Lecture Critique d un essai thérapeutique dans la maladie d Alzheimer. Sandrine Andrieu Jean François Dartigues

Transcription

1 Lecture Critique d un essai thérapeutique dans la maladie d Alzheimer Sandrine Andrieu Jean François Dartigues

2 Objectif de la présentation Acquérir les bases méthodologiques nécessaires à la «lecture critique» des résultats d essais que l on vous présente des protocoles d essais que l on vous propose à éviter certaines erreurs classiques dans la mise en place et le suivi des essais

3 Plan de la présentation 1. Pourquoi mettre en place un essai thérapeutique? 2. Les grands principes d un essai : à propos d un exemple récent 3. Quelques particularités liées aux essais sur la maladie d Alzheimer

4 Plan de la présentation 1. Pourquoi mettre en place un essai thérapeutique? 2. Les grands principes d un essai : à propos d un exemple récent 3. Quelques particularités liées aux essais sur la maladie d Alzheimer

5 1. Pourquoi mettre en place un essai thérapeutique? Contribuer au progrès thérapeutique Démontrer l efficacité d un traitement Le niveau de preuve Essai randomisé, Métaanalyse Essai non randomisé Cohorte Cas-témoin Série de cas

6 Plan de la présentation 1. Pourquoi mettre en place un essai thérapeutique? 2. Les grands principes d un essai : à propos d un exemple récent 3. Quelques particularités liées aux essais sur la maladie d Alzheimer

7 A propos d un exemple Lancet, 2008

8 Objectif de l étude?

9 Objectif de l étude

10 Comment le traitement est attribué?

11 Méthodologie 183 patients ont été randomisés pour recevoir le dimebon (20mg, 3 fois par jour) ou le placebo

12 Randomisation Tirage au sort Objectif de la randomisation Rendre les deux groupes comparables en moyenne pour les facteurs connus (âge, sévérité de la MA ) pour les facteurs inconnus ou difficilement mesurable (mode de vie ) L attribution du traitement ne dépend ni du médecin, ni du patient Ainsi, les deux groupes ne diffèrent que par le traitement testé Pour éviter un biais de sélection

13 Est-ce que l étude est réalisée en double aveugle?

14 Méthodologie L étude était réalisée en double aveugle

15 Double aveugle ou double insu Les patients et les investigateurs n avaient pas connaissance du traitement jusqu au bout de l étude Contribue au maintien de la comparabilité au cours du suivi Parfois simple aveugle : le médecin seul connait le traitement Pour éviter la subjectivité, les biais d évaluation

16 Critère de jugement principal?

17 Méthodologie Le critère de jugement principal évaluait la cognition ADAScog

18 Critère de jugement principal Critère de jugement qui servira a juger si l étude est positive ou négative Critère de jugement sur lequel est basé le calcul du nombre de sujets nécessaires Si l étude est négative sur ce critère, il ne faudrait pas analyser les critères secondaires seul critère avec un risque d erreur de 5%

19 Maintien de la comparabilité au cours de l essai?

20 Méthodologie Sur les 183 patients randomisés 155 (85%) ont terminé l étude

21 Maintien de la comparabilité Toujours se poser la question des différences éventuelles entre la population randomisée et la population effectivement analysée Importance de l étude du biais d attrition : Il existe un lien entre la sortie d étude et le traitement (EI ou absence d efficacité)

22 Type d analyse statistique?

23 Méthodologie L analyse a été réalisée en intention de traiter

24 Intention de traiter Analyse de tous les sujets randomisés dans leur groupe d origine Même s ils n ont pas pris leur traitement Même s ils sont sortis d étude Pour éviter des biais Ex : non prise en compte des patients sortis pour EI Pour rester pragmatique

25 Analyse per protocol Analyse des patients traités en conformité avec le protocole Exclusion : sortis d étude, non observant,..

