PUBLICATION DES RESULTATS DE L ETUDE RIO-NORTH AMERICA DANS LE JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION (JAMA)

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1 PUBLICATION DES RESULTATS DE L ETUDE RIO-NORTH AMERICA DANS LE JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION (JAMA) L étude montre que le rimonabant maintient pendant deux ans l amélioration de plusieurs facteurs de risque cardio-métabolique Embargo du communiqué de presse jusqu'au 14 février (16:00 Heure de New York) Paris - 14 février 2006 Sanofi-aventis annonce que les résultats de l étude RIO-North America ont été publiés aujourd hui dans le numéro du JAMA (Journal of the American Medical Association). L étude évaluait un traitement de deux ans par le rimonabant chez des patients en surpoids ou obèses, dont un grand nombre présentait un risque accru de diabète et de maladies cardiovasculaires dû à la présence de facteurs de risque supplémentaires : périmètre abdominal important (obésité abdominale), hypertension artérielle et taux lipidiques anormaux. Chez les patients traités par le rimonabant 20 mg une fois par jour, les résultats ont montré une réduction significative du périmètre abdominal et du poids corporel, ainsi que l amélioration de nombreux facteurs de risque cardio-métabolique, comprenant le cholestérol HDL (le «bon» cholestérol), les triglycérides et la sensibilité à l insuline. «Les conclusions de l essai RIO-North America indiquent que le rimonabant 20 mg, une fois par jour, permet d obtenir et de maintenir, sur deux ans de traitement, une perte de poids cliniquement significative et des améliorations des facteurs de risque associés,» a déclaré le docteur Xavier Pi-Sunyer, Chef du Service d Endocrinologie au Saint Luke s Roosevelt Hospital Center, Columbia University, New York, Professeur de Médecine au College of Physicians and Surgeons de la Columbia University et investigateur principal de l essai RIO-North America. «Parce qu elle est allée au-delà de ce qu il était possible d attendre de la perte de poids observée, l amélioration prolongée de plusieurs facteurs de risque laisse supposer que le rimonabant constitue une véritable percée pour les travaux que nous menons en vue d améliorer les multiples facteurs de risque cardio-métabolique associés au risque accru de diabète et de maladies cardiovasculaires chez les patients présentant une obésité abdominale.» A un an, la perte de poids et la réduction du périmètre abdominal de tous les patients de l essai RIO-North America traités par le rimonabant 20 mg une fois par jour étaient significativement supérieures à celles observées sous placebo. Les patients traités par le rimonabant 20 mg une fois par jour pendant deux ans ont en moyenne perdu 3,6 kg de plus que les patients du groupe placebo (p < 0,001). Par contre, ceux passés au placebo pendant la deuxième année de traitement ont repris la majeure partie du poids perdu au cours de la première année. En cohérence avec la perte de poids obtenue, les patients traités par le rimonabant 20 mg une fois par jour ont vu leur périmètre abdominal réduit en moyenne de 2,8 cm de plus que les patients sous placebo (p < 0,001). Un périmètre abdominal important constitue un moyen simple d identifier tout patient présentant une adiposité abdominale (graisses présentes en excès dans l abdomen), qui est un facteur de risque reconnu de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2. 1 Des améliorations significatives ont ainsi été observées, sous rimonabant, pour de nombreux facteurs cardio-métaboliques qui représentent un risque élevé lorsqu ils sont réunis chez un même patient en surpoids ou obèse, au périmètre abdominal important, ce qui est souvent le cas. Chez les patients traités

