Nouveaux antithrombotiques : état des lieux en 2009

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1 revue Nouveaux antithrombotiques : état des lieux en 2009 Rev Med Suisse 2009 ; 5 : P. Fontana H. Bounameaux Dr Pierre Fontana Pr Henri Bounameaux Service d angiologie et d hémostase Département de médecine interne HUG, 1211 Genève 14 Pierre.Fontana@hcuge.ch henri.bounameaux@unige.ch The new antithrombotics in 2009 Presently used anticoagulant drugs include parenterally administered compounds (unfractionated heparin, low-molecular-weight heparins and fondaparinux) and oral vitamin K antagonists. Among the new drugs that are still in phase III clinical development in most indications, the oral factor Xa inhibitor rivaroxaban and the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate are expected to be soon introduced on the Swiss market for thromboprophylaxis following major orthopedic surgery. Even though aspirin remains the major antiplatelet agent, the questions of combination of antiplatelet agents and loading dose administration patterns of clopidogrel have been intensively studied in recent years. Among the numerous compounds in clinical development, the new thienopyridine prasugrel is certainly the one that is at the most advanced stage. Les agents anticoagulants actuels comprennent des substances administrées par voie parentérale (héparine non fractionnée, héparines de bas poids moléculaire et fondaparinux) et les anticoagulants oraux de type antivitamine K. Parmi les nouvelles substances, toujours en phase III de leur développement pour la plupart des indications, l inhibiteur du facteur Xa rivaroxaban et l inhibiteur direct de la thrombine dabigatran etexilate sont deux agents oraux attendus incessamment sur le marché suisse. Parmi les antiplaquettaires, l aspirine reste l agent le plus prescrit mais les combinaisons d agents antiplaquettaires et la question de la dose de charge de clopidogrel ont fait l objet de nombreux travaux. Parmi les agents en développement, la thiénopyridine de nouvelle génération, le prasugrel, est probablement au stade le plus avancé. INTRODUCTION Les agents anticoagulants et antiplaquettaires constituent la pierre angulaire du traitement des maladies cardiovasculaires et thromboemboliques veineuses. Au cours des dernières décennies, l héparine non fractionnée (HNF) et les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) d une part, l aspirine et le clopidogrel d autre part, ont été les piliers de ces traitements. Bien que largement utilisés, ces différents agents sont loin de correspondre au profil de l anticoagulant ou de l antiplaquettaire idéal (tableau 1). L objet de cette revue est de discuter les agents antithrombotiques (à l exclusion des thrombolytiques) en cours de développement dans des essais cliniques de phase III dans diverses indications mais susceptibles d être prochainement disponibles sur le marché pour certaines situations (tableau 2). NOUVEAUX ANTICOAGULANTS Contrairement aux anticoagulants traditionnels, les nouveaux anticoagulants exercent une activité spécifiquement dirigée contre une seule cible au sein du phénomène de la coagulation plasmatique (figure 1). Si les inhibiteurs de la voie du complexe facteur tissulaire/facteur VIIa ne seront probablement pas développés en tant qu anticoagulants, les nouveaux anticoagulants ciblent soit le facteur Xa, soit la thrombine (ou facteur IIa) (figure 1). 1 Faute de comparaison directe entre ces différents types d agents, la question de savoir quelle est la meilleure cible, du facteur Xa 2 ou de la thrombine, 3 reste théorique dans la mesure où il existe des arguments en faveur de l une comme de l autre cible. Inhibiteurs du facteur Xa Parmi les inhibiteurs du facteur Xa en développement, nous citerons principalement l idraparinux, un dérivé à longue durée d action du fondaparinux (Arixtra). Avec une demi-vie de 130 heures, l idraparinux est injecté par voie sous-cutanée une fois par semaine. L élimination par voie rénale et l absence d antidote constituaient d emblée deux handicaps pour un médicament souvent administré à Revue Médicale Suisse 4 février

