PROFESSIONNELLE. Baclofène et sevrage de l'alcool. Médicament miracle ou vaste fumisterie?

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1 PROFESSIONNELLE Némo Quinsac IMG 1 Étudiant en 2 e semestre de DES de médecine générale De mon passage en neurologie, je me souviens de l utilisation du baclofène pour le traitement de la spasticité, à des doses allant de 30 à 60 mg et de quelques notions d effets secondaires gênants. Les doses utilisées dans le sevrage de l alcool ne sont même pas comparables (presque 5 à 10 fois plus!). Est-ce normal? Est-ce autorisé par les autorités du médicament? Qui peut le prescrire? Quels sont les effets secondaires? Que de questions! Or, en me renseignant rapidement par-ci par là, je m aperçois que le baclofène est quasiment le médicament miracle! Abstract: Baclofen and alcohol withdrawal: miracle drug or huge hoax? Baclofen divides the medical world. It is the subject of a major hype and monitoring and scrupulous questioning by the ANSM first as precaution and pharmacovigilance, but probably also by a certain lack of enthusiasm of pharmaceutical companies to finance superiority of clinical studies to a molecule that is part of the public domain. It is still to this day, hard to make sense of things and judge only the effectiveness of this molecule. Key words: Alcoholism Mots clés : alcoolisme [Alcoholism] DOI : /med VIE Baclofène et sevrage de l'alcool Médicament miracle ou vaste M. X, 48 ans, polytoxicomane, hospitalisé en addictologie pour une cure de sevrage à l'alcool Il a comme antécédents un lymphœdème bilatéral (syndrome de Popeye post-iv), des érysipèles chroniques récidivants, une polynévrite alcoolique avec de nombreuses paresthésies des membres inférieurs. Sur le plan psychiatrique, il existe un syndrome anxiodépressif marqué sans TS ni scarification, un trouble 1. Cet article fait partie de la série Nos jeunes confrères ont du talent. Profitons-en! (récit de situations complexes authentiques, écrits par les internes en médecine générale au titre de «trace d apprentissage») proposée par Éric Galam et Bruno Lepoutre (cf. notre numéro de décembre 2014). de la personnalité du groupe B (troubles dramatiques, émotionnels ou erratiques) plutôt borderline. M. X a commencé sa consommation d alcool vers l âge de 16 ans, dans un contexte socio-économique défavorable. Cadet d une famille de 8 enfants, il manque cruellement de cadre éducatif. Son père quitte la famille relativement tôt, et la mère ne réussit pas à élever tous ses enfants. Entraîné par ses frères, il consomme de l alcool en grande quantité, mais également de l héroïne en snif dès l âge de 16 ans, puis en intraveineuse vers ses 25 ans. M. X a trouvé «refuge» dans la musique. Il fait beaucoup de piano, a une formation de jazz, mais finit par «traîner» dans des boîtes de rock, côtoie des «gens comme lui» : blouson en cuir et boots en métal. Il est bardé de bijoux : bagues aux doigts représentant des têtes de mort, croix catholique en pendentif, tatouages divers... Il mésuse, erre de drogue en drogue, à la recherche de sensations fortes. Il recherche avant tout «le trip». Impossible pour lui de garder le même récréatif, d être 276 MÉDECINE juin 2015

2 fidèle à la même «muse» d après lui. Son plaisir à lui, c est d expérimenter. À l âge de 25 ans, il consomme alors LSD, ecstasy et crack... Dans ce contexte polytoxicomane, M. X ne deviendra dépendant à l alcool «seulement» qu à partir de ses 40 ans, où la consommation devient quotidienne, avec une CDA (consommation déclarée d alcool) à 30 UIA (unité internationale d alcool) = 300 g d alcool pur par jour... M. X a déjà réalisé des cures de sevrage. Il est traité par vitaminothérapie, Valium et sorti d hospitalisation d abord sous Revia (naltrexone) puis Aotal (acamprosate) et traitement substitutif des opiacés, malheureusement sans succès, rechutant alors environ 1 semaine à 1 mois après la sortie, souvent par une autre drogue que l alcool qui l entraîne ensuite à boire de nouveau... Après 4 cures sans réussite, son médecin traitant décide de le mettre sous baclofène. Médicament habituellement prescrit dans des cadres neurologiques pour la spasticité, et prescrit ici dans l indication du sevrage alcoolique en hors-amm, je m interroge