Nouveaux traitements de l hepatite alcoolique

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1 New treatments for severe acute alcoholic hepatitis Nouveaux traitements de l hepatite Sylvie Naveau H^opitaux universitaires Paris Sud, h^opital Antoine-Beclere, service d hepato-gastro-enterologie, 157, rue de la Porte-de-Trivaux, Clamard Cedex, France <sylvie.naveau@abc.aphp.fr> «Quarante pour cent environ des patients atteints d hepatite aigu e (HAA) severe sont nonrepondeurs a la corticotherapie. Le modele de Lille permet d identifier precocement au septieme jour les nonrepondeurs ayant une survie de 25 % a six mois [1]». Quelles alternatives proposer a ces patients? Un rappel de la cascade immuno-inflammatoire impliquee dans la physiopathologie de l HAA permet de comprendre les pistes suivies ces dernieres annees. La cellule de Kupffer joue un r^ole essentiel dans l initiation de l HAA. Activee par le fer, l alcool, les endotoxines et les formes reactives de l oxygene, elle produit des cytokines pro-inflammatoires (TNF-a), des chimiokines (IL-8) et des formes reactives de l oxygene. Les chimiokines vont attirer les polynucleaires au niveau du siege de la reaction inflammatoire ou ils exerceront leur action cytotoxique vis-a-vis de l hepatocyte. Les formes reactives de l oxygene sont a la fois une cause et une consequence de l activation des cellules de Kupffer. Les formes reactives de l oxygene agissant en tant que prooxydant sont impliquees dans la genese du stress oxydatif. Les formes reactives de l oxygene jouent probablement un r^ole de second messager pour l activation du facteur de transcription NF-kappa B dans les cellules de Kupffer et l induction de la production du TNF-a et des chimiokines. Le TNF-a entraîne en outre la production par les mitochondries hepatocytaires d anions superoxydes toxiques. Or une depletion en glutathion mitochondriale secondaire a la consommation d alcool potentialise la production des radicaux libres et la necrose hepatocytaire induite par le TNF-a [2]. Le TNF-a et le stress oxydant s imposent donc d emblee comme des cibles prioritaires. Le TNF-a Etanercept Boetticher NC, Peine CJ, Kwo P, et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial of etanercept in the treatment of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2008 ; 135 : Apres l evaluation de l efficacite de l association infliximad-corticoïdes dans l HAA severe en 2004 [3], il a ete publie en 2008 dans Gastroenterology un essai randomise double insu testant l efficacite de l etanercept chez des patients ayant une HAA moderee a severe definie par un score de MELD egal ou superieur a 15. L etanercept est un recepteur soluble du TNF-a. C est un dimere constitue du domaine de liaison extracellulaire du recepteur TNFR2 (p75) et du domaine Fc de l IgG1 humaine. Ainsi, l etanercept provoque une inhibition competitive de la liaison du TNF aux recepteurs de surface cellulaire. Cet essai multicentrique est une etude randomisee en double insu evaluant un traitement de trois semaines par etanercept a la posologie de 25 mg en sous-cutane, administre a j1, j4, j8, j11, j15 et j18 versus un placebo. Les patients inclus dans l etude avaient une HAA Pour citer cet article : Naveau S. Nouveaux traitements de l hepatite. Hepato Gastro 2012 ; 19 : doi : / hpg doi: /hpg HEPATO-

2 diagnostiquee sur la presence d un ictere, d une hepatomegalie, d une hyperleucocytose, d une fievre et d une elevation des transaminases apres exclusion des autres causes d hepatite et associee a une consommation d au moins 40 g d alcool par jour pendant au moins six mois dans les trois mois avant l inclusion. La biopsie hepatique n etait faite qu en cas de doute diagnostique. La gravite de l HAA etait definie par un score de MELD egal ou superieur a 15. Le critere de jugement principal etait la mortalite a un et six mois. Les criteres de jugement accessoires etaient la prevalence des infections et des