26 En cas d attrition : Prise en compte des données manquantes dans l analyse?

27 Méthodologie Dans l analyse en intention de traiter. La dernière valeur renseignée de l Adascog a été prise en compte (LOCF) pour remplacer une valeur manquante L analyse a été répétée sur la population qui avait une valeur de l AdasCog à 26 semaine et qui avait été compliante (à 80%)

28 Remplacement des valeurs manquantes Se méfier des statisticiens!!! Techniquement : on peut toujours remplacer des valeurs manquantes Mais parfois non valide si elles sont liées au critère étudié (ex : sévérité de la maladie) et que nous ne disposons pas d autres données pour le prédire si elle ne reflètent pas la réalité ex : technique LOCF pour un essai à long terme Fait l hypothèse que la valeur du critère de jugement reste stable après la sortie du patient de l étude peu probable dans un essai sur la MA à long terme

29 Méthodologie Le calcul du nombre de sujets nécessaire a été fait de manière à détecter une différence de 3 points de changement à l AdasCog entre les 2 groupes entre T0 et T26 semaines (ET 6) avec une puissance de 80%, un risque de 1ere espèce à 5%

30 Calcul du nombre de sujets nécessaires Nombre de sujets nécessaires pour avoir la puissance suffisante de détecter la différence attendue Fait intervenir différentes notions Notion d effet attendu : taille et variabilité de l effet : disponible dans la littérature ou dans une étude pilote (ex Dimebon) Notion statistiques : Risque d erreur alpha : classiquement fixé à 5%...faux positif Risque d erreur beta : classiquement fixé à 20%...faux négatif» Notion de puissance : 100% beta soit ici 80%

31 Quel est le résultat de l étude?

32 Résultats La moyenne de la différence de l effet entre les deux groupes (adascog) : -4.0 CI 95% (-5.73 to -2.28), p<0.001

33 Pertinence clinique Changement minimum cliniquement pertinent : MCIC Taille de l effet : différence exprimée en écart-type Cohen s d : 0.20 petit effet Cohen s d : 0.50 effet moyen Cohen s d : 0.80 effet important

34 Synthèse : les grands principes d un essai mise en place Comparatif, Randomisé, Double insu, nombre de sujets suivi Maintien de la comparabilité analyse Intention de traiter, significativité interprétation des résultats Pertinence clinique

35 Plan de la présentation 1. Pourquoi mettre en place un essai thérapeutique? 2. Les grands principes d un essai : à propos d un exemple récent 3. Quelques particularités liées aux essais sur la maladie d Alzheimer

36 Le schéma des essais visant à modifier le cours évolutif de la maladie «Disease-Modifying effect» B Vellas et al Lancet neurol 2007

37 Objectif de ces essais 1. Évaluer l efficacité du traitement? Et/ou 2. Démontrer un effet sur le cours évolutif de la maladie (sur le mécanisme)

38 Pour démontrer un effet Disease- Modifying Deux approches peuvent être considérées : Un critère de jugement clinique classique ADAS Cog, MMSE Un schéma d étude spécifique Randomized washout design (RWD) Randomized start design (RSD) Un critère de jugement spécifique Biomarqueurs biologiques ou neuroimagerie un schéma d étude classique Randomized controlled trial (RCT)

39 Schéma d étude spécifique : Withdrawal Design Disease Severity RANDOMISATION Treatment Placebo Dans une première période Les patients sont randomisés en 2 bras : traitement et placebo Time Assez longtemps pour pouvoir avoir une action sur le cours évolutif de la maladie Leber 1996

40 Schéma d étude spécifique : Withdrawal Design Disease Severity RANDOMISATION Treatment Placebo Placebo Diseasemodifying effect Symptomatic effect Ensuite on met les sujets traités sous placebo Assez longtemps pour supprimer un effet symptomatique Time La première période est plus longue que la

41 Schéma d étude spécifique : Withdrawal Design Disease Severity RANDOMISATION Treatment Placebo Placebo Diseasemodifying effect Symptomatic effect Time S il existe une effet DM La différence entre les groupes est maintenue et les pentes sont parallèles (au minimum) S il n existait qu un effet symptomatique La différence entre les deux groupes disparaitrait

42 Disease Severity Schéma d étude spécifique : Withdrawal Design RANDOMISATION Treatment Placebo Placebo Diseasemodifying effect Inconvénients Durée de l étude Déclin lié à un autre facteur Possible subjectivité Pb des perdus de vue qui n ont qu une période de l étude Pb éthiques Symptomatic effect Time Une variante : staggeredwithdrawal design Le passage au placebo se fait de façon aléatoire

43 Disease Severity Autre schéma spécifique : Randomized start design Disease-modifying effect Tous les patients sont initiallement sous placebo Placebo Randomisation pour les passer sous traitement à des temps différents Symptomatic effect Time S il existe un effet DM, l effet positif est maintenu entre les groupes Si l effet est symptomatique, les pentes vont converger

44 Disease Severity Autre schéma spécifique : Randomized start design Placebo Disease-modifying effect Inconvénients : Durée de l étude Échantillons de sujets importants Symptomatic effect Time Avantage : tous les patients recevront le traitement actif

45 Autre schéma d étude spécifique : staggered-withdrawal design à 4 BRAS Disease Severity RANDOMISATION 1 RANDOMISATION 2 Randomized withdrawal Treatment/ treatment Treatment/ PBO PBO/ treatment Permet d étudier si la durée de traitement influence le bénéfice RANDOMISATION 2 Staggered Start PBO/ PBO Time Whitehouse 1998

46 Les essais de prévention Schéma d étude idéal : 1. Prendre des sujets indemnes de MA Non déments ne signifie pas indemnes 2. Réaliser un essai clinique randomisé 3. Attendre et comparer l incidence de la MA dans les deux groupes» il faut suivre la population longtemps avant d observer la conversion» On observera peu de cas de MA au cours du suivi : il faut inclure beaucoup de sujets Importance du choix du critère du jugement!

47 Critère de jugement dans un essai de prévention : deux types de critères Conversion ou passage à un niveau de sévérité prédéfini

48 Critère de jugement dans un essai de prévention : deux types de critères Conversion ou passage à un niveau de sévérité prédéfini Evolution des fonctions cognitives

49 Critère de jugement dans un essai de prévention : deux types de critères Conversion ou passage à un niveau de sévérité prédéfini Conversion au stade de MA

50 Critère de jugement dans un essai de prévention : deux types de critères Conversion ou passage à un niveau de sévérité prédéfini Conversion au stade de MA Diagnostic clinique (visite) Mesurable pendant le suivi Décès possible avant la conversion

51 Critère de jugement dans un essai de prévention : deux types de critères Conversion ou passage à un niveau de sévérité prédéfini Conversion au stade de MA DSM-IV et NINCDS-ADRDA progression de CDR 0.5 à CDR 1 Plus de la sévérité que la conversion Comité indépendant de validation des cas

52 Critère de jugement dans un essai de prévention : deux types de critères Conversion ou passage à un niveau de sévérité prédéfini la conversion est plus logique Mais le continuum entre Normal-MCI-AD rend le diagnostic de conversion difficile en pratique

53 End point : Conversion PreADVISE >SELECT Vitamin E Selenium > 55 y Men yr Ongoing WHIMS > WHI Vitamin E + Se Estrogen Estrogen- Progesterone > 65 y Women yr Negative PREPARE Estrogen- Progesteron Estrogen > 65 y Women Family history of memory problem 3 yr Stopped ADAPT Naproxen Celecoxib (NSAIDs) > 70 Family history of dementia (1 st degree) yr Negative GEM Ginkgo biloba > yr Negative > CHS GuidAge Ginkgo biloba > 70 Memory complaint * yr Ongoing

54 Endpoint : Cognitive change Kang Vit E PBO 65 yr (w) yr Cognitive battery Composite Z score Durga Ac Folic PBO yr homocysteine yr Cognitive battery Composite Z score (domains) Eussen B12, B12 + ac folic PBO 70yr vit B deficiciency MMSE month Cognitive battery Composite Z score Mc Mahon Vit B6, B12, Folates, PBO >65yr Homocysteine yr Cognitive battery Bryan Vit B6, B12, Folates, PBO yr (w) only 75>65 yr month Cognitive battery Wolters Multivitamine 60 yr (w) month Cognitive battery Almeida Estradiol 70yr (w) MMSE month Cognitive battery Binder Estrogen Progest 75 yr (w) 52 9 month Cognitive battery