sur les raisons et les conditions qui ont poussé ce médecin généraliste à initier ce traitement. D abord augmenté progressivement par palier à des doses très élevées (300 mg par jour), le patient s est senti très soulagé, et ne ressentait plus aucune sensation de craving (assuétude = envie irrépressible de consommer avec recherche active du produit). Les doses ont ensuite été diminuées toujours progressivement à 180 mg pour éviter la probable apparition d effets secondaires a priori dus aux fortes doses. Malheureusement, l effet n a duré que quelques semaines (malgré un retour aux 300 mg!). Après une période d intense soulagement, cette courte victoire laissa place à une longue période de dépression et de rechute dans la toxicomanie. M. X est actuellement hospitalisé en addictologie où je le vois régulièrement. Son traitement comporte : Cymbalta, Oracilline, Inexium, Acupan/paracetamol, Théralène (35 gouttes), Valium (70 mg/jour!), Neurontin, Subutex 16 mg et baclofène 120 mg. Questions soulevées L histoire d Olivier Ameisen, cardiologue français réputé, pianiste virtuose, parti travailler aux États-Unis au début des années 80 a ouvert la controverse. Anxieux de nature, il est «tombé» dans l alcool, puis a enchaîné les thérapies médicamenteuses classiques et psycho-comportementales, sans résultats. En 2004, il entend parler d une molécule qui permettrait de diminuer la consommation d alcool chez les souris et décide alors de tenter sur lui-même du baclofène aux doses habituellement prescrites pour la spasticité, sans effet. En étudiant les modèles animaux, il s aperçoit que la dose pour laquelle les souris ne consomment plus d alcool est très largement supérieure à celle prescrite pour l indication neurologique. Il décide alors d établir un «protocole» d administration sur lui-même en augmentant les doses progressivement jusqu à 300 mg/jour. Miraculeusement guéri de son addiction à l alcool quelques mois plus tard, il décide de publier un article scientifique (2005), d écrire un livre (2008), et de convaincre la communauté scientifique, avant de mourir d un infarctus en 2013 [1]. En regardant les traces remarquables du DMG sur le sevrage alcoolique, je découvre dans le travail d une collègue fait en 2012 que le baclofène n avait toujours pas l autorisation de mise sur le marché! Je trouvais alors intéressant de prolonger ce travail. En effet, tout ça me paraît incroyable et soulève les questions listées ci-dessous : Qu est-ce que le baclofène? Quelle est son indication? A-t-il démontré son efficacité? Quels en sont les effets indésirables? Est-il autorisé en France dans l indication du sevrage alcoolique? Qu est-ce qu une RTU? Quel est son coût? Les laboratoires pharmaceutiques n y voient-ils pas là un manque à gagner (car il s agit d une molécule connue depuis longtemps et les génériques sont disponibles)? L aurais-je prescrit en cabinet de médecine générale? Éléments de réponse Qu'est-ce que le baclofène? Quelle est son indication? Le baclofène, commercialisé à l origine sous le nom de Lioresal par les laboratoires Novartis, est un psychotrope dérivé de l acide gamma-aminobutyrique (GABA). Pour rappel, le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. Le baclofène agit donc comme myorelaxant essentiellement au niveau de la moelle épinière comme agoniste du récepteur GABA-B inhibant les réflexes et favorisant la relaxation musculaire. Le baclofène est autorisé en France depuis 1975 dans le traitement des contractures spastiques d origine cérébrale (SEP par exemple) ou faisant suite à des lésions médullaires avec spasticité chronique sévère. Il est en général prescrit à la plus petite dose efficace (entre 30 et 60 mg/j) mais a l AMM MÉDECINE juin