2 Tableau 1. Propriétés de l agent anticoagulant idéal* * Est en grande partie également valable pour «l antiplaquettaire idéal». Inhibition rapide de la progression du thrombus Administration par voie orale Large marge thérapeutique Pharmacocinétique et relation dose-réponse prévisibles Inhibition des facteurs de coagulation circulants et liés au thrombus Faible taux de liaison non spécifique aux protéines plasmatiques Absence de monitoring de laboratoire Absence d ajustement posologique Peu de complications hémorragiques Peu d effets secondaires Peu d interactions médicamenteuses ou avec l alimentation Tableau 2. Principaux agents antithrombotiques en cours de développement en phase III Anticoagulants Idraparinux (biotinylated form) Dabigatran etexilate (DTI) (Pradaxa) Rivaroxaban (anti-xa) (Xarelto) Apixaban (anti-xa) Antiplaquettaires Administration parentérale Cangrelor (antagoniste compétitif du récepteur à l ADP P2Y12) Administration orale Etapes de la coagulation Initiation Prasugrel (thiénopyridine) (Effient) S18886 (antagoniste du récepteur au TxA2) SCH (antagoniste du récepteur de la thrombine) AZD6140 (antagoniste compétitif du récepteur à l ADP P2Y12) Agents A des personnes âgées. Dans l indication du traitement de la maladie thromboembolique veineuse, l idraparinux s est révélé équivalent (non inférieur) au traitement classique pour la thrombose veineuse profonde mais la non-infériorité n a pas pu être démontrée dans l embolie pulmonaire. 4 Dans la prévention des accidents cardiovasculaires chez les patients avec fibrillation auriculaire, l étude AMADEUS a été prématurément interrompue en raison d un excès d événements hémorragiques majeurs dans le groupe traité par l idraparinux. 5 Il semble qu à l avenir, le développement d un dérivé biotinylé de l idraparinux soit privilégié. Ce dérivé a le grand avantage de pouvoir être inactivé par l injection d avidine qui, se liant à la biotine, empêche la liaison de l idraparinux biotinylé à l antithrombine, bloquant ainsi son action anticoagulante. Parmi les autres inhibiteurs du facteur Xa, deux agents oraux sont en cours de développement (phase III), l apixaban et le rivaroxaban. Dans la mesure où seul le rivaroxaban sera introduit à court terme sur le marché, nous nous limiterons à la discussion des données relatives à cette substance (tableau 3) dans le cadre de la présente revue. Le rivaroxaban (Xarelto) a fait l objet de quatre étudespivots en double aveugle (études RECORD 1-4) 6-9 dans l indication de la thromboprophylaxie en chirurgie orthopédique majeure (tableau 4). En bref, alors qu il s agissait d études de non-infériorité, le rivaroxaban s est montré supérieur de manière statistiquement significative sur l énoxaparine, aussi bien à la dose européenne de 40 mg/j qu à la posologie nord-américaine de 2 x 30 mg/j, pour ce qui concerne le critère principal d efficacité qui comprenait toutes les thromboses, y compris les thromboses phlébographiques asymptomatiques. Pour le critère peut-être cliniquement plus pertinent des événements thromboemboliques majeurs, repris dans le tableau 4, le rivaroxaban s est révélé supérieur au régime européen d énoxaparine tant pour la prothèse totale de hanche (PTH) que pour la prothèse totale du genou (PTG), et équivalent au régime nord-américain dans la PTH. La fréquence des saignements majeurs ne différait pas entre les groupes mais il convient de rappeler que le pouvoir statistique des études était calculé en fonction du critère d efficacité et non du critère de saignement. Propagation Activité thrombinique Fibrinogène Fibrine Figure 1. Mécanisme d action des nouveaux anticoagulants A. Inhibiteurs de la voie du facteur tissulaire (FT)/facteur VIIa. B. Inhibiteurs spécifiques du facteur Xa (exemples : idraparinux, rivaroxaban, apixaban). C. Inhibiteurs spécifiques de la thrombine (exemple : dabigatran). B C Tableau 3. Quelques caractéristiques des nouveaux agents anticoagulants oraux Dénomination commune Rivaroxaban Dabigatran internationale (DCI) etexilate Laboratoire BayerHealthcare Boehringerpharmaceutique Johnson & Johnson Ingelheim (US) Nom de marque Xarelto Pradaxa Cible pharmacologique Facteur X activé Thrombine Demi-vie 5-13 heures heures Biodisponibilité 80% 5% Elimination 67% rénale 80% rénale 33% biliaire 20% biliaire Dosage en prophylaxie 10 mg (1 x/j) 150 ou 220 mg (chirurgie orthopédique) (1 x/j) 304 Revue Médicale Suisse 4 février 2009 Revue Médicale Suisse 4 février

