Nouveaux anticoagulants oraux pour la prévention de l AVC chez les patients souffrant de FA : Examen de cette année et de l année prochaine

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1 Les nouveaux anticoagulants oraux ont considérablement modifié le domaine de la prévention de l'avc chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV). Ces agents offrent des avantages importants par rapport au traitement par antagoniste de la vitamine K (AVK), due en grande partie à la réaction dose-effet que l on peut prévoir et à l absence relative d interactions médicaments-aliments. Ces qualités parent à la nécessité d une surveillance régulière en laboratoire et l ajustement fréquent des doses pour maintenir les paramètres de coagulation dans la fourchette thérapeutique tolérée. En plus de leur commodité, ces nouveaux agents offrent un meilleur profil de sécurité et même une efficacité supérieure comparés aux AVK. [1] Les limites des AVK ont contribué à la sous-utilisation du traitement par anticoagulants oraux et à l exposition de nombreux patients au risque d un AVC potentiellement évitable associé à la fibrillation auriculaire (FA). Selon une étude menée en 1999 sur environ patients ambulatoires atteints de FANV et ne présentant aucune contre-indication à la warfarine, seulement 55 % d entre eux reçurent un traitement AKV (principalement par warfarine). Même dans le sous-groupe des patients pour lesquels le traitement par anticoagulant oral était jugé idéal (patients âgés de 65 à 74 ans, sans contre-indications aux anticoagulants et avec antécédents d AVC, d hypertension, ou les deux), seulement 62 % d entre eux indiquaient une utilisation de la warfarine. [2] Les avantages pharmacologiques des nouveaux agents se révèlent bénéfiques chez les patients ayant participé à des essais cliniques à grande échelle. Nous espérons qu ils représentent la promesse d une utilisation plus répandue des anticoagulants oraux dans la prévention des AVC dus à la FA et des embolies systémiques (ES). [3-6] Ce court article aborde les connaissances acquises concernant les nouveaux anticoagulants oraux en 2012, et ce qui est à anticiper pour l année 2013 lorsque les analyses de données supplémentaires provenant d essais cliniques randomisés à grande échelle seront présentées, et qu au moins l un des essais clés en phase III de ces recherches aura pris fin. Observation de l année 2012 Qu avons-nous appris? Le risque d infarctus du myocarde avec le dabigatran RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy [Évaluation randomisée du traitement à long terme par anticoagulants]), l essai clé en phase III sur le dabigatran etexilate publié en 2009 et qui a porté sur environ patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire, a révélé une augmentation non significative de 28 % des cas d infarctus du myocarde (IM) chez les patients randomisés ayant reçu les deux doses de dabigatran. [3]

2 Tableau 1. Essai RE-LY : Taux d infarctus du myocarde Nbr. total d IM 150 mg (n = 6 076) 110 mg (n = 6 015) Warfarine (n = 6 022) Valeur P [a] Incidence pour 100 personnesannées (n) 0,81 (97) 0,82 (98) 0,64 (75) 0,07 IM = infarctus du myocarde ; RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy [Évaluation randomisée du traitement à long terme par anticoagulant] [a] Comparaison entre le dabigatran et la warfarine À cette époque-là, les chercheurs pensaient que cette découverte inattendue était attribuable au fait que la warfarine offrait une meilleure protection contre les accidents coronaires et ischémiques. [7] Au cours de la première semaine de janvier 2012, les résultats d une méta-analyse effectuée par Uchino et Hernandez et composée de 7 essais (N = ) sur le dabigatran ont été publiés. Les auteurs évaluaient systématiquement le risque d'im ou de syndrome coronarien aigu (SCA) chez les patients sous dabigatran. [8] L analyse a montré une importante augmentation de 33 % des IM ou SCA (dabigatran, 237/20,000 [1,19 %] comparé au témoin, 83/10,514 [0,79 %] ; rapport des cotes, 1,33 ; intervalle de confiance à 95 %, 1,03 1,71; P = 0,03). Au cours de la même semaine de janvier, Hohnloser et ses collaborateurs ont publié une analyse détaillée des IM et autres accidents cliniques issus de l essai RE-LY. [9] L analyse a indiqué une augmentation systématique des IM, mais pas d'hospitalisations pour nouveaux cas d'angine ou de revascularisations excessives chez les patients soignés au dabigatran. Les auteurs