55 Endpoint : Cognitive change Kang Vit E PBO 65 yr (w) yr Cognitive battery Composite Z score Durga Ac Folic PBO yr homocysteine yr Cognitive battery Composite Z score (domains) Eussen B12, B12 + ac folic PBO 70yr vit B deficiciency MMSE month Cognitive battery Composite Z score Mc Mahon Vit B6, B12, Folates, PBO >65yr Homocysteine yr Cognitive battery Bryan Vit B6, B12, Folates, PBO yr (w) only 75>65 yr month Cognitive battery Wolters Multivitamine 60 yr (w) month Cognitive battery Almeida Estradiol 70yr (w) MMSE month Cognitive battery Binder Estrogen Progest 75 yr (w) 52 9 month Cognitive battery

56

57

58 Z score Comme un point n est pas équivalent d une échelle à l autre Memory : Rey auditory verbal learning test Executive functions : trail making test On calcule un score global de fonction cognitive En normalisant le résultat de chaque test Z score = (score brut moyenne du groupe)/ ET du groupe Et on fait la moyenne des Z scores

59 Z score Interprétation : unité du Z score est l ET (écart-type) Ex : Z = 1.2 signifie 1.2 ET au dessus de la moyenne Ex : Z = - 2 signifie 2 ET en dessous de la moyenne Ex : Z= 0 signifie que la valeur est égale à la moyenne Vous connaissez bien les Z scores!!!!..définition de certaines pathologies (i.e. ostéoporose Z =2.5 sous la moyenne de la DMO)

60 Critères de substitution Essai de prévention et Essai Disease Modifying Définition Critère disponible à court terme qui remplace un critère disponible à plus long terme Ex : IRM versus évolution clinique (Disease Modifying) Avantages Réduit la durée de l étude Réduit la taille de l échantillon Très peu sont validés en médecine Aucun dans l Alzheimer : corrélation ne veut pas dire validation.

61 Critères de substitution Essai de prévention et Essai Disease Modifying Que veut dire validation pour un critère de substitution? Time treatment Disease Surrogate End point True clinical outcome

62 Disease Surrogate End point True clinical outcome treatment Le critère n est pas impliqué dans le processus de la malad Disease Surrogate End point True clinical outcome Le critère n est pas sensible à l effet du traitement treatment Disease Surrogate End point True clinical outcome Le traitement agit seulement sur un des mécanismes d action de la mala

63 Analyses en sous groupe : Un exemple. Arch Neurol, 2006

64

65

66

67

68 Analyse à postériori : pas mentionnée dans clinical trial.gov

69 Analyses en sous groupes Définition : consiste à chercher l effet du traitement dans une partie de la population Ex : Chez les patients atteints de démence à un stade léger Ex : Chez les patients ayant des troubles du comportement Ne permettent pas de conclure Ex : l essai est négatif et une analyse en sous groupe montre un effet significatif, ne permet pas d affirmer que cet effet existe (comparaisons multiples : augmente la probabilité d obtenir un résultat significatif au hasard) Ex : l essai est positif et une analyse en sous groupe montre un effet non significatif, ne permet pas d affirmer que cet effet n existe pas dans ce sous groupe (problème de puissance)

70 Analyses en sous groupes Peuvent générer de nouvelles hypothèses Comment conclure à un effet différent entre des sous-groupes Essai stratifié peut répondre à la question +++ formulation des hypothèses antérieure au recueil des données calcul du nombre de sujets nécessaires adapté

71 Lecture d un essai Objectif de l essai? Critère de jugement principal? Population incluse? Proche de vos patients? Source de recrutement Critères d inclusion/exclusion Groupe de comparaison? Les groupes sont ils comparables? À l inclusion Au cours du suivi L étude est-elle réalisée en double aveugle? Les mesures ont-elles été réalisées en aveugle?

72 Lecture d un essai L effectif est il suffisant? Calcul de la taille de l échantillon Résultat Significativité statistique Analyses statistiques adéquates Pertinence clinique, validité externe

73 Publier un essai Essai thérapeutique Etude d observation Essai non randomisé Etude pronostique Méta-analyse Etude diagnostique CONSORT (+extension CLUSTER) STROBE TREND REMARK QUOROM STARD