2 par le rimonabant 20 mg une fois par jour pendant deux ans, le cholestérol HDL a augmenté de 6,3 % de plus que dans le groupe placebo (p < 0,001) et les triglycérides ont été réduits de 8,5 % de plus que sous placebo (p < 0,001). Bien qu il n ait pas été inclus de patients diabétiques dans l essai, il a été observé une amélioration significative de la sensibilité à l insuline (appréciée selon le modèle HOMA) chez les patients de la population en intention de traiter sous rimonabant 20 mg une fois par jour, à un an comme à deux ans, comparativement aux patients sous rimonabant 5 mg une fois par jour et aux patients sous placebo (p < 0,01). Une analyse statistique indique que l effet du rimonabant sur le cholestérol HDL, les triglycérides, l insuline à jeun et la sensibilité à l insuline était multiplié par deux environ, comparativement à ce que l on pouvait attendre de la perte de poids obtenue. Conformément aux résultats des autres essais du programme RIO, le pourcentage de patients traités par le rimonabant 20 mg une fois par jour pendant deux ans et présentant une réduction du poids corporel global supérieure à 5 % s est élevé à 40 % contre 19 % chez les patients sous placebo (p < 0,001). Le pourcentage de patients chez lesquels était observée une réduction du poids corporel supérieure à 10 % était également plus important sous rimonabant 20 mg que sous placebo (17 % contre 8 %, p < 0,001). Le pourcentage de patients pour lesquels la perte de poids corporel était égale ou supérieure à 5 % à un an était de 48,6 % sous rimonabant 20 mg et de 20 % sous placebo (p < 0,001). Une perte de poids égale ou supérieure à 10 % à un an était par ailleurs obtenue chez 25,2 % des patients traités par le rimonabant 20 mg et chez 8,5 % des patients recevant le placebo (p<0,001). Aucune différence statistiquement significative n a été notée pour la dose de 5 mg par rapport au placebo, quel que soit le critère de comparaison évalué. En particulier, il convient de noter que les patients de l essai RIO-North America traités par le rimonabant 20 mg une fois par jour ont pu maintenir leur perte de poids pendant deux ans et continuer à bénéficier de l amélioration de tout un éventail de facteurs de risque cardio-métabolique. «Ces données soulignent la nécessité d un traitement au long cours pour que se maintiennent la perte de poids obtenue et l amélioration des multiples facteurs de risque cardio-métabolique qui lui sont associés» a ajouté le professeur Louis Aronne, Directeur du Comprehensive Weight Control Program (programme de traitement pluridisciplinaire de l obésité) au NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center, Professeur au Weill Medical College de la Cornell University, Président de la North American Association for the Study of Obesity (NAASO), et investigateur de l essai RIO-North America. «Comme c est le cas avec les maladies chroniques, comme le diabète, l hypercholestérolémie ou l hypertension artérielle, l efficacité du traitement dépend souvent d une prescription à long terme.» La tolérance et la sécurité d emploi observées lors de l essai RIO-North America sont cohérentes avec celles rapportées pour les autres études du programme RIO. Au cours de la première année, le rimonabant 20 mg une fois par jour s est montré bien toléré en règle générale, les effets secondaires étant essentiellement légers à modérés. Les effets secondaires les plus fréquents signalés dans le groupe placebo et le groupe rimonabant 20 mg ont consisté en infections des voies aériennes supérieures (15,2 % contre 18,5 %), rhinopharyngites (14 % contre 17 %), nausées (5,8 % contre 11,2 %), état fiévreux (7,7 % contre 8,8 %), anxiété (2,1 % contre 6,1 %) et humeur dépressive (3,1 % contre 5,2 %). Globalement, le taux d arrêt du traitement pour effet secondaire au cours de la première année de l essai était de 7,2 % chez les patients sous placebo contre 12,8 % chez les patients sous rimonabant 20 mg. Les principaux effets