3 en ont conclu que, malgré l augmentation des IM, il existe un avantage net évident issu de l administration des deux doses de dabigatran comparé à la warfarine, même chez les patients aux antécédents d IM ou de coronaropathie. L insuffisance rénale et les nouveaux anticoagulants oraux Environ un tiers des patients externes atteints de FA souffrent d insuffisance rénale chronique. [10] Tous les nouveaux anticoagulants oraux disponibles s appuient, dans une certaine mesure, sur la clairance rénale. [11] Plusieurs articles publiés en 2012 se penchent sur l utilisation des nouveaux anticoagulants oraux chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ; en voici quelques-uns : L apixaban, nouvel inhibiteur direct du facteur Xa, a été évalué chez les patients atteints d insuffisance rénale aiguë de stade III, au cours de l analyse de l essai AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment [Effets de l apixaban comparé à l acide acétylsalicylique pour prévenir les AVC chez les patients atteints de FA chez qui le traitement par antagoniste de la vitamine K a échoué ou n est pas recommandé]). [12] Le sous-groupe composé de patients souffrant d'insuffisance rénale chronique avait tendance à comprendre des personnes plus âgées, fréquemment atteintes d hypertension, de diabète et d'insuffisance cardiaque, et ayant subi un AVC. Il a été démontré que l insuffisance rénale chronique de stade III est un prédicteur indépendant d évènements primaires (tout type d AVC et emboles hors système nerveux central) et d hémorragies graves. Dans le sous-groupe des patients souffrant d IRC de stade III, la prise d apixaban a considérablement réduit les AVC et embolies systémiques de 68 % (5,6 %/an pour l aspirine contre 1,8 %/an pour l apixaban ; rapport de risques, 0,32 ; 95 % ; intervalle de confiance 0,18 0,55 ; P < 0,001). Aucune augmentation importante des hémorragies graves n a été constatée (2,2 %/an pour l aspirine contre 2,5 %/an pour l apixaban). Au cours de l'analyse complémentaire de l'essai ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation [Apixaban pour la réduction des AVC et autre accidents thromboemboliques chez les patients atteints de FA]), lequel a comparé l apixaban à la

4 warfarine chez les patients FANV, les chercheurs ont évalué les résultats en relation à la fonction rénale. [13] Les patients ont été analysés selon une estimation de la valeur de référence du débit de filtration glomérulaire (DFG) : 42 % (n = 7 518) ont eu un DFG estimé de > 80 ml/min, 42 % (n = 7 587) ont eu un DFG estimé allant de >50 à 80 ml/min, et 15 % (n = 3 017) ont eu un DFG estimé de 50 ml/min. Chez les patients souffrant d'une détérioration de la fonction rénale ( 80 ml/min), le taux d accidents vasculaires et d hémorragies était plus élevé. Sans égard à la fonction rénale, apixaban a été plus efficace que la warfarine pour la prévention d AVC ou d'es, et pour réduire le taux de mortalité. En outre, l apixaban a été associé à une baisse des hémorragies majeures sur l ensemble des fourchettes de DFG, surtout chez les patients dont le DFG était de 50 ml/min, pour lesquels la réduction du risque de saignement a été d environ 50 % (intervalle de confiance 95%, 0,38 0,66; P = 0,005). Un examen approfondi des anticoagulants chez les patients FA souffrant d'irc est consultable dans Nature Reviews Nephrology, publié par Hart et coll. [11] Les risques d hémorragie et les nouveaux anticoagulants oraux L hémorragie reste le risque principal du traitement par anticoagulants et ce risque s applique également aux nouveaux anticoagulants oraux. Pendant l année 2012, un nombre d'études complémentaires traitant de ce risque ont été publiées. L hémorragie intracrânienne Une analyse de 154 hémorragies intracrâniennes qui se sont produites chez certains patients de l essai RE-LY indique un taux de mortalité élevé après l hémorragie : 49 % après une hémorragie intracérébrale, 24 % après un saignement sous-dural et 31 % après un saignement méningé. [14]