3 dans la spasticité jusqu à 80 mg/j et peut être augmenté à 120 mg/j en milieu hospitalier. Cependant, il n a pas l AMM dans l indication du sevrage alcoolique [2]. De plus, dans cette indication, le mécanisme qui expliquerait la diminution du craving observé chez certains patients n est pas connu. D après les premières études, le baclofène n entraînerait aucune dépendance mais peut déclencher un syndrome de sevrage pour lequel il convient d arrêter progressivement le traitement. Quels sont les effets indésirables? Il est admis que la plupart des effets secondaires observés le sont en début de traitement. Ils disparaissent généralement lorsque le dosage est stabilisé depuis plusieurs jours. Comme psychotrope myorelaxant, le baclofène a également un effet sédatif et les effets secondaires les plus dangereux sont en fait liés à la sédation, la somnolence, la faiblesse musculaire qui pourraient entraîner des chutes graves, des accidents de la voie publique, etc. Les troubles de la vigilance sont d autant plus marqués et fréquents en cas d insuffisance rénale, pouvant aller jusqu au coma. On retrouve également parfois une sécheresse de la bouche, des hypotensions artérielles, des vertiges, dyspnée, céphalées, insomnies, confusion. Plus rarement, il peut induire une dépression, une perte d équilibre, des tremblements et des hallucinations. La première intoxication, occasionnant coma et au moins 3 jours de réanimation, a été décrite aux États-Unis en Mais pour des doses de 900 à 970 mg de baclofène! Pourquoi le baclofène est-il prescrit hors-amm dans le cadre du sevrage alcoolique? L utilisation du baclofène dans cette indication est le résultat de l expérimentation en 2004 du cardiologue français Olivier Ameisen qui lui-même sévèrement alcoolique, s est administré de fortes doses (jusqu à 300 mg/jour) de baclofène et fit l expérience d une suppression totale de la dépendance psychique (assuétude) à l alcool. Il publia d abord sa découverte comme un cas clinique dans une revue médicale avant d en faire un ouvrage grand public qui ouvrira la voie à une vraie controverse médicale (également aux États-Unis et en Angleterre où le livre a été traduit). Cependant, une première question se pose : Comment faire l évaluation d une étude où il n y a qu un seul sujet, évaluateur de lui-même? Comment associer la réussite de son sevrage au baclofène? N a-t-il pas rechuté ensuite? L objectif d Ameisen était de réduire la consommation et non de la supprimer totalement, ce qui pose un deuxième problème avec l ANSM qui souhaitait pour l AMM une indication d abstinence totale (cela peut poser des problèmes lors de la réalisation des études ou de l analyse des résultats sur le critère de jugement principal). Depuis 2005, grâce à l appui de certains médias, Ameisen a réussi à convaincre des praticiens français de prescrire du baclofène (notamment le Dr Renaud de Beaurepaire, psychiatre, ou le Pr Philippe Jaury). Il est encore trop tôt pour en juger, mais d après de nombreux témoignages, le baclofène serait la molécule miracle (cf. la description des membres organisateurs de l association baclofène sur leur site internet et les témoignages) En 2011, les essais cliniques tardent à venir. L ANSM, malgré les demandes pressantes du Pr Bernard Granger, psychiatre à Cochin [3], tempère en rappelant que la prescription d un médicament et l autorisation de mise sur le marché ne doivent être acceptés qu après des études scientifiques bien conduites. Bernard Granger accuse l ANSM : «Cette inertie, cette lenteur coupable à acter l évidence est liée, vous le savez comme moi, d une part aux nombreux conflits d intérêts (avec des molécules concurrentes) de certains des experts qui ont élaboré la recommandation très contestable que vous avez mise en avant, d autre part au traumatisme subi par l Afssaps lors de l affaire du Mediator. Il y aura hélas demain une affaire baclofène et vous serez directement accusé ainsi que monsieur Maraninchi, directeur général de l Afssaps, et monsieur Xavier Bertrand, ministre de la Santé, que j ai alertés l un et l autre dès juin Retarder l usage d une molécule indispensable peut être aussi grave que de laisser commercialisée une molécule dangereuse. En nombre de morts, l affaire baclofène risque d être bien pire que le scandale du Mediator» [3, 4]. Si je me suis permis de citer des sources non médicales, c est pour montrer tout l engouement et les réflexions que peuvent susciter la prescription d un médicament hors-amm après la découverte de son efficacité (ou pas!) dans une autre indication que l indication initiale. En effet, je me pose alors la question de la pertinence de ces propos et celle du problème politique et économique. Il me semble qu il y a un «manque à gagner» pour les fabricants des molécules