Co-infections et infections opportunistes AC12 «Pays en Développement»

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1 Co-infections et infections opportunistes AC12 «Pays en Développement» 5 èmes Journées Scientifiques du site ANRS Cameroun Didier Laureillard, ANRS, Vietnam 1

2 Tuberculose et infection VIH 2

3 Tuberculose et infection VIH 8,7 millions de nouveaux cas de TB 13% chez les personnes infectées par le VIH >80% cas de co-infections TB- VIH en Afrique Sub-saharienne 1,4 millions de DC attribués à la TB DC chez des personnes infectées par le VIH 30% des DC chez les personnes infectées par le VIH sont dus à la TB 3

4 Les grandes problématiques PREVENTION DE LA TUBERCULOSE DIFFICULTES DIAGNOSTIQUES Présentations cliniques atypiques, surtout si l immunité est effondrée: présentation pulmonaires atypiques, plus souvent AFB-, prédominance de formes extra-pulmonaires ou disséminées, à l origine d une forte mortalité par absence de diagnostic et de traitement adéquat. Nouveaux outils diagnostiques: GeneXpert, LAM urinaire Nouvelles stratégies d utilisation de ces outils si VIH+ Problème spécifique des enfants, des TEP et de l ID sévère DIFFICULTES DE CO-MANAGEMENT Interactions médicamenteuses, toxicités cumulées, difficultés d observance, crainte de l IRIS. Couverture ART chez les patients avec TB faible (<50%) LA MORTALITÉ +++ 4

5 Tuberculose et infection VIH 5

6 Stratégies pour réduire r la mortalité PRÉVENIR LA TUBERCULOSE Chimio-prophylaxie par isoniazide mais durée? A vie? MIEUX DIAGNOSTIQUER LA TUBERCULOSE Tests plus sensibles et plus rapides Test adaptés au point of care et pas trop chers UNE FOIS LE DIAGNOSTIC DE TUBERCULOSE POSÉ Traitement anti-tb plus rapidement efficace, notamment dans les cas sévères (nouveaux schémas, nouvelles molécules, ) Traitement antirétroviral instauré plus précocement Moins d interactions ARV / anti-tb Prise en charge des IRIS-TB ET SI ON N ARRIVE PAS À FAIRE LE DIAGNOSTIC Traitement anti-tb empirique? 6

7 10 ans de recherche TB-VIH ANRS PED CARINEMO RAP Capri NK et T SHS Progr TB-VIH REFLATE TB Temprano DYTRAVIHT PAANTHER01 Quantiféron Imminnée & marqueurs IRIS Etudes des souches de CAMELIA EXETASIS RIFAVIRENZ Promise-TB CAMELIA Projet clinique Projet fondamental Projet SHS 7

8 Sites ANRS/hors sites: Qui fait quoi? Burkina Faso DYTRAVIHT (12204) PAANTHER 01 (12229) Vietnam RAP-Rifabutine (12150) PAANTHER 01 (12229) EXETASIS (12290) Senegal ANRS Côte d Ivoire TEMPRANO (12136) EXETASIS (12290) Cameroun PAANTHER 01 (12229) ANRS Cambodge CAMELIA (1295) CAPRI-NK (12153) PECAN (12154) CAPRI-T (12164) PAANTHER 01 (12229) MTB-CAMELIA (12278) Ouganda EXETASIS (12290) RIFAVIRENZ (12292) Mozambique CARINEMO (12146) Brésil REFLATE TB (12180) Immunité innée TB-VIH (12274) Afrique du Sud RAP-Rifabutine (12150) Zambie Promise TB (12293) 8

9 Epidémiologie de la coinfection TB-VIH DITRAVIHT ANRS Burkina Faso ANRS Brésil MTB-CAMELIA ANRS Cambodge Impact de l infection VIH sur la dynamique de transmission de la tuberculose et la propagation de certaines familles de MTb +/- résistantes, +/- virulentes. Caractérisation de l immunité innée et des biomarqueurs chez les patients infectés par la TB et le VIH au Brésil Etudier une association potentielle entre certaines familles de MTB, notamment EAI vs Beijing, et l évolution clinique de la maladie (mortalité, IRIS-TB, rechute), chez les patients inclus dans CAMELIA Projet en cours Projet en cours Projet en cours 9

10 Prévention de la tuberculose TEMPRANO (ANRS 12136) Objectif : comparer chez des adultes infectés par le VIH entre 350 et 800 CD4/mm 3, les bénéfices et risques d un ART précoce et d une prophylaxie par 6 mois d INH Essai randomisé de supériorité avec 4 bras: Attente des critères nationaux pour démarrer ART sans prophylaxie INH (stratégie actuelle) Prophylaxie INH pendant 6 mois puis attente des critères nationaux pour démarrer ART ART précoce sans INH, ART précoce + prophylaxie INH pendant 6 mois 2000 patients naïve d ART, sans TB, avec CD /mm 3 et stades cliniques 1,2 ou 3. Inclusions terminées. Fin de suivi décembre

11 Amélioration du diagnostic de TB PAANTHER 01 ANRS Cambodge Vietnam Burkina Faso Cameroun PROMISE-TB ANRS Zambie Développer un algorithme afin d améliorer le diagnostic de la tuberculose chez les enfants infectés par le VIH+ dans des pays en développement à forte endémie de tuberculose Evaluation de tests innovants pour la tuberculose chez des enfants nés de mères séro-positives 4 sites ouvert 50% du recrutement 11