5 Certains prédicateurs indépendants de l hémorragie intracrânienne étaient la prise de warfarine, l'utilisation d aspirine, l âge, ainsi que des antécédents d'avc/accidents ischémiques transitoires (AIT). Tableau 2. Essai RE-LY : Taux d hémorragies intracrâniennes 150 mg 110 mg Warfarine Valeur P Taux d HIC %/an (n) 0,31 % (13) 0,23 % (11) 0,76 % (32) < 0,001 [a] HIC = hémorragie intracrânienne ; RE-LY = Évaluation randomisée du traitement par anticoagulants à long terme. [a] Pour dose de dabigatran ou de warfarine Les taux absolus d HIC étaient plus bas chez les patients sous dabigatran et l emploi concomitant d aspirine était le facteur de risque d HIC indépendant le plus modifiable. Interruption du traitement par anticoagulants oraux en cas d intervention chirurgicale Chaque année, il a été estimé qu environ 10 % des patients traités aux anticoagulants oraux devront interrompre leur traitement en raison d une intervention chirurgicale ou d une procédure invasive. [15] Une étude complémentaire prospective de l essai RE-LY a examiné patients ayant subi au moins une procédure invasive ou une intervention chirurgicale (25 % des participants à RE-LY). [16] Les patients sous dabigatran, comparés à ceux sous warfarine, étaient plus susceptibles de subir une intervention chirurgicale ou procédure invasive dans les 48 heures après l arrêt du traitement par anticoagulants. Les chercheurs ont constaté que le médicament sans antidote (dans ce cas, le dabigatran) produisait moins de saignement que le médicament avec antidote (la warfarine) chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale dans les 24 heures suivant l arrêt du traitement, ainsi que ceux ayant subi une intervention majeure ou urgente.

6 Les polymorphismes génétiques et le risque de saignement Le dabigatran etexilate est un promédicament absorbable par voie orale. Le CES1 (carboxylesterase 1) est responsable de la biotransformation du dabigatran etexilate en dabigatran. Variante de gène ordinaire, le polymorphisme mononucléotide (SNP) rs du CES1 limite la biotransformation de la forme (orale) etexilate en dabigatran actif. Il a été estimé qu environ 33 % des européens sont porteurs de cette variante. [17] L'analyse de patients d ascendance européenne participant à l étude RE-LY a démontré que : Chaque allèle mineure est associée à une réduction de 15 % de la concentration sérique. Les porteurs ont une réduction de 27 % du risque relatif de saignement. Une réduction de 14 % du risque relatif de saignement chez les patients recevant une faible dose de dabigatran comparé à ceux recevant une forte dose a été observée dans l étude principale. Aucune association n a été établie avec l issue des AVC ou des SE dans l essai RE-LY. Les chercheurs ont suggéré que l adaptation de la dose de dabigatran basée sur les résultats de génotypage pourrait être envisageable à l avenir. Déclarations des organismes de contrôle relatives au dabigatran Le dabigatran a été le premier nouveau anticoagulant oral à recevoir l autorisation des organismes de contrôle pour la prévention d AVC chez les patients atteints de FA non valvulaire et la prévention d embolies systémiques (Octobre 2010 aux États-Unis ; août 2011 dans l Union européenne) ; ainsi, nous disposons de plus de deux années d'expérience clinique concernant cet agent. En 2012, l Agence européenne des médicaments (EMEA) et la US Food & Drug Administration (FDA) ont publié des déclarations concernant le risque de saignement associé à la prise de dabigatran. En mai, l EMEA a estimé que d après la surveillance après-vente, la fréquence des hémorragies d issue