concurrentes (Revia, Aotal, Esperal, etc.). Avant tout, ce qui m a frappé, c est le nombre de témoignages de guérison sur les forums des associations de patients (Baclofène, Aube). Guérisons quasi «spectaculaire» où rien n avait marché avant, et où le traitement par baclofène permettrait une indifférence totale à l alcool allant jusqu à pouvoir consommer de manière festive sans retomber dans la dépendance... De plus, argument qui m a plu, le baclofène ne susciterait pas de dépendance physique, contrairement au Valium qui est régulièrement prescrit dans le cadre du sevrage alcoolique. C est donc pour cela que certains médecins généralistes se sont mis à prescrire du baclofène hors- AMM dans l indication du sevrage alcoolique. Alors? Médicament miracle ou vaste Pour le moment, l ANSM a autorisé depuis fin 2012, 2 études en double aveugle contre placebo dont on attend les résultats. Le baclofène n est pas autorisé en France dans l indication du sevrage. En 2008, devant la pression médiatique, la direction de l Évaluation des Médicaments et des Produits Biologiques de l Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) a demandé au comité de coordination de toxicovigilance de l Institut de Veille Sanitaire de produire la synthèse des données recueillies par les centres antipoison et de toxicovigilance. 6 ans plus tard, depuis mars 2014, l ANSM a autorisé une Recommandation temporaire d utilisation (RTU) pour le baclofène [5-8]. Une RTU est une sécurité de prescription pour les médecins lorsqu une molécule est utilisée dans une autre indication que celle de 278 MÉDECINE juin 2015

4 l AMM. Depuis mai 2012, l ANSM a la possibilité d encadrer des prescriptions non conformes à l autorisation de mise sur le marché (AMM), sous réserve : Qu il existe un besoin thérapeutique non couvert, c està-dire qu il n existe pas d alternative thérapeutique appropriée disposant d une AMM ou d une ATU de cohorte dans l indication concernée ET Que le rapport bénéfice/risque du médicament soit présumé favorable, notamment à partir de données scientifiques publiées d efficacité et de tolérance. De plus, et c est le plus intéressant, les RTU ont pour objectif de sécuriser l utilisation des médicaments grâce à la mise en place d un suivi des patients organisé par les laboratoires concernés. Il s agit d une mesure temporaire ne pouvant excéder 3 ans. En pratique, l ANSM fourni un protocole d introduction du médicament, avec des fiches d initiation et de suivi à compléter, ainsi qu un argumentaire pour justifier sa prescription [8]. En ce qui nous concerne ici, la RTU indique que la posologie quotidienne devra être débutée à 15 mg par jour, puis augmentée progressivement de 5 à 10 mg tous les 2 ou 3 jours jusqu à obtention de l effet attendu (réduction voire abandon de la prise d alcool). Pour toute posologie supérieure à 120 mg par jour, un deuxième avis d un médecin expérimenté dans le traitement de l addiction alcoolique doit être sollicité : psychiatre, addictologue... Pour toute posologie supérieure à 180 mg par jour, un avis devra être pris auprès d un centre de soins d accompagnement et de prévention en addictologie (CSAPA) ou d un service hospitalier spécialisé. La limite de la RTU fixe à 300 mg la dose maximale journalière. En l absence de réponse clinique chez le patient, le traitement sera progressivement abandonné. L'aurais-je prescrit en cabinet de médecine générale? Après avoir lu toutes ces informations, je suis allé demander avis à différents spécialistes (addictologue, médecin généraliste, hépato-gastro spécialisé dans la maladie alcoolique du foie) ce qu ils en pensaient. Contrairement à ce que je pensais, les discours étaient beaucoup plus tempérés : Traitement pas si «révolutionnaire» ; Beaucoup de patients non-répondeurs au baclofène (échec de la thérapeutique, mais biais dû à la sélection de patients en addictologie qui font partis des plus sévères?) ; Effets secondaires présents ++ (somnolence, chutes, consultation aux urgences) ; Manque de moyens pour réaliser une étude fiable ; Études pré-rtu biaisées : biais de sélection des patients, biais d analyse (sans pouvoir vérifier ma source, on m a parlé par exemple du fait que certaines études sur le baclofène ne comptaient pas les