3 secondaires ayant entraîné l arrêt du traitement étaient des troubles dépressifs (1,3 % sous placebo contre 2,2 % sous rimonabant 20 mg), une anxiété (respectivement 0,3 % et 1 %) et des nausées (respectivement 0,2 % et 0,9 %). Lors de la deuxième année, les taux globaux d effets secondaires, de sorties d étude et d arrêts du traitement pour effet secondaire étaient inférieurs à ceux de la première année, sans différence significative entre le rimonabant 20 mg et le placebo. L article consacré à l étude RIO-North America conclut que le rimonabant, premier bloqueur sélectif des récepteurs CB1, permet d'obtenir et de maintenir une perte de poids cliniquement significative ainsi qu une évolution favorable de plusieurs facteurs de risque cardio-métaboliques comprenant le cholestérol HDL, les triglycérides et la sensibilité à l insuline appréciée selon le modèle HOMA. A propos de l étude RIO-North America L étude RIO-North America était un essai international de phase III, multicentrique, randomisé, en double aveugle, contre placebo, à doses fixes et avec groupes parallèles, d une durée de deux ans, comparant le rimonabant 20 mg et 5 mg à un placebo chez 3045 patients. Les centres investigateurs étaient situés au Canada et aux Etats-Unis. Les participants à l étude étaient de sexe masculin ou féminin, âgés de 18 ans au minimum, et présentaient un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m² ou 27 kg/m². Il n a pas été inclus de sujets diabétiques, mais une grande partie des patients de l étude étaient hypertendus et/ou présentaient des taux lipidiques anormaux, un certain nombre d entre eux étant d ailleurs traités pour ces facteurs de risque. Après une période de sélection d une semaine, tous les patients participaient à une période de préinclusion sous placebo en simple aveugle de 4 semaines. A l issue de cette période de pré-inclusion, les patients étaient randomisés selon trois groupes : placebo, rimonabant 5 mg, rimonabant 20 mg, et ce pendant 52 semaines de traitement en double aveugle, suivant un rapport 1/2/2. A la fin de la première année de traitement, une nouvelle randomisation était effectuée concernant les patients traités par le rimonabant, qui recevaient alors soit la même dose de rimonabant soit le placebo. Le nombre de patients randomisés dans chacun de ces groupes était identique et la période de traitement supplémentaire était d une année. Quant au groupe placebo initial, il restait sous placebo pendant la deuxième année. Pendant les deux ans que durait l'essai, il était demandé aux patients de réduire leurs apports caloriques de 600 kcal/jour et d avoir une activité physique plus soutenue. L étude RIO-North America fait partie de quatre études de phase III (RIO-Diabetes, RIO-Lipids, RIO- Europe et RIO-North America), qui ont évalué l effet du rimonabant sur les facteurs de risque cardiométabolique chez 6600 patients en surpoids ou obèses avec ou sans co-morbidités pendant une durée de deux ans au maximum. Lors de ces études, le rimonabant a montré qu il améliorait tout un ensemble de paramètres cardio-métaboliques comprenant glycémie (HbA1 C ), profil lipidique (cholestérol HDL et triglycérides), hypertension artérielle, poids et périmètre abdominal mais aussi d autres facteurs de risque cardio-métaboliques émergents comme l adiponectine et la protéine C réactive (CRP), qui sont des marqueurs de l inflammation associés au risque cardiovasculaire.2, 3 Les améliorations observées en regard de l HbA1c, du cholestérol HDL, des triglycérides, de l adiponectine et de la CRP dépassaient celles

4 attendues du fait de la simple perte de poids, indiquant un effet direct possible du rimonabant sur les facteurs de risque cardio-métabolique. Les résultats de l étude RIO-North America ont été présentés pour la première fois lors du congrès de l American Heart Association qui s est tenu à la Nouvelle Orléans en novembre A propos du rimonabant Le rimonabant est le premier bloqueur sélectif des récepteurs CB1 faisant actuellement l objet d un examen par la Food and Drug Administration américaine (FDA) et par l Agence européenne des médicaments (EMEA). Le rimonabant, mis au point par des chercheurs de sanofi-aventis, agit en bloquant sélectivement les récepteurs CB1 situés centralement, au niveau du cerveau, et en périphérie dans les tissus : adipocytes, foie et muscle. Le rimonabant exerce son activité en régulant le système