7 fatale «était considérablement inférieure à celle observée au cours des essais cliniques». L agence a conclu que les avantages l'emportaient sur les risques. [18] En novembre, s'appuyant sur certaines données issues de son système de surveillance active «minisentinel», lequel utilise «des données de soins de santé électroniques et préexistantes provenant de multiples sources pour évaluer l'innocuité des médicaments autorisés», la FDA a conclu que le taux d hémorragies observé avec le dabigatran n était pas plus élevé que celui de la warfarine, et que cela concordait avec les observations de l essai RE-LY de phase III. [19] Les nouveaux anticoagulants oraux chez les patients aux antécédents d AVC ou d AIT La sous-population de patients FA aux antécédents d AVC ou d'ict est la plus à risque en termes d accidents ischémiques récurrents et d hémorragies. Chacun des essais de phase III sur les nouveaux anticoagulants oraux évaluant les patients atteints de FA non-valvulaire comprenait des études complémentaires dans cette population. Toutes ces études complémentaires, lesquelles ont été publiées dans Lancet Neurology au cours des deux dernières années, ont uniformément constaté un effet concernant les trois nouveaux anticoagulants oraux dans cette population à risque élevé. RE-LY () Les patients du sous-groupe de l essai RE-LY présentant des antécédents d AVC ou d AIT étaient au nombre de (20 %). [20] Tableau 3. Essai RE-LY : Taux d AVC ou d'es chez les patients aux antécédents d AVC ou d AIT AVC ou ES 150 mg (n = 1 233) 110 mg (n = 1 195) Warfarine (n = 1 195) Taux %/an (n) 2,07 % (51) 2,32 % (55) 2,78 % (65)

8 RE-LY = Évaluation randomisée du traitement par anticoagulants oraux à long terme ; ES = embolie systémique ; TIA = accident ischémique transitoire Ces résultats concordent avec ceux des autres patients (sans antécédents d AVC ou d AIT) évalués dans l essai RE-LY. Le taux d hémorragies graves était considérablement moins élevé dans le groupe des patients qui recevaient la dose de 110 mg de dabigatran, et similaire dans le groupe de patients à qui l on avait donné une dose de 150 mg comparé à la warfarine. AVERROES (Apixaban) L essai AVERROES a eu pour objectif de comparer l apixaban et l aspirine, et a inclu un sous-groupe de 764 (13,6 %) patients présentant des antécédents d AVC ou d AIT. [21] Tableau 4. Essai AVERROES : Taux d AVC ou d'es chez les patients aux antécédents d AVC ou d AIT AVC ou ES Apixaban (n = 390) Aspirine (n = 374) Taux %/an (n) 2,79 % (10) 9,16 % (33) AVERROES = Effets de l apixaban comparé à l acide acétylsalicylique pour prévenir les AVC chez les patients atteints de FA chez qui le traitement par antagoniste de la vitamine K a échoué ou n est pas recommandé ; SE = embolie systémique ; TIA = accident ischémique transitoire Chez les patients présentant des antécédents d AVC ou d AIT, les hémorragies graves étaient plus fréquentes ; cependant, ce risque ne variait pas d un groupe de traitement à l autre.