perdus de vue ou ceux ayant arrêté le traitement pour non efficacité...) ; Investigateurs habitués aux médias... Il s agit donc d un choix difficile où d un côté le patient réclame un médicament hors-amm de manière pressante et immédiate et de l autre côté, les instances officielles de sécurité du médicament disent d attendre la réalisation de premières études bien menées. Après mes lectures, j en suis venu à critiquer les associations à l organisation et aux propos quasi sectaires, mais de l autre côté, j accusais aussi l industrie pharmaceutique de ne pas pousser une recherche bénéfique pour la santé publique sous prétexte qu elle ne rapporterait pas d argent... C est pourquoi je suis content d avoir découvert que l ANSM a autorisé une RTU récente car je ne sais pas comment j aurais réagi dans mon cabinet face à un patient en échec des thérapeutiques classiques. La médiatisation du baclofène avec des articles et des sites d associations totalement «pro-baclo» en ferait presque oublier qu il s agit d un psychotrope non exempt d effets secondaires potentiellement graves. Grâce à cette RTU, je me sentirai plus à l aise dans cette prescription hors-amm, notamment avec le protocole fourni par l ANSM. Conclusion Ce médicament divise le monde médical. Il fait l objet d un battage médiatique très important (les soi-disantes «nombreuses études scientifiques non publiées» mises en avant par les médias mais également par de nombreux médecins habitués à la médiatisation) et fait l objet d une surveillance et d un questionnement scrupuleux par l ANSM d abord par principe de précaution et de pharmacovigilance, mais (et il s agit d une interprétation personnelle) sans doute également par un certain manque d engouement des laboratoires pharmaceutiques à financer des études cliniques de supériorité pour une molécule qui fait partie du domaine public (molécule très ancienne et donc peu rentable!). Il est, toujours à ce jour, difficile de faire la part des choses et de juger seul de l efficacité de cette molécule. En effet, on peut être très influencé par le livre du Dr Ameisen, les différents blogs des associations «pro-baclo» et en oublier le principe de précaution. À l inverse, ce serait dommage de se priver d une possibilité de traitement sous prétexte que l on rechigne à le donner à des doses très élevées. Les études Bacloville en ville promu par l AP-HP et Alpadir promu par Ethypharm sont terminées, respectivement en juin et juillet Leurs données sont en cours d analyse. Dans ce travail, j ai pu tenter de développer mon sens critique face à un médicament qui paraissait miraculeux au premier abord mais qui, en discutant avec différents acteurs de la santé, n était d après eux pas si efficace et non exempt d effets secondaires parfois graves. J attends avec impatience les résultats des 2 études et les futurs communiqués officiels de l Agence Nationale de Sécurité du Médicament. Liens d intérêts : l auteur déclare n avoir aucun lien d intérêt en rapport avec l article. MÉDECINE juin

5 Références : 1. Ameisen O. Le dernier verre. Paris: Denoël; Anderson P, Gual A, Colom J. Alcool et médecine générale. Recommandations cliniques pour le repérage précoce et les interventions brèves. Trad fr. Inpes, Sur 3. Nau JY. Alcoolisme : le scandale du Baclofène. Sur: ANSM. Réglementation des RTU. Sur: 6. ANSM. RTU Baclofène : NB. Différents abstracts d articles sont disponibles sur PubMed (ces articles ne sont pas en accès libre) (baclofène et insuffisance rénale) On peut aussi consulter deux articles sur wikipedia avec de nombreuses sources : et ; ainsi que le site de l association pro-baclofène : Baclofène et sevrage de l'alcool : médicament miracle ou vaste h Le baclofène divise le monde médical. Il fait l objet d un battage médiatique très important et d une surveillance et d un questionnement scrupuleux par l ANSM d abord par principe de précaution et de pharmacovigilance, mais sans doute également par un certain manque d engouement des laboratoires pharmaceutiques à financer des études cliniques de supériorité pour une molécule qui fait partie du domaine public. Il est, toujours à ce jour, difficile de faire la part des choses et de juger seul de l efficacité de cette molécule. 280 MÉDECINE juin 2015