MECANISMES DE RESISTANCE DES BACTERIES VIS-À-VIS DES ANTIBIOTIQUES

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1 MECANISMES DE RESISTANCE DES BACTERIES VIS-À-VIS DES ANTIBIOTIQUES

2 Procaryotes et Eucaryotes Virus Bactéries Champignons

3 Bactéries Non pathogènes Pathogènes Pathogènes par opportunisme Infection Infection

4 Les Bactéries Organismes unicellulaires De petite taille (0,2 à 5 µm) De formes variées rondes = coques ou cocci allongées = bâtonnets ou bacilles Formées d une paroi, d une membrane cytoplasmique, d un cytoplasme où se trouvent: un chromosome (ADN) des ribosomes des ARN

5 Parois Bactériennes

6 Hôte Bactéries Système immunitaire Antibiotiques

7 Les Antibiotiques Substances hémi synthétiques ou synthétiques capables de détruire (bactéricidie) ou de limiter le développement bactérien (bactériostase). Il existe un grand nombre de familles d antibiotiques. Leur classification : soit en fonction de leur site d action dans la bactérie. soit en fonction de leur spectre d activité (action sur les bactéries) qui peut être étroit ou large.

8 Bactériostase et Bactéricidie Agent bactériostatique : inhibe la croissance bactérienne. Agent bactéricide : tue les bactéries. CMI = Concentration Minimale Inhibitrice : c est la plus faible concentration d un antibiotique capable d inhiber complètement la croissance bactérienne. CMB = Concentration Minimale Bactéricide : c est la plus faible concentration d un antibiotique capable de tuer la majorité des bactéries ( survivants = 0,01%).

9 Site Antibiotiques Action Paroi Bétalactamines Glycopeptides Fosfomycine Blocagedu Peptidoglycane Membranes Polypeptides Désorganisation des structures membranaires Ac. Nucléiques ADN Quinolones Inhibition de la réplication(adn gyrase) ARNm Rifamycines Inhibition de la transcription (ARN polymérase) Protéines Ribosome : SU 30S Ribosome: SU 50S Purines Cyclines Aminosides Macrolides, Lincosamides, Streptogramines Acide Fusidique Phénicolés Sulfamide Triméthoprime Inhibition de la synthèse des protéines Ac. Folique Ac. Tétrahydrofolique

10 RESISTANCE BACTERIENNE

11 1 Types de résistance Résistance naturelle : toutes les souches appartenant à la même espèce sont résistantes à un même antibiotique. Résistance acquise : elle n apparaît que dans quelques souches d une espèce généralement sensible.

12 2 Phénotypes de résistance La souche n exprime que des résistances naturelles Phénotype sauvage Des résistances acquises ont modifié sa sensibilité Phénotype résistant

13 4 Support génétique de la résistance Résistance naturelle: programmée dans le génome bactérien Résistances acquises : A- Résistance chromosomique : Mutation Spontanée (existe avant l utilisation de l antibiotique) Stable (transmission verticale,mère à filles) Spécifique (n intéresse qu un antibiotique ou une famille d antibiotiques) Rare

14 B- Résistances extra chromosomiques : Support: plasmides, transposons, intégrons transmis par: Fréquentes conjugaison transformation ou transduction Transmission horizontale et verticale Concernent plusieurs antibiotiques et familles d antibiotiques

15 INTEGRONS intégrase promoteur(s) site de recombinaison

16

17 Transformation

18 Transduction

19 Schéma du bactériophage

20 Mécanismes de résistance Antibiotiques Pénétrer Trouver sa cible sans être inactivé Bactéries Diminution de perméabilité Hydrolyse de l antibiotique (Enzymes) Reconnaître sa cible Modification de la cible Être présent en quantité suffisante Pompe à efflux

21 Résistance par diminution de perméabilité Seules les bactéries à Gram négatif utilisent ce mécanisme. Le lipopolysaccharide (LPS) de la membrane externe s oppose à la pénétration des antibiotiques mais les porines (protéines formant des canaux) permettent le passage des molécules hydrophiles: Pénicillines, céphalosporines, aminosides, phénicolés ou tétracyclines.

22 Diminution de perméabilité (suite) Modification quantitative ou qualitative des porines. (Pseudomonas aeruginosa R à l imipénème) Insuffisance de concentration intracellulaire par excrétion rapide ou efflux.

23 Résistance par modification de la cible 1- Modification des Protéines Liant les Pénicillines Enzymes intervenant dans l assemblage du peptidoglycane Diminution d affinité augmentation de production synthèse de nouvelles des PLP des PLP PLP

24 2- Altération de la synthèse des acides nucléiques. ADN gyrase réplication de l ADN Résistance Enzyme modifiée insensible à l action des antibiotiques (quinolones) ARN polymérase synthèse des ARNmessagers (transcriptase) Résistance Transcriptase modifiée insensible à l action des antibiotiques (rifamycines)

25 3- Altération de la synthèse protéique. Modification de la cible ribosomale Résistances Cyclines, aminosides, macrolides - lincosamides streptogramines, phénicolés, acide fucidique

26 Résistance par inactivation de l antibiotique Enzymes hydrolysant les bétalactamines: les bétalactamases. Gram + Bétalactamases excrétées Gram Bétalactamases périplasmiques

27 Résistance par inactivation de l antibiotique (suite) Sécrétion d enzymes inactivatrices: Les bétalactamases: 1 Pénicillinases PéniG, aminopénicillines, carboxypénicillines Sensibles aux inhibiteurs (acide clavulanique) 2 Céphalosporinases Péni G, aminopénicillines céphalosporines (I et II) Résistantes aux inhibiteurs (acide clavulanique)

28 Céphalosporinases inductibles gène faible production de l enzyme répresseur inducteur (cefotaxime,imipénème) forte production d enzyme Suppression de l inducteur action du répresseur faible production de l enzyme

29 Céphalosporinases déréprimées mutation du gène faible production de l enzyme répresseur inducteur (céfotaxime, imipénème) forte production d enzyme Suppression de l inducteur répresseur inactif forte production de l enzyme

30 3- Bétalactamases à spectre étendu : BLSE 4- TRI: leur déterminisme génétique: plasmidique. hydrolysent toutes les bétalactamines jusqu aux C3G. respectent l Imipénème. (Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, E.coli) leur déterminisme génétique est plasmidique. résistent aux inhibiteurs (acide clavulanique). (Esherichia coli)

31 Résistance croisée Une résistance est dite croisée lorsqu elle est due à un même mécanisme de résistance. Elle concerne plusieurs antibiotiques au sein d une même famille. Exemple: La résistance des Stphylocoques à l oxacilline est croisée avec toutes les bétalactamines.

32 Résistance associée Une résistance est dite associée lorsqu elle est due à l association de plusieurs mécanismes de résistance. Elle concerne plusieurs antibiotiques de familles différentes. Exemple: La résistance des Staphylocoques à l oxacilline est souvent associée à la résistance aux quinolones, aminosides, macrolides, tétracyclines. Ce type de résistance a entraîné l apparition des Bactéries Multi Résistantes ou BMR.

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