12 Amélioration de la prise en charge TB-VIH CAMELIA 1295 CARINEMO

13 Amélioration de la prise en charge TB-VIH RAP ANRS Afrique du Sud Vietnam REFLATE TB ANRS Brésil France Etude phase 2 Pharmacologie de la Rifabutine, en alternative avec la rifampicine, dans le traitement de la TB, combinée avec efavirenz, névirapine et lopinavir/rtv Etude phase 2 Comparaison ralrégravir vs efavirenz chez des patients traités pour une TB des patients (CD4<350/mm3) traités au Brésil et en France Etude terminée. Bonne tolérance Bonne efficacité Dose quotidienne + intéressante Phase 3? Etude terminée. Bonne tolérance Bonne efficacité Dose standard + intéressante Phase 3? 13

14 Amélioration de la prise en charge TB-VIH TB-IRIS CAPRI-NK (ANRS 12153): CAMELIA-associated paradoxical reactions immune NK study. CAPRI-T (ANRS 12164): CAMELIA-associated paradoxical reactions immune T-cell study. 14

15 Amélioration de la prise en charge TB-VIH EXETASIS (ANRS 12290) EXtensive tuberculosis screening vs systematic Empirical Treatment in AIDS Subjects: Impact on Survival Comparer 2 stratégies expérimentales chez des patients infectés par le VIH, prêts à démarrer les ARVs, avec CD4 <100/mm 3: Bras 1: Traitement TB uniquement en cas de diagnostic, grâce à une recherche active et continue de la TB, basé sur l ensemble constitué de «clinique +radiographie+genexpert+lam urinaire» Bras 2: Traitement TB empirique systématique Critère principal: mortalité + survenue d infection bactérienne invasive 3 pays : Côte d Ivoire, Ouganda, Vietnam 525 patients par bras Accepté au 1 er A En cours de mise en place 15

16 Amélioration de la prise en charge TB-VIH RIFAVIRENZ (ANRS 12292) Peut-on réduire la durée du traitement tuberculose de 6 à 4 mois en augmentant (doublant) la dose de rifampicine? Objectif: étudier les paramètres pharmacologiques (AUC 0-24, C max, C min, T max ) de l EFV 600 et 800 mg avec une dose double de rifampicine chez des patients avec CD4 entre /mm3 avec une TB pulmonaire en Ouganda 3 bras (34 patients par bras): RIF 10 mg + EFV 600 mg RIF 20 mg + EFV 600 mg RIF 20 mg + EFV 800 mg Accepté au 1 er A En cours de mise en place En cours de mise en place 16

17 Groupe TB-VIH AC12 ANRS: déjàd 5 ans 11/01/2008 : 1ère journée d animation sur la tuberculose 22/01/2008 : Création du groupe de travail TB-VIH de l ANRS au sein de l AC12 Réunions annuelles du groupe : 16/10/ /01/ /01/ /01/ /02/ /02/2013 Dernière réunion du groupe TB-VIH (31/01/2012) Intérêt d un essai clinique sur la rifampicine à forte dose RIFAVIRENZ ANRS Intérêt du typage moléculaire des souches BK de CAMELIA MTB CAMELIA ANRS Intérêt d un traitement TB empirique chez les sujets infectés VIH sévèrement immunodéprimés EXETASIS ANRS

18 Autres comorbidités 18

19 Cryptococcose FLUCO-CRYPTO (ANRS 12257) Essai pilote évaluant une prise en charge standardisée opérationnelle de la cryptococcose méningée chez les patients VIH+ : Fluconazole à fortes doses + Flucytosine, associés aux ponctions lombaires déplétives et introduction des ARVs à J15 N= 61 Pays : Burundi Difficultés de recrutement Côte d Ivoire ACTA (ANRS ) Étude de phase III comparant fluconazole et flucytosine par voie orale vs une stratégie utilisant l amphotéricine B pendant une ou deux semaines dans le traitement initial de la cryptococcose méningée au cours de l infection par le VIH 19

20 Histoplasmose EDIRAPHIS (ANRS 12260) Evaluation d un DIagnostic RAPide de l HIStoplasmose par détection d antigènes urinaires par méthode Elisa L histoplasmose disséminée est très fréquente sur le plateau des Guyanes et aux Antilles Objectif: Evaluer un diagnostic rapide de l histoplasmose par détection d antigènes urinaires par méthode Elisa 500 patients Pays : Suriname Partenaires : CDC 20

21 Conclusions Les co-infections restent des thématiques importantes à l ANRS. Concernant la tuberculose : Toutes les grandes problématiques sont abordées au travers des projets de recherche soutenus: diagnostic, amélioration du co-management, réduction de la mortalité, notamment dans les formes les plus sévères (extra-pulmonaire et disséminées) Développement de partenariats «inter-projets» sur certaines thématiques (ex: IRIS) Partenariats inter-sites? Partenariats avec d autres acteurs internationaux (ex: Union Internationale de lutte conte la TB)? 21

22 Conclusions Concernant les autres co-infections: Les pathologies fungiques notamment la cryptococcose restent d actualité et l amélioration de la prise en charge est nécessaire Quelle place des infections à herpes virus (ex: CMV, herpes simplex) dans la morbi-mortalité associée au VIH D autres pathologies, parfois à caractère endémique et avec prise en charge sub-optimale (ex: Sarcome de Kaposi, pénicilliose, LEMP, ) Association avec le paludisme, et probablement d autres parasitoses 22