9 ROCKET AF (Rivaroxaban) L essai ROCKET AF (Rivaroxaban Essai concernant les effets de l inhibiteur direct du facteur Xa pris une fois par jour par voie orale comparé au traitement par antagoniste de la vitamine K pour la prévention d AVC et d embolies chez les patients atteints de fibrillation auriculaire) a eu pour objectif de comparer le rivaroxaban et la warfarine, et a inclu un sous-groupe de patients (52 %) présentant des antécédents d AVC ou d AIT. [22] Tableau 5. Essai ROCKET AF : Taux d AVC ou d'es chez les patients aux antécédents d AVC ou d AIT AVC ou ES Rivaroxaban Warfarine Incidence pour 100 personnes-années 2,79 % 2,96 % ROCKET AF = Rivaroxaban Essai sur les effets de l inhibiteur direct du facteur Xa pris une fois par jour par voie orale, comparé au traitement par antagoniste de la vitamine K pour la prévention d AVC et d embolies chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ; ES = embolie systémique ; AIT = accident ischémique transitoire Comme dans l'essai RE-LY, ces résultats concordent avec ceux des autres patients (sans antécédents d AVC ou d AIT) évalués dans l essai ROCKET AF. Le risque de saignements graves et non-graves, pertinents sur le plan clinique, était le même chez les patients aux antécédents AVC/d AIT comme chez ceux sans antécédents AVC/AIT. ARISTOTLE (Apixaban) L analyse du sous-groupe prédéfini de l essai ARISTOTLE, ayant eu pour objectif de comparer l apixaban et la warfarine, comprenait (19 %) patients aux antécédents d AVC ou d AIT. [23]

10 Tableau 6. Essai ARISTOTLE : Taux d AVC ou d'es chez les patients aux antécédents d AVC ou d AIT AVC ou ES Apixaban Warfarine Incidence pour 100 personnes-années 2,46 % 3,24 % ARISTOTLE = Apixaban pour la réduction d AVC et autres accidents thromboemboliques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ; SE = embolie systémique ; AIT = accident ischémique transitoire Comme dans les essais RE-LY et ROCKET AF, ces résultats concordent avec ceux des autres patients (sans antécédents d AVC ou d AIT) évalués dans ces deux essais. La réduction absolue des saignements graves avec l apixaban comparé à la warfarine était de 1,07 pour 100 patients/an (intervalle de confiance 95 %, 0,09 2,04) pour les patients présentant des antécédents d AVC ou d AIT, et 0,93 pour 100 patients/an (intervalle de confiance 95 %, 0,54 1,32) chez les patients n en présentant pas. Que doit-on surveiller en 2013? L année 2013 promet d être une autre année riche en données provenant d analyses complémentaires concernant les grands essais cliniques et randomisés sur les nouveaux anticoagulants oraux. Le tout dernier nouvel anticoagulant oral qui sera probablement mis sur le marché dans un proche avenir est l edoxaban, inhibiteur direct du facteur Xa à prise unique quotidienne par voie orale. L essai ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective anticoagulation with factor xa next GEneration in Atrial Fibrillation - Thrombosis In Myocardial Infarction study 48 [Anticoagulation efficace avec facteur xa de nouvelle génération dans la fibrillation auriculaire Étude 48 de la thrombose dans l infarctus du myocarde]) sera, à ce jour, le plus important essai (N = ) sur l étude des nouveaux anticoagulants oraux pour la prévention des AVC chez les patients FANV. Un rapport des résultats issus de cet essai est attendu en L essai consiste à comparer deux doses d edoxaban (30 et 60 mg) à une dose ajustée de warfarine. [24]

11 Conclusion Ce sont des évènements passionnants pour les cliniciens qui s intéressent à la prévention des AVC chez les patients atteints de FA. Après plus de cinquante années de traitement AKV à dose ajustée (principalement à la warfarine), les nouveaux anticoagulants oraux ont, en l espace de deux années, considérablement changé ce domaine, offrant une facilité d'utilisation et des résultats améliorés. Ces nouveaux agents sont parmi les plus étudiés en médicine cardiovasculaire. Il reste de nombreuses données à analyser pour davantage épurer le profil clinique de ces médicament et optimiser le traitement des patients à risque, en espérant qu ils représentent la promesse d une utilisation plus répandue des anticoagulants oraux dans la prévention des AVC dus à la FA et des ES.