endocannabinoïde. Le système endocannabinoïde est un système physiologique récemment découvert auquel est attribué un rôle important dans la régulation du poids corporel, l équilibre énergétique ainsi que les métabolismes glucidique et lipidique. Le système endocannabinoïde peut être hyperactivé chez les patients en surpoids ou obèses. A propos du risque cardio-métabolique Le risque cardio-métabolique (RCM) consiste en un ensemble de facteurs modifiables susceptibles de prédisposer un sujet à un diabète de type 2 et à une cardiopathie, dont un grand nombre sont souvent réunis au plan clinique et de manière caractéristique. Les facteurs de risque cardio-métabolique comprennent : adiposité abdominale (graisses abdominales), cholestérol HDL bas, triglycérides élevés, insulinorésistance et hyperglycémie, hypertension artérielle, tabagisme, cholestérol LDL élevé (le «mauvais» cholestérol). Sont également inclus dans ce faisceau de facteurs des marqueurs de risque émergents comme l adiponectine, protéine associée à un risque réduit de diabète et de cardiopathie, et la CRP, marqueur de l inflammation lié au risque cardiovasculaire. A propos de sanofi-aventis Sanofi-aventis est le troisième groupe pharmaceutique mondial, et le numéro 1 en Europe. Sanofi-aventis s appuie sur une R&D internationale pour développer des positions de premier plan dans sept domaines thérapeutiques majeurs : cardiovasculaire, thrombose, oncologie, maladies métaboliques, système nerveux central, médecine interne et vaccins. Sanofi-aventis est coté à Paris (EURONEXT : SAN) et à New-York (NYSE : SNY). Déclarations prospectives Ce communiqué contient des déclarations prospectives (au sens du U.S. Private Securities Litigation Reform Act of 1995). Ces déclarations ne constituent pas des faits historiques. Ces déclarations comprennent des projections financières et des estimations ainsi que les hypothèses sur lesquelles celles-ci reposent, des déclarations portant sur des projets, des objectifs et des attentes concernant des opérations, des produits et des services futurs ou les performances futures. Ces déclarations prospectives peuvent souvent être identifiées par les mots «s'attendre à», «anticiper», «croire», «planifier» ou «estimer», ainsi que par d autres termes similaires. Bien que la direction de sanofi-aventis estime que ces déclarations prospectives sont raisonnables, les investisseurs sont alertés sur le fait que ces déclarations prospectives sont soumises à de nombreux risques et incertitudes, difficilement prévisibles et

5 généralement en dehors du contrôle de sanofi-aventis, qui peuvent impliquer que les résultats et développements réalisés diffèrent significativement de ceux qui sont exprimés, induits ou prévus dans les informations et déclarations prospectives. Ces risques comprennent ceux qui sont développés ou identifiés dans les documents publics déposés par sanofi-aventis auprès de l'amf et de la SEC, y compris ceux énumérés sous les sections «Risques de l émetteur» et «Déclarations prospectives» du document de référence de sanofi-aventis ainsi que sous les sections «Cautionary Statement Concerning Forward- Looking Statements» et «Risk Factors» du rapport annuel 2004 sur Form 20-F de sanofi-aventis, qui a été déposé auprès de la SEC. Sanofi-aventis ne prend aucun engagement de mettre à jour les informations et déclarations prospectives sous réserve de la réglementation applicable notamment les articles et suivants du règlement général de l autorité des marchés financiers. Contact presse : Nazira Amra : Julissa Viana : (1) Bibliographie : 1 Sharma A. M. Adipose tissue: a mediator of cardiovascular risk. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002; 26 Suppl 4: S5-S7 2 Van Gaal L.F., Rissanen A.M, Sheen A.J., Ziegler O., Rossner S., for the RIO-Europe study group. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO- Europe study. Lancet 2005; 365: Despres J-P., Golay A., Sjostrom L., for the RIO-Europe study group. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. New Engl J Med 2005; 353: