CHAPITRE 08 COAGULATION, ANTICOAGULATION ET HEMOSTASE EN CHIRURGIE CARDIAQUE

Transcription

1 PAC Précis d Anesthésie Cardiaque CHAPITRE 08 COAGULATION, ANTICOAGULATION ET HEMOSTASE EN CHIRURGIE CARDIAQUE Edition: Janvier 2014 Mise à jour : Mai 2015 Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 1

2 Table des matières Introduction 2 Physiopathologie de l hémostase 3 Cascade de la coagulation 3 Voie cellulaire 5 Systèmes régulateurs 13 Inflammation et complément 15 Hypercoagulabilité périopératoire 18 Les anticoagulants 22 Anti-thrombine indirects, héparines 24 Agents anti-thrombine directs 30 Agents anti-xa directs 32 Agents anti-vitamine K 34 Antiplaquettaires et statines 35 Monitorage 37 Thrombocytopénie (HIT) 39 Chirurgie sous anticoagulants 43 Définition des risques 43 Gestion périopératoire 46 Antagonisme 52 Substitution 55 Coagulation en chirurgie cardiaque 59 Traitement préopératoire 59 Tests peropératoires (POC) 62 Coagulopathie peropératoire 69 Hémothérapie peropératoire 80 Epargne sanguine et transfusion 80 Normalisation des plaquettes 84 Facteurs de coagulation 87 Agents antifibrinolytiques 93 Thérapie anti-inflammatoire 96 Aspects techniques 98 Conclusions 100 Bibliographie 103 Auteurs 112 Introduction Une certaine maîtrise des problèmes de la coagulation, de l anticoagulation et de l hémostase est nécessaire à l anesthésiste pour gérer correctement une opération de chirurgie cardiaque, parce que toute utilisation de circuits extracorporels implique d anticoaguler le patient, et parce que toute chirurgie déclenche une réaction d hypercoagulabilité et un syndrome inflammatoire qui sont proportionnels au stress physiologique de l intervention. De plus, nombreux sont les patients qui sont sous anticoagulants ou antiplaquettaires en préopératoire, aussi bien en chirurgie cardiaque qu en chirurgie non-cardiaque. Ce chapitre est un exposé succinct des données utiles au clinicien pour comprendre les phénomènes coagulatoires et pour maîtriser les problèmes liés à l anticoagulation, en chirurgie cardiaque comme en chirurgie générale. Il est directement lié à quatre autres chapitres de cet ouvrage: Annexe B: les antiplaquettaires (Annexe B); Chapitre 07: la circulation extracorporelle (Chapitre 7); Chapitre 21: les coagulopathies congénitales et acquises (Maladies hématologiques) ; Chapitre 28: l épargne sanguine et la transfusion (Chapitre 28). Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 2

3 Physiopathologie de l hémostase Un rappel succinct des phénomènes physiologiques de la coagulation est utile à la compréhension de l anticoagulation, obligatoire pour tous les circuits extracorporels, et à la prise en charge des malades souffrant de coagulopathies, que ce soit en chirurgie cardiaque ou en chirurgie non-cardiaque, en soins intensifs ou au déchocage. La coagulation dans l évolution animale Les invertébrés les plus développés possèdent déjà un système simple pour assurer l hémostase. Chez les crabes, par exemple, une lésion vasculaire provoque l agrégation des hémocytes circulants et la formation d un gel protéique (coaguline) obtenu par clivage d une protéine circulante (coagulogène) sous l effet d une protéase sérique (coagulase localisée dans les granules des hémocytes) [3]. On retrouve là un schéma simplifié mais identique à celui de la cascade de la coagulation telle qu on la connaît chez les mammifères. Il est rendu nécessaire parce que le sang est devenu le principal transporteur d oxygène (ce qui n est pas le cas chez les insectes, par exemple) et parce que la pression artérielle est plus élevée (40-60 mmhg) chez les invertébrés supérieurs (crabes, poulpes) ; il est donc impératif de colmater rapidement les brèches de l arbre vasculaire. Les ancêtres des vertébrés sont les chordés (voir Annexe D, page 3), qui sont actuellement représentés par des poissons primitifs comme les lamproies, apparus il y a 450 millions d années. Ces animaux possèdent déjà une cascade coagulatoire pratiquement identique à celle des mammifères. Ce système s est donc mis en place dès la bifurcation entre les invertébrés et les vertébrés, durant la période de 550 à 450 millions d années. Il consiste en une chaîne d activations successives de facteurs qui circulent dans le plasma à l état inactivé et soluble, mais qui peuvent donner naissance à de la fibrine lorsqu une rupture endothéliale entraîne l agrégation de plaquettes au niveau de la lésion. Cette réaction doit rester localisée à la zone pathologique afin d en assurer l imperméabilité, ce qui est impératif à cause de la pression artérielle élevée (60 à 150 mmhg), mais elle ne doit pas se disséminer dans tout l arbre vasculaire. Un certain nombre d éléments empêche le sang de coaguler inopinément [1]. Un courant sanguin laminaire. Un endothélium intact. Un excès relatif de substances antiplaquettaires et anticoagulatoires sécrétées par l endothélium; presque chacune des étapes de la coagulation possède sont inhibiteur plasmatique. Des facteurs de la coagulation circulant à l état inactif et soluble. La nécessité d un stimulus local pour déclencher la coagulation. Le développement de la cascade coagulatoire uniquement sur des surfaces cellulaires adéquates (plaquettes). La présence de protéases sériques capables de dégrader des facteurs activés qui se seraient échappés dans la circulation générale. Tout ce système complexe fonctionne sur un équilibre dynamique entre agents procoagulants et agents anticoagulants. Cascade de la coagulation Le concept d une cascade de réactions successives dans laquelle chaque élément devient l enzyme ou le cofacteur nécessaire à la réaction suivante date de 1964 [43]. Il a permis d éclaircir l enchaînement Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 3