3 Tableau 4. Etudes du rivaroxaban et du dabigatran etexilate pour la thromboprophylaxie en chirurgie orthopédique majeure Etudes (indication, nombre) Evénements thromboemboliques majeurs * Hémorragies majeures Rivaroxaban Enoxaparine Rivaroxaban Enoxaparine RECORD 1 6 (PTH, 3153) 10 mg, 0,2% (p 0,001) 40 mg, 2% 0,3% (NS) 0,1% RECORD 3 8 (PTG, 1702) 10 mg, 1% (p 0,001) 40 mg, 2,6% 0,6% (NS) 0,5% RECORD 4 9 (PTH, 2300) 10 mg, 1,2% (NI) 60 mg, 2% 0,7% (NS) 0,3% RECORD 2 7 (PTH ext, 1733) 10 mg, 0,6% ** (p 0,001) 40 mg, 5,1% 0,1% (NS) 0,1% Dabigatran Enoxaparine Dabigatran Enoxaparine RE-NOVATE 10 (PTH, 3494) 150 mg, 4,3% NI 40 mg, 3,9% 150 mg, 1,3% 1,6% 220 mg, 3,1% 220 mg, 2% RE-MODEL 11 (PTG, 2101) 150 mg, 3,8% NI 40 mg, 3,5% 150 mg, 1,3% 1,3% 220 mg, 2,6% 220 mg, 1,5% RE-MOBILIZE 12 (PTG, 2615) 150 mg, 3% NI 60 mg, 2,2% 150 mg, 0,6% 1,4% 220 mg, 3,4% *** 220 mg, 0,6% * Comprennent les thromboses veineuses proximales, les embolies pulmonaires non mortelles et la mortalité de toutes causes. ** 35 jours de prophylaxie par rivaroxaban versus douze jours par énoxaparine suivis par placebo. *** Critères de non-infériorité non atteints par rapport au groupe contrôle (énoxaparine 60 mg/j). NI : non-infériorité établie par rapport au groupe contrôle ; PTH : prothèse totale de la hanche ; PTG : prothèse totale du genou. Inhibiteurs directs de la thrombine En 2006, le ximélagatran avait été brièvement mis sur le marché puis retiré en raison d une toxicité hépatique : près de 8% des patients présentaient en effet une élévation des transaminases hépatiques à plus de trois fois la limite supérieure de l intervalle normal. Le développement du médicament avait été interrompu par les laboratoires Astra- Zeneca avant même toute décision des autorités. Le dabigatran etexilate (Pradaxa) (tableau 3) a fait l objet de trois études cliniques-pivots en double aveugle dans l indication de la thromboprophylaxie en chirurgie orthopédique majeure (tableau 4) Dans deux études portant sur la prévention pour la PTH et la PTG, les deux dosages étudiés (150 mg et 220 mg) se sont révélés non inférieurs au comparateur (énoxaparine, 40 mg/j). 10,11 Dans la troisième étude, 12 c est la posologie nord-américaine (énoxaparine 2 x 30 mg/j) qui servait de contrôle et la non-infériorité n a pas pu être démontrée pour le dabigatran. La fréquence des saignements majeurs ne différait pas entre les groupes mais il convient de rappeler ici aussi que le pouvoir statistique des études était calculé en fonction du critère d efficacité et non du critère de saignement. ANTIPLAQUETTAIRES Les agents antiplaquettaires (AAP) sont largement utilisés dans le traitement de l athérothrombose en raison du rôle des plaquettes dans l évolution de la plaque d athérosclérose et des complications ischémiques de cette maladie. 13 Il existe pour l instant sur le marché trois classes d agents antiplaquettaires administrés per os. Dans l ensemble et en dehors des situations aiguës, l aspirine reste le médicament de choix en monothérapie tandis que le clopidogrel est une alternative efficace pour les patients ne supportant pas l aspirine ou présentant un événement ischémique sous ce traitement. La combinaison de plusieurs AAP (en général aspirine et clopidogrel) s est révélée efficace dans les lésions aiguës du vaisseau (syndrome coronarien aigu ou mise en place de stent), 14 avec toutefois un risque hémorragique plus important, en particulier pour des traitements dépassant un mois. 15 En revanche, cette association s est révélée décevante dans les situations ou la maladie athérothrombotique est stable avec, là aussi, un risque hémorragique plus élevé qui contre-indique généralement cette association dans ces situations. Les nouveautés actuelles comprennent les modalités d administration de la dose de charge de clopidogrel, l association d AAP lors d accidents ischémiques cérébraux (AIC), ainsi que les molécules à venir, en particulier le prasugrel. Dose de charge de clopidogrel L inhibition de l agrégation plaquettaire atteint son plateau après cinq jours de traitement à la dose standard de 75 mg/j de clopidogrel. 16 Ce délai peut cependant être ramené entre deux et cinq heures par l administration d une dose de charge lorsqu un effet rapide est requis. 17 Actuellement, la dose de 600 mg est généralement utilisée en cardiologie, bien que cette stratégie n ait été testée que dans un nombre limité de patients. Alors que l administration de la dose de charge ne se discute pas en cas de syndrome coronarien aigu, la question de son indication avant une coronarographie élective est ouverte. En effet, un nombre important de patients chez qui une coronarographie élective est prescrite n auront pas de stent, ce d autant plus que l étude COURAGE 18 remet en question l indication à l angioplastie coronarienne dans certains cas d angor stable. Une dose de charge systématique avant la procédure expose donc le patient aux complications hémorragiques éventuelles, sans bénéfice si aucun stent n est implanté. L étude PRAGUE-8 19 a randomisé Revue Médicale Suisse 4 février

4 1028 patients admis pour une coronarographie élective soit dans un groupe où la dose de charge de 600 mg de clopidogrel était administrée systématiquement plus de six heures avant l intervention, soit dans un groupe où la dose de charge était administrée lors de la coronarographie seulement si un stent devait être implanté (administration élective). L étude a montré que l administration élective de la dose de charge était associée à environ trois fois moins de complications hémorragiques (en général au point de ponction) sans augmentation des événements cardiovasculaires majeurs. L étude a cependant été critiquée en raison d un faible taux d événements cardiovasculaires majeurs dans la population, diminuant ainsi la puissance statistique de l étude pour détecter une différence sur ce critère de jugement. Au moins deux études se sont intéressées à l effet biologique de l augmentation de la dose de clopidogrel chez des patients avant coronarographie, soit deux fois 600 mg à 24 heures d intervalle, 20 soit 900 mg en deux prises à quatre heures d intervalle. 21 Ces deux études ont montré qu une dose de charge plus élevée procurait une efficacité biologique accrue par rapport à la dose de charge classique avec moins de patients dits «non répondeurs» ou «résistants» au clopidogrel. L augmentation de la dose de charge chez ces patients a fait l objet d une première étude pilote sur 162 patients coronariens «résistants» au clopidogrel selon un critère prédéfini. 22 Les patients du groupe contrôle (n = 84) étaient traités de manière classique (dose de charge de 600 mg et 75 mg/j) et ceux du groupe intervention (n = 78) l étaient en fonction de leur réponse biologique au clopidogrel ; les «résistants» recevant des doses de charge successives jusqu à obtenir l inhibition de la fonction plaquettaire souhaitée. Certains patients ont ainsi reçu jusqu à trois doses de charge supplémentaires et tous les patients ont ensuite reçu la dose quotidienne classique de 75 mg/j par la suite. Après un suivi d un mois, huit événements cardiovasculaires majeurs ont eu lieu, tous dans le groupe contrôle. Cette étude est la première suggérant l utilité du monitoring du clopidogrel dans la prise en charge des patients chez qui un stent coronarien est implanté. Combinaisons d agents antiplaquettaires lors d accidents ischémiques cérébraux (AIC) L association aspirine-dipyridamole a été particulièrement étudiée dans l AIC. Les études ESPS-2 et ESPRIT, critiquables à plus d un titre, 14 ont montré la supériorité de cette combinaison à de très faibles doses d aspirine alors que l étude CAPRIE avait suggéré que le clopidogrel n était pas meilleur que l aspirine dans cette indication. L étude PRoFESS a randomisé patients et a comparé l efficacité de l association aspirine (25 mg) et dipyridamole (200 mg) avec le clopidogrel (75 mg) en prévention secondaire chez ces patients. Cette étude n a pas montré de supériorité de la combinaison d antiplaquettaires par rapport au clopidogrel mais n a pas pu démontrer non plus la noninfériorité de l association aspirine dipyridamole par rapport au clopidogrel au vu des contraintes statistiques définies avant le début de l étude. L éditorialiste de cet article, en faisant une analyse comparée des études ESPS-2, ESPRIT, CAPRIE et PRoFESS, suggère que c est peut-être l aspirine qui sort vainqueur de l ensemble de ces études, en particulier si le facteur économique et les effets secondaires de ces préparations sont pris en compte. 23 Nouveaux antiplaquettaires Plusieurs nouveaux agents antiplaquettaires sont en phase III de développement. Ils se différentient de l aspirine et du clopidogrel soit par leur cible originale (récepteur au thromboxane A2 des plaquettes pour le S18886 ou récepteur à la thrombine pour le SCH ), soit par leur mode d action (inhibition compétitive et réversible du récepteur à l ADP P2Y12 pour le cangrelor ou l AZD6140). Parmi ces molécules, la thiénopyridine de troisième génération prasugrel sera probablement la prochaine à être mise sur le marché. Cette thiénopyridine à l avantage d avoir un processus d activation plus simple avec un rendement plus important par rapport au clopidogrel (figure 2), ce qui lui confère un effet biologique plus marqué avec beaucoup moins de variations interindividuelles sur le plan de l inhibition de la fonction plaquettaire. L étude TRITON-TIMI 38 a randomisé patients avec un syndrome coronarien aigu avant la mise en place d un stent coronarien dans un groupe traité par du clopidogrel et un groupe traité par du prasugrel (60 mg en dose de charge et 10 mg/j) avec une durée médiane de traitement de quatorze mois. Le régime prasugrel a été associé à une diminution relative d événements vasculaires majeurs de 19% (intervalle de confiance (IC) à 95% : 27%-10%), et ce dès le troisième jour de traitement sans grande modification du bénéfice durant les mois suivants. En revanche, ce bénéfice s est payé par une augmentation des hémorragies majeures de 32% (IC à 95% : 3%-68%) avec une augmentation significative des hémorragies menaçant la vie. Les événements hémorragiques se sont cependant manifestés plus tardivement dans le traitement. Le bénéfice clinique net, comme défini avant l étude, restait cependant favorable au prasugrel. Les études de sous-groupes suggèrent que certaines catégories de patients à très haut risque bénéficient davantage du prasugrel que l ensemble de la population et que d autres n en retirent que peu de bénéfice, voire que le prasugrel est délétère par exemple chez les patients avec un âge supérieur à 75 ans, dont le poids est inférieur à 60 kg ou qui ont un antécédent d événement vasculaire cérébral. Clopidogrel 80% 20% Estérases CYPs Prasugrel Estérases CYPs Métabolite inactif Métabolite actif Métabolite actif Figure 2. Comparaison des mécanismes d activation du prasugrel et du clopidogrel CYP : cytochrome P Revue Médicale Suisse 4 février 2009 Revue Médicale Suisse 4 février

5 Ces données suggèrent que le prasugrel pourrait être prescrit pour une période limitée et à des patients à faible risque hémorragique. La Food and drugs administration doit très prochainement statuer sur la mise sur le marché du prasugrel. du clopidogrel avec l accroissement potentiel du risque hémorragique que de telles combinaisons risquent d induire. Une administration ciblée en fonction de la pathologie et/ou de tests biologiques sont à prévoir pour l avenir. CONCLUSION ET PERSPECTIVES Les prochaines années vont voir arriver sur le marché de nombreux nouveaux agents anticoagulants et antiplaquettaires. Pour les anticoagulants, il s agira d égaler ou de surpasser des traitements à l efficacité bien établie mais de maniement difficile et à la sécurité douteuse. Pour les antiplaquettaires, l objectif est plus aisé puisqu il s agirait de surpasser des médicaments d une efficacité indubitable mais médiocre s agissant d une pathologie aussi multifactorielle que l athérothrombose. La partie n est pas gagnée d avance, ceci d autant moins que les nouveaux agents seront le plus souvent administrés en plus de l aspirine et/ou Implications pratiques > Deux nouveaux agents anticoagulants oraux sont sur le point d être introduits en Suisse, dans un premier temps dans l indication de la prophylaxie après chirurgie orthopédique majeure: le rivaroxaban (Xarelto) et le dabigatran etexilate (Pradaxa) > L aspirine et le clopidogrel (Plavix) restent les deux agents antiplaquettaires de première ligne; leur combinaison, associée à une majoration du risque hémorragique, est réservée à des situations limitées dans le temps Bibliographie 1 ** Weitz J, Hirsh J, Samama MM. New antithrombotic drugs : American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest 2008;133:234S-56S. 2 Ansell J. Factor Xa or thrombin : Is factor Xa a better target? J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 1): Weitz J. Factor Xa or thrombin : Is thrombin a better target? 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