actif d entrée dans l hépatocyte via le transporteur OATP-2 [73]. Il est possible que la dialyse chronique permette une élimination des toxines urémiques qui, alors, n interagissent plus avec le captage hépatique des médicaments. L exemple de la rosuvastatine et de la pravastatine est révélateur de l absolue nécessité d étudier la pharmacocinétique des médicaments en général et des statines en particulier chez les patients insuffisants rénaux, quel que soit le mode d élimination. Au vu des données disponibles, en France, la rosuvastatine est contre-indiquée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min, une dose initiale minimale est recommandée. De plus, chez ce groupe de patients, la dose de 40 mg est contre-indiquée. Chez le patient hémodialysé, il est conseillé de débuter le traitement à la posologie minimale usuelle (5 mg/jour) et de l augmenter par la suite si nécessaire en fonction de la tolérance et de l efficacité cliniques. La clairance d hémodialyse de la rosuvastatine est inférieure à 50 ml/min (données internes au laboratoire) et par conséquent très inférieure à la clairance corporelle totale du médicament chez les patients à fonction rénale normale et chez les patients hémodialysés chroniques qui est de l ordre de 800 ml/min. La rosuvastatine peut donc être administrée indifféremment avant ou après la séance, les jours d hémodialyse (tableau II). Simvastatine La simvastatine (Lodales, Zocor ) est un analogue de la lovastatine et, comme celle-ci, elle est une prodrogue inac- 262

11 tive qui, une fois métabolisée dans le foie, donne naissance à plusieurs métabolites pharmacologiquement actifs [74]. L élimination de la simvastatine étant essentiellement hépatique, il est peu probable que sa pharmacocinétique soit modifiée chez le patient insuffisant rénal. Cependant, bien que les métabolites actifs de la simvastatine soient majoritairement excrétés par voie biliaire, il n existe aucune donnée sur leur pharmacocinétique chez le patient insuffisant rénal. Les données disponibles dans la littérature portent sur l efficacité et la tolérance de la simvastatine chez des patients ayant une insuffisance rénale terminale traitée par hémodialyse ou DPCA. Chez ces patients, la simvastatine a été rapportée comme étant un traitement efficace et bien toléré à des posologies variant de 5 à 20 mg/jour pour une durée de traitement comprise entre 18 semaines et 6 mois. L utilisation de la simvastatine doit s inscrire donc dans le cadre d une surveillance étroite de la survenue des effets indésirables biologiques et cliniques et en débutant le traitement à la plus faible dose car il n existe dans la littérature aucune donnée sur la pharmacocinétique de ce médicament chez le patient insuffisant rénal. En l absence de données sur la clairance d hémodialyse de la simvastatine et/ou celle de ses métabolites, il est recommandé d administrer le traitement après la séance, les jours d hémodialyse (tableau II). Les inihibiteurs de l enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l angiotensine II (AA2) La maladie rénovasculaire ischémique chronique est une pathologie en augmentation constante. Aux États-Unis, la prévalence et l incidence de cette pathologie est estimée respectivement entre 0,5 % et 3,7 % pour patients/ année chez des patients âgés de plus de 65 ans. Elle est responsable de 5 % à 22 % des insuffisances rénales avancées au-delà de 50 ans. Qu en est-il de l utilisation de ces médicaments chez le patient insuffisant rénal? Dans l étude bénazépril [75], 600 patients avec une insuffisance rénale chronique, un contrôle tensionnel raisonnable ont été randomisés bénazépril versus placebo. Les résultats ont été les suivants : le bénazépril produit une réduction de la pression artérielle plus importante (3,5 à 5,0 versus 0,2 mmhg de réduction sur la pression artérielle diastolique) que le placebo et est associé avec une réduction de la protéinurie de 25%; le doublement de la créatininémie plasmatique ou l évolution vers la dialyse est survenu chez 31 des 300 patients traités par bénazépril versus 57 des 283 patients dans le groupe placebo. La réduction du risque a été de 53 % dans la totalité de la population, 71 % pour les patients ayant une clairance de la créatinine de base supérieure à 45 ml/mn et de 46 % chez les patients ayant une clairance de la créatinine de base inférieure comprise entre 30 et 45 ml/mn ; il a été noté un bénéfice clair chez les patients avec glomérulopathie chronique et néphropathie diabétique contrairement aux patients avec polykystose rénale et ceux dont la protéinurie était supérieure à 1 g/jour. Dans une méta-analyse réalisée en 1997 incluant patients avec une maladie rénale chronique non diabétique issus de 10 études, l incidence de la progression vers l insuffisance rénale a été plus faible chez le patient traité par les inhibiteurs de l enzyme de conversion (6,4 % versus 9,1 % dans le groupe contrôle, risque relatif de 0,70) [76]. Dans une seconde méta-analyse publiée en 2001, 11 études randomisées contrôlées ayant inclus patients avec une maladie rénale chronique non diabétique [77] montrent un faible risque d évolution vers l insuffisance rénale terminale avec les inhibiteurs de l enzyme de conversion (risque relatif de doubler la créatinine de base ou d évoluer vers l insuffisance rénale terminale de 0,70). Cet effet néphroprotecteur au cours de ces études est d autant plus marqué que les patients présentaient une protéinurie supérieure à 1 à 2 g/jour avec un contrôle de la pression artérielle systolique entre 110 et 129 mmhg [78]. Qu en est-il de l association IEC-AA2? L étude Cooperate a inclus 263 patients japonais non diabétiques avec une insuffisance rénale non diabétique et un contrôle tensionnel identique et randomisés pour recevoir du losartan (100 mg/jour), du trandolapril (3 mg/jour) ou les deux agents aux doses pré citées en combinaison [79]. Les résultats de cette étude ont montré que l incidence du doublement de la créatinine ou de l évolution vers l insuffisance rénale terminale a été significativement plus basse dans le groupe traitement combiné (11 %) que dans le groupe trandolapril seul (23 %) ou losartan seul (23 %). La réduction de la protéinurie a été plus importante dans le groupe traitement combiné (76 % versus 42%et 44% respectivement pour les groupes losartan et trandolapril). De même, chez certains patients n ayant pas supporté les doses maximales d IEC ou de AAII ou la combinaison des deux médicaments du fait d une hypotension, d une hyperkaliémie et/ou d autres effets secondaires, l administration à plus faible dose d IEC ou de AAII a permis une réduction de la protéinurie de façon plus efficace que ceux observés avec chaque médicament individuellement. La question qui reste en suspens est celle du bénéfice de l IEC ou de l AA2 chez les patients avec une insuffisance rénale avancée, particulièrement du fait du risque élevé d hyperkaliémie. Y a-t-il un chiffre de créatinine plasmatique au-delà duquel on ne peut utiliser de tels traitements? 263