4 des étapes qui ont lieu dans un tube in vitro. Il est basé sur l existence d une voie intrinsèque, purement sérique, et d une voie extrinsèque initiée par une lésion endothéliale. Ces deux voies se rejoignent en une voie commune pour aboutir à la formation de fibrine. De manière simplifiée, les réactions sont les suivantes (Figure 8.1). Voie intrinsèque: l activation du facteur XII (facteur Hageman) en F XIIa conduit à celle du facteur XI puis du facteur IX; associé au facteur VIIIa, ce dernier active le facteur X. Ce facteur Xa est au centre de la cascade, à la jonction des trois voies. Voie extrinsèque: le facteur tissulaire (FT) est un élément déclencheur qui se trouve dans des tissus (fibrocytes, collagène) normalement extérieurs à l endothélium vasculaire et protégés du sang par celui-ci; il active le facteur VIIa et fonctionne comme son récepteur. Voie commune: le facteur Va est le cofacteur du facteur Xa; ensemble, ils forment le complexe prothrombinase qui va transformer la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa). Cette dernière est l élément final qui transforme le fibrinogène soluble en un gel de fibrine. Figure 8.1: Cascade de la coagulation dans sa représentation classique. Elle ne tient compte que des facteurs sériques tels qu ils peuvent être testés in vitro, mais est très utile pour comprendre l utilité des différents tests de coagulation. Elle est répartie en voie intrinsèque, purement sérique, et en voie extrinsèque, initiée par une lésion endothéliale. Ces deux voies se rejoignent en une voie commune au niveau du facteur Xa (FXa). La plupart des facteurs forment une cascade enzymatique, alors que les facteurs V et VIII sont des cofacteurs pour les facteurs X et IX respectivement. TTPa: temps de thromboplastine activé (aptt); évalue la voie intrinsèque et la voie commune. TP: temps de prothrombine; évalue la voie extrinsèque et la voie commune. FT: facteur tissulaire [96,181]. Voie intrinsèque XII XI VIII Voie commune Chassot 2013 XIIa IX V XIa X IXa + VIIIa Xa + Va Voie extrinsèque VIIa + FT II Prothrombine IIa Thrombine Tests: TTPa TP X VII Ca 2+ Lésion Fibrinogène Fibrine Le temps de thromboplastine activé (aptt, activated partial thromboplastin time) reflète le fonctionnement des éléments de la voie intrinsèque et de la voie commune, alors que le temps de prothrombine (TP) traduit celui de la voie extrinsèque et de la voie commune. Les deux voies intrinsèque et extrinsèque ne sont pas indépendantes l une de l autre et ne peuvent pas se remplacer l une l autre lorsqu un facteur est insuffisant, comme lors de déficience en facteur IX (voie intrinsèque) ou en facteur VII (voie extrinsèque). Le complexe FT-FVIIa peut activer aussi bien le facteur X que le facteur IX, mais il ne peut pas compenser un manque en complexe IXa/VIIIa [181]. Bien qu elle explique correctement la coagulation in vitro, cette cascade n est pas appropriée à la situation in vivo, dans laquelle les thrombocytes et l endothélium jouent un rôle capital. Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 4

5 Cascade de la coagulation La cascade de la coagulation illustre un enchaînement de facteurs sériques s activant les uns les autres in vitro. Elle comprend une voie intrinsèque, purement sérique, et une voie extrinsèque, dont l origine est une lésion tissulaire. Ces deux voies convergent vers une voie commune aboutissant à la formation de thrombine et à la transformation de fibrinogène en fibrine. Le PTT reflète le fonctionnement des éléments de la voie intrinsèque et de la voie commune, alors que le TP traduit celui de la voie extrinsèque et de la voie commune. Cette cascade explique bien les évènements qui ont lieu dans le sang isolé à l intérieur d un tube, mais elle rend mal compte de ce qui se passe à l intérieur d un vaisseau. Voie cellulaire Une nouvelle conception a vu le jour il y a une douzaine d années, basée sur le rôle prépondérant des éléments cellulaires [94,96]. Elle permet de mieux comprendre comment la coagulation reste localisée au vaisseau lésé sans se répandre instantanément dans tout l arbre vasculaire. Elle est basée sur le rôle déclencheur du facteur tissulaire (FT) mis à nu par une lésion endothéliale et sur celui du complexe FT/VIIa ancré à une cellule pariétale normalement abritée du courant sanguin par l endothélium [95]. Elle implique deux types de cellules: La cellule tissulaire porteuse du FT (fibrocytes, myocytes, lipocyte, mononucléaire, macrophage, collagène); Le thrombocyte circulant, qui offre une surface phospholipique chargée négativement pour l ancrage des facteurs de la coagulation. La voie cellulaire comprend trois phases se recoupant partiellement: l initiation, l amplification et la propagation. Initiation Le contact entre deux types de cellules normalement séparées, les cellules sous-endothéliales et les thrombocytes, est la clef qui amorce le démarrage de la coagulation. Les cellules porteuses du FT entrent en relation avec les éléments sanguins lors d une lésion endothéliale (traumatisme, rupture de plaque instable). Le FT, une glycoprotéine transmembranaire de Da, active le facteur VII (fviia), qui lui adhère immédiatement. Ce complexe FT/VIIa active à son tour les facteurs IX (FIXa) et X (FXa). Ce dernier s associe à son cofacteur, le facteur Va, qu il a lui-même activé; le calcium (Ca 2+ ) est requis pour cette séquence. L ensemble Va/Xa forme le complexe prothrombinase, fixé à la cellule pariétale porteuse du FT. Ce complexe déclenche la transformation de la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa) (Figure 8.2). Cette phase dure 5-7 minutes. A ce stade, la thrombine apparaît en quantités minimes (concentration picomolaire) et ne conduit pas à la formation d un caillot, car les thrombocytes, le facteur VIII et le facteur von Willebrand ne sont pas encore activés. Ils circulent dans le sang sous forme soluble et inactive. L enchaînement décrit jusqu ici reste localisé au niveau de la lésion endothéliale. Les molécules de facteur Xa qui s échappent dans le courant sanguin sont rapidement inhibées par l antithrombine (AT III), alors que le facteur IXa est bloqué beaucoup plus lentement par l AT III. La prolifération du complexe FT/VIIa est limitée par son inhibiteur circulant (TFPI, tissue factor pathway inhibitor) (voir Systèmes régulateurs page 13). Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 5

6 Fibrocytes, myocytes Collagène Endothélium VII IX X V II FT VIIa FT VIIa IXa FT VIIa Xa V a Xa Va IIa Thrombine (minime quantité) Lésion Lésion Chassot 2013 Figure 8.2: Phase d initiation. Les cellules porteuses du facteur tissulaire (FT) sont mises au contact du sang lors d une lésion endothéliale (traumatisme, rupture de plaque instable). Le FT active le facteur VII (fviia), qui lui adhère immédiatement. Ce complexe TF/VIIa active à son tour les facteurs IX (fixa) et X (fxa). Ce dernier s associe à son cofacteur, le facteur Va, qu il a lui-même activé. L ensemble Va/Xa forme le complexe prothrombinase, fixé à la cellule pariétale. Ce complexe déclenche la transformation de la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa), en quantité encore minime pendant cette phase. Amplification La phase d amplification se déroule à la surface des plaquettes. Elle ne commence que lorsque la lésion vasculaire est suffisante pour que les plaquettes soient activées et que le facteur von Willebrand franchisse la barrière endothéliale et adhère aux cellules porteuses de FT. La petite quantité de thrombine formée pendant la phase d initiation a plusieurs fonctions (Figure 8.3) [94,96]. Activation des plaquettes par stimulation de leurs récepteurs à la thrombine (PAR-1, proteaseactivated receptor-1); elles changent de forme et développent des spicules. Activation du facteur V des thrombocytes, dont la forme activée (Va) apparaît à leur surface; le FVa se lie au FXa produit localement pour former un complexe prothrombinase (Va/Xa). Activation du facteur XI des plaquettes (XIa). Dissociation du complexe circulant formé par le facteur VIII et le facteur von Willebrand (VIII/FvW); le FvW, également présent dans les tissus sous-endothéliaux, permet l adhésion de la plaquette sur le site de la lésion vasculaire par son récepteur GP Ib/V/IX. Le facteur VIIIa reste lié à la surface plaquettaire. La présence de complexe prothrombinase (Va/Xa) à la surface des plaquettes crée un système amplificateur, puisqu il transforme la prothrombine en thrombine, elle-même à l origine de l activation plaquettaire. Cette rétro-action positive augmente exponentiellement le nombre de plaquettes activées au niveau de la lésion vasculaire. La présence de calcium (Ca 2+ ) est requise pour que le complexe prothrombinase (Va/Xa) convertisse la prothrombine en thrombine. La position centrale du facteur Xa comme déclencheur de l amplification explique l impact qu ont sur la coagulation les substances qui l inhibent directement, comme le rivaroxaban ou l apixaban. Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 6

7 Fibrocytes, myocytes Collagène Endothélium Pl activée Va Xa V XI XIa Plaquette PAR1 VIII-FvW VIIIa + FvW Ampl VII IX X V II FT VIIa FT VIIa IXa FT VIIa Xa Xa Va IIa Thrombine (grande quantité) Endothélium Fibrocytes, myocytes Lésion Lésion Chassot 2013 Figure 8.3: Phase d amplification. La petite quantité de thrombine formée pendant la phase d initiation a plusieurs fonctions: 1) activation de plaquettes par stimulation de leurs récepteurs à la thrombine (PAR1); 2) activation du facteur V des thrombocytes; le fva se lie au fxa produit localement pour former un complexe prothrombinase (Va/Xa); 3) activation du facteur XI des plaquettes (XIa); 4) dissociation du complexe circulant formé par le facteur VIII et le facteur von Willebrand (VIII/FvW). La présence de complexe prothrombinase (Va/Xa) à la surface des plaquettes crée un système amplificateur (Ampl), puisqu il transforme la prothrombine (fii) en thrombine (fiia), elle-même à l origine de l activation plaquettaire. FT: facteur tissulaire. Propagation La phase de propagation est caractérisée par la formation de fibrine et par l installation d un caillot au niveau de la lésion endothéliale. Elle a lieu à la surface des plaquettes (Figure 8.4) [94,96]. Liaison du facteur IXa produit pendant la phase d initiation, avec le facteur VIIIa dissocié du facteur von Willebrand; ce complexe IXa/VIIIa (complexe ténase) est situé à la surface des plaquettes. Production de davantage de facteur Xa par le complexe IXa/VIIIa. Liaison du facteur Xa avec le facteur Va plaquettaire et formation de complexe prothrombinase Va/Xa. Le rôle du facteur XIa est de favoriser la formation de facteur IXa à la surface des thrombocytes, ce qui va augmenter l apparition de facteur Xa. Il existe donc plusieurs boucles rétroactives positives. Le résultat de cette activité est une flambée dans la production de thrombine (thrombin burst), assez puissante pour déclencher la transformation massive de fibrinogène en fibrine. La plaquette est l élément central de cette phase, car elle seule offre la surface adéquate et le positionnement requis pour forger les complexes ténase et prothrombinase. La fixation des plaquettes activées et agréguées au niveau de la lésion endothéliale survient en parallèle à Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 7

8 la stimulation de la chaîne coagulatoire. La condition essentielle pour que ce système fonctionne est la présence d une quantité suffisante de fibrinogène et de plaquettes. Fibrocytes, myocytes Collagène Endothélium X Xa IXa VIIIa Pl activée Va Xa V XI XIa Plaquette PAR1 VIII-FvW VIIIa + FvW Ampl VII IX X V II FT VIIa FT VIIa IXa FT VIIa Xa Xa Va Va Ca 2+ Fibrocytes, myocytes IIa Thrombine (quantité massive) Endothélium Lésion Lésion Chassot 2013 Figure 8.4: Phase de propagation, caractérisée par la formation de fibrine et par l installation d un caillot au niveau de la lésion endothéliale. Elle a lieu à la surface des plaquettes: 1) liaison du facteur IXa produit pendant la phase d initiation, avec le facteur VIIIa dissocié du facteur von Willebrand (complexe IXa/VIIIa ou complexe ténase); 2) production de davantage de facteur Xa par le complexe IXa/VIIIa; 3) liaison du facteur Xa avec le facteur Va plaquettaire et formation de complexe prothrombinase Va/Xa en présence de Ca 2+ ; 4) le facteur XIa favorise la formation de facteur IXa à la surface des thrombocytes, ce qui va augmenter l apparition de facteur Xa; ce dernier a une place centrale dans la coagulaiton. Le résultat de cette activité est une flambée dans la production de thrombine (thrombin burst), assez puissante pour déclencher la transformation massive de fibrinogène en fibrine. La thrombine produite en masse clive les molécules de fibrinogène en monomères de fibrine qui vont spontanément polymériser en un gel agglutinant les thrombocytes (uncross-linked fibrin). Chaque molécule de thrombine peut activer 1'000 molécules de fibrinogène. Le Le degré de stabilité finale de l ensemble thrombocytes-fibrine, qui détermine la qualité de l hémostase et la fin du saignement, dépend des conditions locales: ph, température, concentration de calcium (Ca 2+ ), quantité de thrombine, de plaquettes, de fibrinogène et de facteur XIII [100]. C est le facteur XIII activé par la thrombine et le Ca 2+ (XIIIa) qui assure l essentiel de cette stabilité (Figure 8.5). Il crée des ponts entre les éléments de fibrine (cross-linked fibrin) et les rigidifie [11]. Un second facteur de stabilisation est l inhibiteur de la fibrinolyse activé par la thrombine (TAFIa, thrombin-activated fibrinolysis inhibitor), qui réduit les points d attache pour la plasmine. Ces deux facteurs protègent le thrombus de la fibrinolyse. Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 8

9 Fibrocytes, myocytes Collagène Thrombine FXIII IIa FT FXIIIa Fibrinogène Fibrine GP2b/3a Plaquette activée GPIb/V/IX FvW F GP2b/3a Pl activée GP2b/3a F Endothélium Pl activée GP2b/3a F TAFI GP2b/3a Plaquette activée GPIb/V/IX FvW Fibrocytes, myocytes TAFIa Pl activée GP2b/3a F IIa Thrombine (production locale mais massive) Endothélium Lésion Lésion Chassot 2013 Figure 8.5: Formation de fibrine. Les plaquettes activées, fixées au niveau de la lésion endothéliale par le facteur von Willebrand (FvW) lié au récepteur GP Ib/V/IX, offrent son support mécanique à la chaîne coagulatoire. Elles sont agréguées par le lien entre leurs récepteurs GP IIb/IIIa et le fibrinogène (F). La thrombine (IIa) produite en masse clive les molécules de fibrinogène en monomères de fibrine qui vont spontanément polymériser en un gel agglutinant les thrombocytes (uncross-linked fibrin), dont le facteur XIIIa activé par la thrombine assure la stabilité; il crée des ponts entre les éléments de fibrine (cross-linked fibrin) et les rigidifie. Un second facteur de stabilisation est l inhibiteur de la fibrinolyse activé par la thrombine (TAFIa, thrombin-activated fibrinolysis inhibitor), qui réduit les points d attache pour la plasmine. Plaquettes Les plaquettes et les molécules de fibrinogène circulent de manière fluide dans le courant sanguin tant que l endothélium est intact. Une rupture dans la continuité de ce dernier, qu elle soit due à une brèche vasculaire ou à une rupture de plaque athéromateuse instable, met en contact avec le flux sanguin des éléments normalement camouflés dans la paroi du vaisseau : collagène, facteur von Willebrand (FvW), macrophages, lipides, etc. Ce phénomène va déclencher l activation plaquettaire, qui procède en trois phases (Figure 8.6) [5]. Phase d initiation, pendant laquelle les plaquettes adhèrent à la lésion ; le facteur von Willebrand est un des éléments principaux qui fixent la plaquette à la lésion vasculaire ; Phase d extension, caractérisée par un recrutement et une agrégation d autres plaquettes ; il se forme un thrombus blanc (plaquettes liées entre elles par des molécules de fibrinogène) ; Phase de perpétuation, marquée par la stabilisation du thrombus au moyen de la fibrine (thrombus rouge). Lorsque survient une lésion endothéliale, les plaquettes entrent en contact avec le collagène et avec le facteur von Willebrand. La rencontre entre les structures sous-endothéliales et les thrombocytes circulants active spécifiquement le récepteur GP Ib/V/IX et provoque une dégranulation Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 9

10 plaquettaire qui libère de la thromboxane A 2 (TXA 2 ), de l adénosine-diphosphate (ADP) et de la thrombine. Ces substances stimulent à leur tour les récepteurs correspondants de chaque plaquette et ceux des thrombocytes voisins ; elles amplifient ainsi la réaction par recrutement de nouveaux éléments [187]. Les plaquettes activées changent de forme et développent des spicules typiques. Collagène Endothélium Plaquette GPIb/V/IX von Willebrand F b Figure 8.6 A : Les plaquettes et les molécules de fibrinogène (F) circulent fluidement dans le courant sanguin tant que l endothélium est intact. Le récepteur GP Ib/V/IX rest inactivé ; le facteur von Willebrand est à l intérieur de la paroi vasculaire. Le sang n a aucun contact avec les éléments sousendothéliaux tels le collagène ou les lipides. Collagène Endothélium TXA 2 ADP GPIb/V/IX von Willebrand Plaquette Activation Plaq* F i b Figure 8.6 B : Lorsque survient une lésion endothéliale, les plaquettes entrent en contact avec les lipides, avec le collagène et avec le facteur von Willebrand, ce qui active le récepteur GP Ib/V/IX et provoque une dégranulation plaquettaire ; la libération de thromboxane A 2 (TXA 2 ) et d ADP active les plaquettes, qui adhèrent à l endothélium lésé. Les plaquettes activées (Plaq*) développent des spicules typiques. Collagène Endothélium TXA 2 ADP GPIb/V/IX von Willebrand Plaquette Activation Plaq* F i b Figure 8.6 C : La stimulation des récepteurs correspondants par la TXA 2 et l ADP active le récepteur GP IIb/IIIa plaquettaire qui se lie alors au fibrinogène circulant. Les molécules de fibrinogène forment des ponts entre plusieurs plaquettes et la chaîne ainsi formée amorce le bouchon plaquettaire (thrombus blanc). Chassot 2013 Figure 8.6 : Activation des plaquettes et formation d un thrombus plaquettaire (thrombus blanc) lors de lésion endothéliale mettant à nu le collagène normalement recouverts d endothélium : plaquettes et facteurs inactivés (8.6 A), phase d initiation (8.6 B) et phase d extension (8.6 C). Les agents antiplaquettaires (aspirine, clopidogrel, etc) agissent en bloquant la phase d activation (ou initiation) des plaquettes. Plaq* : plaquette activée. Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 10

11 La stimulation des récepteurs plaquettaires par la TXA 2, l ADP et la thrombine transmet un signal intracellulaire qui conduit à une hausse du Ca 2+ ionisé sarcoplasmique et à une baisse de la production d AMP cyclique (camp) ; ce phénomène active les quelques milliers de complexes GP IIb/IIIa situés à la surface de chaque plaquette. Une fois activés, ces derniers se lient au fibrinogène circulant. Cette liaison forme des ponts entre plusieurs plaquettes et devient la colle qui agglutine les thrombocytes entre eux. La chaîne ainsi formée amorce le bouchon plaquettaire, squelette du futur caillot. Lorsqu elles sont stimulées, les plaquettes libèrent des agents activateurs de la coagulation (TXA 2, ADP, sérotonine, thrombine) dont certains sont aussi des vasoconstricteurs locaux (TXA 2, sérotonine), alors que l endothélium sécrète des substances qui freinent l activité plaquettaire et ont un effet vasodilatateur : le NO (baisse du Ca 2+ ionisé intracellulaire), la prostacycline PGI 2 (augmentation du camp, modulation de la réponse au TXA 2 ) et l ecto-adpase (suppression de la phase de recrutement plaquettaire). Terminaison Le caillottage doit rester limité à la zone de la lésion et ne pas se disséminer à tout l arbre vasculaire. Plusieurs systèmes empêchent cette diffusion (voir Systèmes régulateurs page 13) (Figure 8.7). Fibrocytes, myocytes Collagène Thrombomoduline TM Endothélium tpa Thrombomoduline TM IIa Prot Ca Inhibition VIIIa Xa TFPI VIIa FT Prot C GP2b/3a Plaquette activée GPIb/V/IX FvW F GP2b/3a Plaquette activée GP2b/3a F Kallicréine Plasmine Fibrocytes, myocytes XIIa IIa Thrombine Plasminogène PGI 2 NO IIa AT III AT, TM TFPI Endothélium Lésion Lésion Chassot 2013 Figure 8.7: Limitation. Plusieurs systèmes empêchent la diffusion de la coagulation: 1) la thrombomoduline (TM) endothéliale inhibe la thrombine circulante; 2) le complexe TM-thrombine active la protéine C (Prot Ca) qui bloque les facteurs Va et VIIIa; 3) l antithrombine III (AT III) inactive rapidement la thrombine et plus lentement le facteur IXa; 4) la prolifération du complexe FT/VIIa est limitée par son inhibiteur circulant (TFPI, tissue factor pathway inhibitor); 5) la fibrinolyse assure la dégradation progressive des amas de fibrine et la résorbtion du thrombus; elle est assurée par la plasmine issue du plasminogène sous l action de la kallikréine, du facteur XIIa et de l activateur endothélial (tpa, tissue plasmin activator). PG: prostaglandine. Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 11

12 La thrombine est rapidement inactivée par l antithrombine III (ATIII) et par la thrombomoduline (TM); Le complexe TM-thrombine active la protéine C qui bloque les facteurs Va et VIIIa; Le complexe FT/VIIa est limité par son inhibiteur circulant (TFPI, tissue factor pathway inhibitor) qui inhibe rapidement tout complexe circulant en-dehors de la zone lésée. A plus long terme, la fibrinolyse assure la dégradation progressive des amas de fibrine et la résorbtion du thrombus. Triade de Virchow La triade de Virchow (Rudolf Virchow, ) résume les trois éléments en jeu dans la thrombose: la paroi vasculaire, le sang et le flux sanguin. La thrombose artérielle et la thrombose veineuse n ont pas la même genèse et sont rarement simultanées [244]. Thrombose artérielle: elle est associée à une rupture de plaque athéromateuse qui met au contact du sang des éléments normalement abrités par l endothélium: facteur tissulaire, collagène, macrophage, lipocytes, lipides. Le thrombus mural, initialement formé de plaquettes, crée une sténose qui provoque des forces de cisaillement (shear stress) et des turbulences, potentiellement génératrices de davantage de thrombus. Thrombose veineuse: typiquement associée à une hypercoagulabilité, elle est liée à une activité procoagulante de l endothélium suite à une stimulation inflammatoire; le ralentissement du flux sanguin y est un élément capital. Voie cellulaire de la coagulation La coagulation se déroule en 3 phases (initiation, amplification et propagation) qui se déroulent à la surface de deux types de cellules : - Cellules extravasculaires normalement isolée par l endothélium (fibrocytes, macrophages) - Plaquettes circulantes activées 1 - La lésion endothéliale met des cellules porteuses du facteur tissulaire (FT) au contact du sang. La chaîne de la coagulation est activée (initiation) : - Formation de complexe FT/FVIIa (voie extrinsèque) - Activation du facteur X en F Xa - Formation de complexe Xa/Va (complexe prothrombinase) - Transformation de la prothrombine (facteur II) en thrombine (F IIa) (quantité minime) 2 - La petite quantité de thrombine formée a plusieures effets (amplification) : - Activation de plaquettes - Libération de F VIIIa (à partir de complexe avec le facteur von Willebrand) - Activation de facteur V plaquettaire en F Va et de F IX en F IXa - Formation de complexe Xa/Va (complexe prothrombinase) - Rétroaction positive sur la transformation de F II en F IIa (thrombine) (grande quantité) 3 - La thrombine est produite en masse ; elle transforme le fibrinogène en fibrine, qui forme un caillot avec les plaquettes (propagation) : - Formation de complexe IXa/VIIIa (voie intrinsèque) - Formation de davantage de complexe Xa/Va (complexe prothrombinase) - Rétroaction positive avec formation massive de F Xa et de thrombine - Clivage du fibrinogène en fibrine, qui polymérise et forme un gel englobant les plaquettes Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 12

13 L agrégation des plaquettes procède également en 3 phases : - Adhésion à la lésion vasculaire par les récepteurs GP Ib/V/IX - Recrutement de plaquettes et agrégation par liaison entre le récpteur GB IIb/IIIa et les molécules de fibrinogène (thrombus blanc) - Stabilisation par la fibrine (thrombus rouge) Systèmes régulateurs Il est capital que la réaction coagulatoire ne s emballe pas. Elle doit rester localisée à l endroit de la lésion vasculaire afin de stopper l hémorragie, mais ne doit en aucun cas provoquer des thromboses intempestives disséminées dans tout l arbre vasculaire. Plusieurs mécanismes permettent ce contrôle (Figure 8.7). La fibrinolyse; Les inhibiteurs circulants; L activité endocrine des plaquettes; L endothélium vasculaire sain; La contrainte pour la chaîne coagulatoire de se dérouler à la surface de plaquettes activées par la lésion endothéliale. Fibrinolyse Une fois l hémostase réalisée et la paroi vasculaire étanche, le thrombus doit disparaître. La fibrinolyse consiste en un clivage de la fibrine en fragments sans activité coagulatoire (D-dimères). Elle est réalisée par la plasmine, transformée à partir du plasminogène circulant par deux déclencheurs principaux [1]. L activateur tissulaire du plasminogène (t-pa, tissue plasminogen activator), synthétisé dans l endothélium vasculaire en réponse au thrombus et à la stase; L activateur sérique du plasminogène, ou urokinase (u-pa, urokinase plasminogen activator), activé à partir de la pro-urokinase par la plasmine, le facteur XIIa et la kallikréine ; il se rencontre en plus grande quantité dans le système urinaire. La fibrinolyse est également contrôlée par deux systèmes freinateurs: des inhibiteurs de l activation du plasminogène (plasminogen activator inhibitors PAI-1 et PAI-2), et l inhibiteur de la fibrinolyse activé par la thrombine (TAFI, thrombin-activated fibrinolysis inhibitor) qui réduit les points d attache pour la plasmine. La fibrinolyse peut elle aussi déraper et devenir excessive, au point que la plasmine dégrade également le fibrinogène. Elle est donc régulée par un inhibiteur de ses activateurs spécifiques. Dans les cas cliniques, elle peut être freinée par des agents antifibrinolytiques comme l aprotinine, l acide tranexamique ou l acide ε-aminocaproïque. L acide tranexamique et l acide ε-aminocaproïque se fixent sur la lysine du plasminogène et bloquent l'activation de la plasmine. L aprotinine est un inhibiteur non spécifique des protéases, qui bloque directement la plasmine. En chirurgie cardiaque, ces substances diminuent globalement les pertes sanguines de 30% et les reprises chirurgicales pour hémorragie de 60% [28,122]. Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 13

14 Inhibiteurs Comme on l a déjà mentionné, plusieurs mécanismes associés à la cascade coagulatoire jouent un rôle capital pour limiter l extension du caillot. Lorsqu ils s échappent dans la circulation, les facteurs de coagulation sont ainsi rapidement maîtrisés [1,100,150]. La prolifération du complexe FT/VIIa en-dehors de la lésion endothéliale est limitée par son inhibiteur circulant (TFPI, tissue factor pathway inhibitor), essentiellement produit par l endothélium; il inhibe rapidement tout complexe s échappant en-dehors de la zone lésée. La thrombomoduline (TM) endothéliale inhibe la thrombine. Le complexe TM-thrombine active la protéine C et la protéine S qui bloquent les facteurs Va et VIIIa. L antithrombine III (AT III) inactive rapidement la thrombine et le facteur Xa, plus lentement les facteurs IXa, XIa et XIIa; elle est responsable de plus de la moitié de l effet inhibiteur total. L héparine agit comme un cofacteur le l AT III et rend la réaction inhibitrice de la thrombine fois plus active. La thrombine en excès est liée à la fibrine qui vient de se former (antithrombine I). Le facteur VIIIa est instable et se dissocie spontanément. Endothélium L endothélium est une couche cellulaire extrêmement active qui possède un rôle crucial dans la protection contre les thromboses. L endothélium sécrète des substances qui freinent la coagulation et modifient la perfusion locale. Inhibiteur du complexe FT/VIIa (TFPI, tissue factor pathway inhibitor). Activateur tissulaire de la plasmine (tpa): activation de la fibrinolyse. Thrombomoduline : inhibition des facteurs IIa (thrombine) et Xa. Récepteur de la protéine C : inhibition des facteurs Va et VIIIa. NO : principal agent vasodilatateur distal (baisse du Ca 2+ ionisé intracellulaire), inhibition de l agrégation plaquettaire. Prostacycline PGI 2 : augmentation du camp, diminution de l agrégation plaquettaire. Ecto-ADPase: suppression de la phase de recrutement plaquettaire. Endothéline: vasconstricteur puissant, dont la sécrétion est stimulée par la thrombine, l'angiotensine II, l'adrénaline et la vasopressine. Un endothélium malade réagit de manière pathologique. Lors de réaction inflammatoire majeure ou d athéromatose, par exemple, la balance physiologique entre les effets du NO et ceux de l endothéline sont modifiés au profit d'une vasocontriction et d une stimulation plaquettaire [248]. Ainsi, des stimuli qui entraînent normalement une vasodilatation (hypoxie, exercice et augmentation de la demande en O 2, par exemple) peuvent conduire à une vascoconstriction et à une augmentation de l adhésivité plaquettaire dans des vaisseaux artériosclérotiques. Dans certaines situations anormales, l endothélium peut exprimer le facteur tissulaire (FT), et de ce fait devenir un déclencheur de la coagulation. C est le cas dans l exposition à certains lipopolysaccharides bactériens (sepsis), aux cytokines inflammatoires ou au LDL oxydé [1]. Par ailleurs, le FT est un composant majeur des plaques athéromateuses [227]. Plaquettes Lorsqu elles sont stimulées, les plaquettes libèrent des agents activateurs de la coagulation (TXA 2, ADP, sérotonine, thrombine) dont certains sont aussi des vasoconstricteurs locaux (TXA 2, sérotonine), alors que l endothélium sécrète des substances qui freinent l activité plaquettaire et ont un effet vasodilatateur : NO, prostacycline PGI 2 et ecto-adpase. La situation peut évoluer de deux manières différentes [56]. Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 14

15 Prédominance des agents vasodilatateurs et inhibiteurs des plaquettes : résolution spontanée du thrombus ; la circulation est rétablie, mais la cicatrisation et la fibrose de la plaque athéromateuse accroissent progressivement sa taille. Prédominance des agents vasoconstricteurs et stimulateurs des plaquettes comme le stress, la fumée ou l inflammation : recrutement massif de thrombocytes et de facteurs de coagulation ; le thrombus devient occlusif et provoque une ischémie ou une nécrose distale. L activité endocrine opposée des plaquettes et de l endothélium maintient un équilibre dynamique au niveau artériolaire. Mais certaines situations sont accompagnées d une excitabilité plaquettaire exagérée : obésité, tabagisme, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertension artérielle, vieillissement, diabète, insuffisance rénale [42]. La balance penche alors en faveur de la thrombose. Systèmes régulateurs de la coagulation Plusieurs mécanismes permettent à la coagulation de rester cantonnée à l endroit de la lésion vasculaire sans risque de dissémination : - Fibrinolyse : clivage de la fibrine par la plasmine - Inhibiteurs circulants : anti-thrombine (AT III), thrombomoduline (inhibiteur de thrombine) inhibiteur du complexe FT/VIIa - Dissociation spontanée : facteur VIIIa - Endothélium (action inhibitrice) : inhibition du complexe FT/VIIa, activation de plasmine, sécrétion de NO, de prostacycline PGI 2, d endothéline - Présence obligatoire de plaquettes : seule des plaquettes activées et localement fixées offrent une surface adéquate pour le déroulement de la cascade coagulatoire Inflammation et complément L inflammation est une réaction de défense de l organisme contre un envahisseur. C est un système complexe et redondant, qui comprend de nombreux circuits de rétroaction amplificateurs, mais aussi des circuits inhibiteurs qui en limitent la portée. Dans une plaie, la barrière cutanée ou muqueuse est brisée. Le corps doit à la fois s y protéger des toxines et y empêcher la perte de sang. C est la raison pour laquelle la réaction inflammatoire est intimement liée à la coagulation. Normalement, le sang n est en contact qu avec l endothélium vasculaire, avec lequel il entretient un équilibre constant. Lorsqu il rencontre une surface non-endothélialisée comme une lésion ou un corps étranger, il déclenche toute une cascade de phénomènes protecteurs. Le processus inflammatoire est conçu pour rester localisé, mais il arrive que la réponse soit exagérée ou que l agression soit systémique, comme c est le cas lorsque le sang rentre en contact avec des surfaces étrangères dans une CEC. La réaction de défense de l organisme se transforme alors en un syndrome inflammatoire systémique (Systemic Inflammatory Reaction Syndrome ou SIRS). Le tableau clinique est caractéristique : fièvre, tachycardie, hypotension, leucocytose, accumulation liquidienne et insuffisance poly-organique [82]. En chirurgie cardiaque, le SIRS est déclenché par une série de phénomènes : le contact avec les surfaces du circuit de CEC, le contact avec l air dans les aspirations de cardiotomie, l'hypothermie, l'héparinisation et les complexes héparine-protamine, les lésions d'ischémie et de reperfusion, ou encore les toxines libérées dans le tube digestif. Environ 20% des patients à bas risque développent des complications liées au SIRS [77]: coagulopathie, accumulation liquidienne interstitielle, oedème cérébral, oedème pulmonaire (péjoration des échanges gazeux), dysfonction multiorganique (troubles neurologiques, insuffisance cardiaque, rénale et hépatique). Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 15

16 La réaction inflammatoire comprend deux phases distinctes liées à des déclencheurs différents [202,233]. Phase précoce ; elle est mise en route par le contact du sang avec une lésion endothéliale ou une surface non-endothélialisée comme le circuit de CEC (voie de contact), et comprend deux composantes intimement imbriquées : o La voie humorale, avec 3 éléments : la coagulation, le complément et les cytokines ; o La voie cellulaire, constituée par les globules blancs et l endothélium. Phase tardive : elle est liée aux lésions d ischémie et de reperfusion, et à la libération d endotoxines, essentiellement par le tube digestif. Voie humorale La voie du complément est le plus ancien moyen de défense de l organisme, puisqu on le retrouve déjà chez les oursins. Il consiste en un ensemble de 35 molécules qui assistent la réaction antigèneanticorps ou la défense anti-bactérienne, et qui convergent vers des protéines particulièrement redoutables puisqu elles sont capables de perforer les membranes cellulaires (MAC : membrane attack complex) (Figure 8.8) [206]. Très imbriquée avec la cascade de la coagulation, la chaîne du complément comprend 3 voies distinctes (classique, alternative et de la lectine) qui convergent vers le clivage du facteur C3 en C3a (anaphylatoxine I, libération d histamine) et C3b, lequel clive à sont tour le facteur C5 en C5a (anaphylatoxine II, activateur leucocytaire) et C5b qui est le premier composant du complexe MAC. Voie classique Voie de la lectine Voie alternative Ag-AC Bactér Contact C3 C3a + C3b Histamine Anaphylatoxine I C5 Anaphylatoxine II C5a + C5b C6, C7, C8, C9 Chassot 2013 Activation leucocytes MAC Figure 8.8 : Schéma simplifié de l activation du complément. La chaîne du complément comprend 3 voies qui sont initiées par des déclencheurs distincts : la voie classique (réaction antigène-anticorps Ag-Ac), la voie alternative (activation directe par contact) et la voie de la lectine (site des membranes bactériennes). Par différentes étapes intermédiaires, elles convergent vers le clivage du facteur C3 en C3a (anaphylatoxine I, libération d histamine) et C3b, lequel clive à sont tour le facteur C5 en C5a (anaphylatoxine II, activateur leucocytaire) et C5b qui est le premier composant du complexe MAC (MAC : membrane attack complex), complexe protéique qui attaque les membranes cellulaires et qui est le résultat ultime des voies du complément. Les nombreuses étapes intermédiaires ne sont pas représentées ici. Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 16

