Les vaccins : pharmacovigilance / cas clinique. Dr H. PEYRIERE Laboratoire de pharmacie clinique CHU Montpellier 2016

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1 1 Les vaccins : pharmacovigilance / cas clinique Dr H. PEYRIERE Laboratoire de pharmacie clinique CHU Montpellier 2016

2 2 Généralités Pharmacovigilance : ensemble des techniques d identification, d évaluation et de prévention du risque d effets indésirables médicamenteux En France, réseau de 31 Centres Régionaux de Pharmacovigilance Surveillance des effets indésirables des médicaments en post-amm

3 Généralités Vaccins = médicaments Vaccin : sujets en bonne santé, jeunes Population vaccinée variée (NN personne âgée), Bénéfice individuel différé ou inconnu / risque immédiat Profil de tolérance doit être excellent pour faire accepter la stratégie vaccinale Estimation de tolérance / surveillance intensive et systématique d éventuels effets rares et graves après AMM : Pharmacovigilance Déclaration effets indésirables aux CRPV Études de pharmaco-épidémiologie Contre-indications et précautions d emploi (RCP) systématiquement vérifiées (allergie, immunodépression, épilepsie ) 3

4 4 Généralités / objectifs Pharmacovigilance des vaccins vise à détecter rapidement les événements indésirables pour déclencher une évaluation précise des risques et une réponse appropriée (gestion des risques) au problème. Minimiser les effets négatifs sur les individus. Réduire l'impact négatif potentiel sur les programmes de vaccination.

5 Les systèmes d alerte 5 1. La notification spontanée Déclaration de tout effet indésirable / vaccins aux CRPV Déclaration / professionnels de santé ou patients Déclaration obligatoire pour tout effet indésirable Seuil moyen de dépister une alerte / vaccin Déclaration EI : unique façon d identifier les risques rares liés à la vaccination, en situation de prescription courante éventuelle prise de décision de santé publique Non exhaustive : environ 10% des EI graves sont notifiés Manque de temps, mauvaise compréhension de son intérêt, lien non fait entre médicament et effet observé Vaccins : Sujets jeunes, vaccination recommandée / autorités Suivi systématique des données post-amm

6 Les systèmes d alerte 2. Données pharmaco-épidémiologiques Objectif Infirmer ou confirmer les alertes identifiées par la notification spontanée Utilisation de bases de données : administratives, consultations, hospitalisations, registres vaccinaux Quantifier le risque liés aux vaccins dans la survenue d événements rares et/ou tardifs Les différents types de recueil Le registre = recueil systématique de tous événements dans zone géographique : modifications de fréquence d une pathologie avant et après vaccination Cohorte : groupe de sujets sélectionnés en fonction d une caractéristique (exposition au vaccin), suivis dans le temps pour quantifier la survenue d une phénomène (EI) : possibilité d un groupe non vacciné Études cas-témoins : comparent l exposition au vaccin entre un groupe de sujets ayant eu un EI (cas) et un groupe comparable n ayant pas eu l EI Études cas attendus-cas observés : comparent le nombre d EI enregistrés dans une population à ceux attendus dans la même population en l absence de vaccin Ces études confirment ou pas une association entre l exposition à un vaccin et la survenue d un EI mais ne permettent pas d affirmer la causalité 6

7 7 Exemples

8 8 Cas clinique n 1 Patiente de 30 ans Pas d antécédents personnels ou familiaux de maladies neurologiques 1 mois après la 3 è injection : fatigabilité des membres inférieurs, intensité croissante, Puis apparition de fourmillements Douleurs Explorations fonctionnelles : polyneuropathie démyélinisante sévère sensitivomotrice au niveau des MI +++ Corticothérapie : peu d amélioration Régression mais persistance d un handicap

9 9 Etiologie? 1. Marathon de New York 2. Sclérose latérale amyotrophique 3. Prise de statines 4. Vaccination contre l hépatite B

10 10 Tolérance des vaccins contre l hépatite B Effets indésirables peu sévères Douleurs musculaires, arthralgies, céphalées, signes digestifs (nausées, vomissements), éruptions cutanées Effets indésirables sévères Purpura thrombopénique Glomérulo-néphrite aiguë Syndrome de Guillain-barré Polyarthrite rhumatoïde Possibilité de formation de complexes immuns Complications neurologiques graves démyélinisantes : sclérose en plaque

11 11 Quelques données 2011 : personnes adultes ayant hépatite B chronique en France 2011 : 1327 cas annuels de décès attribués au VHB Vaccination : principal moyen pour éviter cancer du foie du hépatite B 40-60% des adolescents et adultes à risque ne sont pas vaccinés contre l hépatite B 80% nourrissons vaccinés en 2010 : augmentation couverture vaccinale entre 2004 et 2007.

12 Données de surveillance en France 12 Entre 2007 et 2011 : > 11 millions de doses distribuées 3 types d événements indésirables surveillés Les affections démyélinisantes du système nerveux Les affections auto-immunes (lupus, polyarthrite rhumatoïde, thyroïdite) ; Les affections hématologiques (thrombopénie, purpura thrombopénique idiopathique, aplasie médullaire, leucémie).

13 13 Données de surveillance en France Le nombre de cas déclarés dans la population vaccinée pour chacune de ces pathologies < au nombre de cas attendus dans la population générale. La SEP n est pas une maladie rare : à personnes sont atteintes de SEP en France L incidence (c est-à-dire le nombre de nouveaux cas par an) est de 4,1 à 8,2 cas pour habitants. 11 cas de SEP survenus entre le 1er janvier 2007 et le 31 décembre 2010 déclarés au système français de pharmacovigilance dans les suites d une vaccination contre le VHB. Depuis AMM vaccins : 1418 cas de SEP déclarés suite à vaccination taux de notification : 3.8 cas pour habitants Les données de pharmacovigilance ne confirment donc pas le signal pour ces trois types d événements indésirables. Ces données sont cohérentes avec celles de la littérature : surveillance internationale et études scientifiques réalisée

14 Données de surveillance en France études épidémiologiques nationales et internationales : pas de résultat statistiquement significatif en faveur d'une responsabilité de la vaccination contre l'hépatite B dans la survenue d'affections démyélinisantes Absence d un risque important Pas d exclusion de la possibilité d un risque faible Rapport bénéfice / risque du vaccin très favorable Âge moyen patients vaccinés + SEP = 31.7 ans Âge moyen SEP sans vaccin : 33 ans Incidence x 2 chez femmes vaccinées ou non

15 15 Cas clinique 3 Homme 40 ans ATCD : rien de particulier Vaccination contre grippe A H1N1 janvier 2010 Environ 1 mois après vaccination : Apparition brutale cataplexie 10-15f/j, sans chute déclenchée / émotions + somnolence diurne 5-6 accès de sommeil / j La nuit, problème d éveil toutes les 90 minutes Hallucinations hypnagogiques Prise de poids Confirmation de la narcolepsie en avril et juillet 2010 Traitement / immunoglobulines intra-veineuse : cataplexie, hallucinations, persistance somnolence Puis Modiodal (Modafinil)

16 16 Narcolepsie Narcolepsie : maladie rare Somnolence diurne excessive, cataplexie, Hallucinations, éveil nocturnes, paralysie du sommeil Apparition à l adolescence +++ Cas < 6 ans ou > 40 rares En Europe, prévalence narcolepsie : cas / personnes Incidence annuelle estimée : 7 à 8 nouveaux cas / million d habitants En France, 500 nouveaux cas / an Maladie associée à typage HLADQB1*0602 & pertes de cellules hypocretine taux hypocretine ds LCR bas

17 17 Narcolepsie En Europe, 22 cas de narcolepsie déclarés après vaccination contre grippe A H1N1 Pour > 30 millions de sujets vaccinés Sous- notification?? En France, 5.7 millions de doses administrées 25 cas narcolepsie 11 enfants < 16 ans 9 cas entre 10 et 15 ans : nombre de cas attendus (2.1) Étude suédoise : risque de narcolepsie (RR 4.2) dans les 2-3 mois suivants vaccination / Pandermix chez sujets < 20 ans Étude finlandaise : risque de narcolepsie (OR 12.7) suivants vaccination / Pandermix chez sujets de 4 à 19 ans Publication 16 cas : Dauvilliers Y et al SLEEP 2010;33:

18 18 En France Suivi de pharmacovigilance au cours de la campagne de vaccination contre le virus H1N1 Effets indésirables collectés entre le 21/10/2009 et le 15/06/2010, avec deux vaccins : Pandemrix (vaccin avec adjuvant ASO3, indiqué chez les adultes et enfants >9 ans) et Panenza (vaccin sans adjuvant, administré aux enfants <9 ans et femmes enceintes Résultats : Un total de EI sous Pandemrix (5 % d EI «graves») pour 4,1 millions de doses administrées et de 591 EI sous Panenza (16 % d EI «graves») pour 1,6 millions de doses ont été notifiés. Taux de notification 102/ doses de vaccin Pandemrix 35 / doses de vaccin Panenza

19 19 Pandemrix 4180 effets indésirables notifiés 193 sévères 334 sévères à prise en charge < 24 h Effets indésirables non sévères Effets généraux et locaux : syndrome pseudo-grippal, douleur site injection : 65.9% Troubles neurologiques : paresthésie, céphalées 17.6% Effets indésirables sévères : Troubles neurologiques : 38.9% Syndrome de Guillain-barré : 8 Affection démyélinisante : 11

20 20 Panenza 566 effets indésirables notifiés 70 sévères 61 sévères à prise en charge < 24 h Effets indésirables non sévères Effets généraux et locaux : syndrome pseudo-grippal, douleur, malaise : 479% Réactions allergiques (cutanées) : 16.3% Effets indésirables sévères : Troubles neurologiques : 28.9% Convulsions fébriles chez enfant : 13 Syndrome de Guillain-barré : 5 Affection démyélinisante : 4 Sur les 15 affections démyélinisantes (Pandemrix + Panenza ) 7 : rechute de maladie démyélinisante (SEP) 8 aucun ATCD maladie démyélinisante

21 21 Focus femmes enceintes vaccinés Premières épidémies virus H1N1 : nombre EIM sévère et décès : plus important chez femme enceinte Ministère de la santé : recommandation de vacciner toutes femmes enceintes 2è et 3è trimestre Patientes enceintes vaccinées entre octobre 2009 et février 2010 Étude basée sur 3 questionnaires 1 er lors de la vaccination : données démographiques 2è par téléphone : consommations médicaments pdt grossesse 3è par téléphone : déroulement grossesse et post-natal Résultats 569 femmes enceintes suivies 47% 2è trimestre, 48% 3è trimestre Conclusion : Pas d augmentation du risque d événements chez femmes enceintes exposées au vaccin

22 22 Analyse des cas de maladies auto-immunes notifiées dans Eudra Vigilance / vaccin contre la grippe A/H1N1 Analyse de tous les cas de maladie auto-immune (MAI) rapporté comme EI dans EudraVigilance entre le 1er octobre 2009 et le 31 décembre 2010 avec les vaccins : Avec adjuvants (aluminium et squalène) : Celtura, Fluval P, Focetria and Pandemrix ) Et sans adjuvant Cantgrip, Celvapan and Panenza ) Objectif : évaluer si les vaccins avec adjuvants étaient associés à un taux de notification Isai A, et al. Autoimmune disorders after immunisation with Influenza A/H1N1 vaccines with and without adjuvant: EudraVigilance data and literature review. Vaccine. 2012;30:7123-9

23 23 Analyse des cas de maladies auto-immunes notifiées dans Eudra Vigilance / vaccin contre la grippe A/H1N1 50,221 EI saisis à EudraVigilance sur la période : avec adjuvant : 46,173, sans adjuvant: 4048, 314 MAI : adjuvant : 276, sans adjuvant : 38 Ratio de notification : Reporting ratios (calculé par % de toutes les MAI parmi tous EI : 0.60% (95% CI: ) et 0.94% (95% CI: ) pour vaccins avec et sans adjuvant et, 0.26% (95% CI: ) et 0.37% (95% CI: ) dans une analyse restrictive basée sur le diagnostic, la relation de causalité et association temporelle Taux de notification (dénominateur nombre estimé de vaccins): 6.87 (95% CI: ) et 9.98 (95% CI: ) par million pour vaccins adjuvant et non adjuvant et 3.01 (95% CI: ) et 3.94 (95% CI: ) par million pour l analyse restrictive Conclusion : pas de différence entre les vaccins avec adjuvant et sans adjuvant

24 Répartition des maladie auto-immune 125 cas de SBG : 109 adjuvant/ 16 sans adjuvant 24

25 UN SIGNAL? LA NARCOLEPSIE 25

26 26 Narcolepsie Narcolepsie : maladie rare Somnolence diurne excessive, cataplexie, Hallucinations, éveil nocturnes, paralysie du sommeil Apparition à l adolescence +++ Cas < 6 ans ou > 40 rares En Europe, prévalence narcolepsie : cas / personnes Incidence : 0,3-0,6 cas / personnes-année Maladie associée à typage HLADQB1*0602 & pertes de cellules hypocretine taux hypocretine ds LCR bas Vraisemblablement, maladie auto-immune

27 27 Narcolepsie 1 er signal : Suède, Finlande : vaccin Pandemrix Suède Étude de cohorte comparant incidence narcolepsie sujets vaccinés/non vaccinés du 01/10/09 au 31/12/10 Incidence narcolepsie enfants < 19 ans : 4,06 cas / personnes-années : risque relatif de 4,19 (IC95% : 1,76-12,1) Augmentation du risque non retrouvé chez l adulte Autre étude a montré une incidence de la narcolepsie 7 fois plus importante chez les sujets vaccinés avec risque ++ les 3 mois après vaccinations : 14,1/ versus 1,3/ après les 3 premiers mois Finlande Étude de cohorte rétrospective entre 01/01/09 et 15/08/10 Incidence narcolepsie 9/ pour enfants vaccinés / 0,7/ chez non vaccinés Risque relatif 12,7 (IC95% : 6,1-30,8) Autres pays européens Risque relatif de narcolepsie chez les enfants après vaccination entre 11 et 14 (Norvege, Irlande, RU). OR plus élevé sur narcolepsie dans les 6 mois après la vaccination

28 28 Narcolepsie En France 5.7 millions de vaccins doses administrées 2013 : dernier point d information ANSM : 61 cas de narcolepsie (dont 47 associés à des épisodes cataplexiques) Vaccination / Pandemrix (56 cas pour personnes vaccinées), Panenza (3 cas pour personnes vaccinées) et un vaccin grippal A/H1N1 dont le nom de spécialité n a pas été identifié (2 cas). Dans l ensemble de ces cas, confirmation du diagnostic de narcolepsie. Parmi ces 61 cas français de narcolepsie observés, 21 concernent des adultes. Les délais moyens d'apparition des premiers symptômes chez les adultes étaient de 4,7 mois (2 j à 2,5 ans) et chez les enfants et adolescents de 3,9 mois (15 j-1,3 an).

29 29 Narcolepsie Étude cas-témoin réalisée par le centre national de référence des troubles du sommeil en France, 62 cas analysés : 64% hommes, 57,6% enfants Pamdemrix contrôles Le vaccin contre la grippe H1N1 était associé à un risque augmenté de narcolepsie OR 6,5 (2,1-19,9) chez enfants < 18 ans OR 4,7 (1,6-13,9) chez sujets 18 ans Délai de diagnostic plus court dans le groupe vaccination versus groupe contrôle 6,9 mois versus 12,6 mois (p=0,006) Dauvilliers Y, et al; Narcoflu-VF study group. Increased risk of narcolepsy in children and adults after pandemic H1N1 vaccination in France. Brain. 2013;136(Pt 8):

30 30 Narcolepsie conclusion Lien entre narcolepsie et vaccination pandémique semble peu discutable Quelques inconnues persistent Principalement vaccin avec adjuvant ASO3, Pandermix Canada : pas de cas : vaccin proche du pandermix France : quelques cas avec Panenza, sans adjuvant Autres pays : EU, Australie, Chines ont utilisé le vaccin sans adjuvant : pas d augmentation de l incidence de narcolepsie Prise en compte de facteurs génétiques Toutes les personnes atteintes porteuses du groupe HLA DQB1*0602, assez répandu Facteurs environnementaux, problèmes infectieux Lien avec infection à streptocoque Lien grippe H1N1 Risque pris en compte et évalué au niveau européen conduisant à des modifications du résumé des caractéristiques du produit afin de mentionner clairement le risque de narcolepsie et la nécessité de le prendre en compte dans l analyse bénéfice/risque si ce vaccin devait être utilisé dans le cadre d une pandémie grippale.

31 LA SAGA CONTINUE

32 Gardasil et Cervarix HPV 16 et 18 sont estimés responsables d environ 70 % des cancers du col de l utérus Le cancer du col de l utérus est le 10ème cancer chez les femmes en France. Près de nouveaux cas de cancer du col de l utérus sont diagnostiqués chaque année en France Le nombre de décès est d environ par an. GARDASIL = Vaccin Papillomavirus Humain [Types 6, 11, 16, 18] (Recombinant, adsorbé) vaccin indiqué dans la prévention des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l utérus dues à certaines infections à papillomavirus humains (HPV). Disponible en France depuis novembre Le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) recommande la vaccination des jeunes filles entre les âges de 11 et 14 ans avec un rattrapage jusqu à 19 ans révolus. Depuis sa mise sur le marché, suivi national renforcé de pharmacovigilance dans le cadre d un plan de gestion de risque (PGR) national qui complète un PGR européen. Risque potentiel de maladies auto-immunes Insuffisance de données chez la femme enceinte Insuffisance de données de sécurité d emploi à long-terme 32

33 33 Gardasil : données de surveillance actualisées Monde Fin mai 2013, > 127 millions de doses de ce vaccin distribuées. Analyse des données de pharmacovigilance : effets indésirables graves dont 113 cas de sclérose en plaques (SEP). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés : réactions fébriles, douleurs au point d injection, malaises et céphalées. France Depuis AMM, > 5 millions de doses distribuées. Sur cette période, 435 cas d effets indésirables graves dont 135 de maladies auto-immunes (15 cas de SEP) ont été rapportés au réseau national des CRPV et au laboratoire. Données de la littérature internationale et française : pas d augmentation de l incidence des maladies auto-immunes ni plus particulièrement de SEP après une vaccination par Gardasil. Les données du SNIIRAM, portant sur une cohorte de près de 2 millions de jeunes filles nées entre 1992 et 1996 et suivies sur une période allant de 2008 à 2010, confirment ces résultats. Avis du 20 mars 2013, «la Haute Autorité de Santé (HAS) considère que le service médical rendu par ce vaccin est important dans la population recommandée par le Haut Conseil de Santé Publique dans le calendrier vaccinal en vigueur». Novembre 2013 : Le rapport bénéfice/risque de ce vaccin, au regard de l ensemble de ces données d efficacité et de sécurité reste favorable

34 34 Gardasil : étude CNAMTS/ANSM Etude de cohorte observationnelle Objectif : estimer l association entre l exposition aux vaccins contre les infections à HPV et la survenue de maladies auto-immunes Juillet 2014, bases de données de l Assurance Maladie. Inclusion : jeunes filles affiliées au Régime Général de la Sécurité Sociale âgées de 13 à 16 ans révolus entre janvier 2008 et décembre 2012, > 2,2 millions sujets dont environ vaccinées contre les infections à HPV (par Gardasil ou Cervarix) et 1,4 million non vaccinées. Comparaison de la fréquence de survenue de maladies auto-immunes entre les jeunes filles vaccinées et celles qui ne l avaient pas été, en s intéressant à 14 types de pathologies Résultats l exposition à la vaccination contre les infections à HPV n est pas associée à la survenue des 14 pathologies d intérêt prises dans leur ensemble, ni à celle de 12 de ces maladies auto-immunes étudiées séparément. Une association statistiquement significative entre l exposition aux vaccins contre les infections à HPV et deux des pathologies étudiées, les maladies inflammatoires chroniques de l intestin et le syndrome de Guillain-Barré a néanmoins été retrouvée.

35 35 Vaccins anti-hpv et Syndrome de Guillain Barré Hazard Ratio : 4 (11,79 pour les 0-3 mois après dernière dose) Délai moyen de survenue : 4,6 mois Non vacciné: 0,4/ patients années Vaccinés : 1,4/ patients années; 1 à 2 cas supplémentaire/ vaccinés si causalité prouvée Quelques publications : pas d augmentation du risque En France : 14 cas notifiés dont 5 cas potentiellement imputables à la vaccination (3 Gardasil et 2 Cervarix)

36 Vaccins anti-hpv Etude CNAMTS/ANSM 14 Sept