17 Le système kinine-kallikréine comprend un groupe de protéines sériques impliquées dans la régulation du tonus et de la perméabilité vasculaires. Elles circulent sous forme de kininogènes inactives, qui sont activées par les kallikréines libérées dans les tissus lésés. Cette réaction donne naissance à la bradykinine qui est vasodilatatrice (sécrétion de NO et de prostacycline). Il existe une kallikréine plasmatique qui circule sous forme de prékallikréine inactive et qui est activée par le Facteur XIIa de la coagulation (voie intrinsèque). Comme la bradykinine formée est elle-même un activateur du Facteur XII, il se forme ici un système auto-amplificateur du lien avec la cascade de la coagulation. Les cytokines sont des polypeptides qui assurent la communication entre cellules et déclenchent des activités spécifiques selon leurs cibles [202]. TNF-alpha (Tumor necrosis factor) ; sécrété par les monocytes, les mastocytes et les lymphocytes-t en réponse aux endotoxines bactériennes, il active la chaîne inflammatoire. A haute concentration, il provoque une symptomatologie de choc septique avec des effets cardiodépresseur, vasodilatateur, thrombogène et perméabilisant capillaire. Interleukines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, IL-8) ; sécrétées par les leucocytes, elles activent la production de protéine C-réactive, de fibrinogène et de catécholamines ; elle provoquent une hyperglycémie, une leucocytose et de la fièvre. Interleukines anti-inflammatoires (IL-10) ; elles assurent un feed-back négatif qui empêche l emballement de ces réactions en chaîne. La cascade de la coagulation (voir Figure 8.1) est intimement connectée à la réaction inflammatoire. La thrombine, par exemple, en potentialise plusieurs effets : activation des polymorphonucléaires et des plaquettes, sécrétion l IL-6 et d IL-8, activation de C3. De leur côté, les plaquettes stimulent l adhésion des leucocytes à la paroi vasculaire. Voie cellulaire Les neutrophiles polymorphonucléaires chargés de phagocyter les pathogènes contiennent des granules pouvant libérer des enzymes protéolytiques, des radicaux oxygénés et des médiateurs inflammatoires. Lorsque survient une lésion vasculaire, ils roulent d abord à la surface de l endothélium par l accrochage de molécules appelées sélectines, puis ils adhèrent à l endothélium lésé par l ancrage de molécules appelées intégrines (molécules d adhésion). En troisième lieu, ils migrent dans l espace interstitiel par chimiotactisme pour y libérer leurs substances bactéricides [195]. Les basophiles, activés par la voie du complément, sécrètent essentiellement de l histamine, qui augmente la perméabilité capillaire et facilite le passage des éléments figurés ; elle provoque aussi une vasodilatation et une bronchoconstriction. Les mastocytes ressemblent aux basophiles mais sont cantonnés dans l espace périvasculaire des organes et ne circulent pas ; lorsqu ils sont stimulés par le complément ou la thrombine, ils sécrètent différents médiateurs inflammatoires dont de nombreuses interleukines. Les monocytes, enfin, sont des macrophages qui libèrent une série de facteurs inflammatoires (interleukines, TNF-alpha) et phagocytent les éléments étrangers [202]. Les cellules endothéliales sont les régulatrices naturelles de la coagulation et de l inflammation. Elles répondent à la présence de thrombine, de facteur C5a, de cytokines et d interleukines par la sécrétion de sélectines et d intégrines qui immobilisent les leucocytes. Elles gèrent le tonus vasculaires par la libération de substances vasodilatatrices comme le NO, l histamine et la bradykinine ou de substances vasoconstrictrices comme l endothéline-1 ou la noradrénaline ; par ailleurs, le NO inhibe la fonction plaquettaire. Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 17

18 Phase tardive La phase tardive comprend deux composantes principales. Les lésions d ischémie et de reperfusion. Après avoir été privée d O 2 pendant l ischémie, la cellule en reçoit en masse au moment de la reperfusion, ce qui déclenche une cascade d'évènements pathologiques plus graves que ne l étaient les dégâts de l ischémie, notamment par la formation massive de radicaux libres (ROS reactive oxygen species) qui contiennent un nombre impair d'électrons sur leur orbite externe: peroxyde (O 2 - ), H 2 O 2, hydroxyl ( OH) (voir Chapitre 24 Mécanismes). Les ROS libérés dans le cytoplasme par les mitochondries sont normalement réduits par des antioxydants naturels (superoxide dismutase, catalase, glutathion, vitamine E), mais ces derniers sont débordés par l abondance de peroxydes formés lors de la reperfusion. Les ROS peuvent alors attaquer les phospholipides des membranes, le DNA et diverses protéines [53,65,82]. Les mitochondries intoxiquées par l excès d O 2 laissent également échapper des cytokines qui, de concert avec les peroxydes, activent de dangereux enzymes cytoplasmiques (caspases) impliqués dans l apoptose et susceptibles de lyser les éléments de la cellule et de conduire à la nécrose. Les endotoxines stimulent massivement la production de complément, de TNF-alpha et d interleukines. La libération d'endotoxines par les bactéries Gram-négatives qui hantent le tube digestif est liée à la baisse de débit splanchnique en CEC et en hypothermie; le flux dans la muqueuse gastrique, par exemple, est diminué jusqu'à 60% par le bas débit (< 2 L/min/m 2 ) et par la vasoconstriction pendant la CEC [163]. Inflammation et complément La réaction inflammatoire est un système rapide, complexe et redondant qui sert à la protection de l organisme contre des agresseurs. Elle est très imbriquée avec la cascade de la coagulation. Si la réponse est exagérée ou l agression systémique, l inflammation donne lieu à un syndrome inflammatoire systémique (SIRS). Elle comprend trois aspects. - Voie humorale : cascade du complément produisant des molécules capables de lyser les cellules étrangères, cytokines (déclencheurs spécifiques), kinines (régulateurs du tonus et de la perméabilité vasculaires) - Voie cellulaire : neutrophiles (phagocytose), basophiles (libération d histamine), endothélium (facteurs régulateurs) - Phase tardive : lésion d ischémie-reperfusion, relargage d endotoxines digestives Hypercoagulabilité périopératoire Le sang est maintenu en équilibre entre des forces procoagulantes et des forces anticoagulantes. Cet équilibre peut être rompu en faveur de la coagulation par augmentation de l activité coagulatoire ou par diminution de la fibrinolyse. Ceci peut survenir dans des affections congénitales ou lors de maladies acquises [201]. Hypercoagulabilité congénitale (risque thrombotique augmenté 5-9 fois) : o Effet procoagulant : facteur V Leiden (facteur V résistant au clivage par la protéine C), mutation G20210A de la prothrombine, hyperfibrinogénémie. o Réduction dans l efficacité de l anticoagulation : déficience en protéine C et S, défaut en antithrombine III. o Réduction de la fibrinolyse : défaut en inhibiteur du plasminogène, lipoprotéine (a). Hypercoagulabilité acquise (risque thrombotique augmenté 8-15 fois) : Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 18

19 o Anticorps antiphospholipides (lupus érythémateux), cardiolipine. o Affections comme les carcinomes, les états inflammatoires, les brûlures sévères ou les traumatismes majeurs. o Thrombocytopénie induite par l héparine (voir HIT page 39). o Causes pharmacologiques : contraceptifs oraux, colles tissulaires, utilisation excessive de facteurs coagulants (rfviia, desmopressine). L origine d une thrombo-embolie est multifactorielle, et la cause déclenchante est très souvent la chirurgie. Les trois éléments de la triade de Virchow (sang, débit et paroi vasculaire) sont gravement perturbés par l acte opératoire et par les lésions tissulaires ; l équilibre de la coagulation est déstabilisé par le stress métabolique et par le syndrome inflammatoire systémique en faveur d une hypercoagulabilité [157]. Accélération de la formation de thrombine et diminution de l activité antithrombine, correspondant à une stimulation de la cascade coagulatoire. Hyperfibrinogénémie (jusqu à 6 g/l). L élévation spontanée du taux de fibrinogène au cours de la chirurgie augmente la fermeté du caillot mais aussi le risque de thrombose. Thrombocytose. Les plaquettes augmentent en nombre et en agrégabilité. Cette hyperactivité peut conduire à une consommation excessive et à une baisse de fonctionnalité postopératoire, particulièrement importante lors de contact avec des surfaces étrangères comme dans la CEC ou l assistance ventriculaire [158]. Hypofibrinolyse. La dissolution du caillot est retardée. La cascade coagulatoire est un système très puissant, car bloquer la perte de sang est capital lors d une agression ou d une blessure. Ce phénomène, apparu avec les premiers vertébrés il y a 450 millions d années, a constitué un avantage évolutif certain pour les animaux qui en sont pourvus. L hypercoagulabilité périopératoire, avec son cortège d occlusions artérielles, de thromboses veineuses et d embolies, est la manifestation d un élément primordial pour la survie des êtres complexes. Il n est donc pas étonnant qu il soit si difficile à inhiber correctement. Examens Le diagnostic d occlusion vasculaire est évidemment basé sur l ischémie des organes-cibles (infarctus, occlusion vasculaire), la stase veineuse et l embolie (le plus souvent pulmonaire). La présence de complexes thrombine-antithrombine (TAT) ou de D-dimères confirme la genèse d un thrombus. Mais il n existe pas d examen qui puisse prédire quels sont les malades à risque. En périopératoire, deux types d examens de laboratoire réalisables en salle d opération (POC test, point-of-care test) permettent d avoir une idée du degré de stimulation de la coagulation et de ses éventuelles déviances. Thrombo-élastogramme (TEG) (ROTEM ); il évalue le temps nécessaire à obtenir un caillot, la vitesse de sa formation, sa fermeté, et le délai pour sa disparition. Test de fonction plaquettaire (VerifyNow, Multiplate, etc). Malheureusement, ces examens sont peu standardisés et n ont pas été validés par de larges études multicentriques. Il n existe pout l instant qu un embryon de consensus sur leurs valeurs limites. Prophylaxie La thrombose veineuse profonde et l embolie pulmonaire sont les risques les plus courants de l hypercoagulabilité postopératoire. Elles sont favorisées par un certain nombre de facteurs. Age avancé; Coagulopathies; Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 19

20 Anamnèse de thrombo-embolie; Maladie cancéreuse active; Obésité; Syndrome inflammatoire: infection, sepsis, maladie rhumatismale; Chirurgie orthopédique, chirurgie du cancer; Immobilisation, compression veineuse; Grossesse et postpartum, prescription d oestrogènes; Cathéter veineux central, sonde de pace-maker. Outre la mobilisation précoce et la physiothérapie intense, la prophylaxie thrombo-embolique est basée sur l anticoagulation. Plusieurs régimes différents sont actuellement considérés comme adéquats [67,198]. Héparine non-fractionnée, UI 2-3 x/jour sous-cut; HBPM: première dose en préopératoire ou 3-6 heures postopératoire; o Enoxaparine (Clexane, Lovenox ), 40 mg/jour ou 30 mg 2 x/jour sous-cut; o Nadroparine (Fraxiparine ) 5700 U/j sous-cut ; o Dalteparine (Fragmin ) U/j sous-cut ; Fondaparinux (Arixtra ), 2.5 mg/jour sous-cut; Dabitagran (Pradaxa ), 110 ou 220 mg/jour per os; Rivaroxaban (Xarelto ), 10 mg/jour per os. Le traitement est en général de courte durée (7-10 jours), mais il est prolongé (4-6 semaines) dans les situations à haut risque comme la chirurgie pelvienne ou orthopédique majeure. Le risque que présente un malade de souffrir de thrombo-embolie peut être quantifié par différents scores cliniques, dont l un des plus pertinents est le score de Padoue (Padua Prediction Score) [13]. Cancer actif 3 points Anamnèse de thrombo-embolie 3 points Mobilité réduite 3 points Syndrome d hypercoagulabilité 3 points Trauma ou chirurgie récents (< 30 jours) 2 points Age > 70 ans 1 point Insuffisance cardio-respiratoire 1 point Infarctus ou AVC 1 point Status inflammatoire 1 point Obésité (BMI > 30) 1 point Hormonothérapie 1 point En-dessous de 4 points, le risque est faible ; > 4 points, il est élevé et justifie une prophylaxie [13]. Le diagnostic d embolie pulmonaire est suspecté d après sa probabilité clinique, telle qu on peut l établir par un score comme le score de Genève révisé (voir Tableau 17.11) [130]. Hypercoagulabilité périopératoire La coagulabilité sanguine est augmentée proportionnellement au stress métabolique et inflammatoire d une opération. Différents processus sont en jeu : - Accélération de la formation de thrombine - Hyperfibrinogénémie - Augmentation du nombre et de l agrégabilité plaquettaire - Baisse de la fibrinolyse Précis d anesthésie cardiaque Coagulation & hémostase 20