causes de deces. Le calcul du nombre de sujets necessaire pour mettre en evidence une difference de mortalite de 35 % en hypothese bilaterale avec une puissance de 80 % et un risque a a 5% etait de 30 patients par groupe. Pour des raisons semble-t-il de difficulte de recrutement, l etude a ete interrompue apres l inclusion de 48 patients. Cent trentesix patients sur 174 (78 %) ayant les criteres d inclusion n ont pas ete inclus du fait de criteres d exclusion ou d un refus. Les deux groupes etaient initialement comparables en dehors d une duree d alcoolisation plus importante dans le groupe etanercept versus le groupe placebo. En intention de traiter, le taux de mortalite a un mois etait superieur dans le groupe etanercept versus le groupe placebo (22,7 % versus 36,4 % OR 1,8 ; 95 % IC 0,5-6,5). Cette difference etait significative a six mois : 22,7 % versus 57,7 % (OR 4,6 IC 95 % 1,3-16,4, p = 0,017). Il y a eu quatre ecarts au protocole 2 dans chaque groupe. La difference restait significative en analyse per protocole et apres ajustement sur le score de MELD a l entree et sur la presence d une ascite. La prevalence des effets secondaires severes etait superieure dans le groupe etanercept (69 %) par rapport au groupe placebo (41 %), p = 0,049 particulierement les complications infectieuses (34,6 % versus 9,1 %, p = 0,04). Bien Revue bibliographique que l on puisse regretter que le diagnostic d HAA n ait pas ete pose histologiquement, que l on ignore le nombre de patients ayant eu une histologie et le nombre de patients ayant une cirrhose, ces resultats permettent d affirmer definitivement que la neutralisation du TNF-a soluble et membranaire n est pas souhaitable chez les patients ayant une HAA severe. Certes l etude a ete interrompue precocement, mais compte tenu du sens de la difference, il est impossible d imaginer qu avec 12 patients supplementaires (huit dans le groupe placebo et quatre dans le groupe etanercept) une difference en faveur de celui-ci ait pu ^etre mise en evidence. Le faible taux de mortalite a six mois des patients du groupe placebo (22,7 %) peut neanmoins avoir contribue a majorer la difference entre les deux groupes. En effet, ce taux de mortalite est inferieur a celui des patients traites par corticoïdes (34,6 %), traitement qui a largement fait la preuve de son efficacite dans cette indication [1]. Les resultats de cette etude confirment ceux que nous avions rapporte anterieurement en comparant une association infliximab a forte dose (10 mg/kg a j0, j15 et j28) + corticoïdes aux corticoïdes seuls. Apres avoir inclus 36 patients, un desequilibre du nombre de deces entre les deux groupes, sept dans le groupe infliximabcorticoïdes et trois dans le groupe corticoïdes seuls avait conduit a interrompre cet essai. La frequence des infections severes etait significativement superieure dans le groupe infliximab (10 versus 1, p < 0,002). En outre, il n y avait aucune tendance en faveur d une diminution plus importante du score de Maddrey dans le groupe infliximab par rapport au groupe temoin. Quant au risque infectieux, nous avons montre que celuici pouvait ^etre explique par la diminution de la capacite d activation du polynucleaire neutrophile chez les patients recevant de l infliximab et des corticoïdes. resultats ne remettent cependant pas en cause le r^ole essentiel du TNF-a dans la physiopathologie de l HAA. Il y a aucun doute que le TNF-a joue un r^ole majeur dans les alterations hepatiques induites par l alcool. Le moment de l administration des anticorps anti-tnf-a pourrait expliquer le manque d efficacite chez l homme. Dans le modele de Tsukamoto du rat wistar recevant de l alcool de façon continue par voie intragastrique en association avec de l huile de maïs, les anticorps anti-tnf-a ont ete administres en m^eme temps que l alcool en prevention des alterations hepatocytaires [4]. Chez l homme, les anticorps anti-tnf-a sont probablement administres trop tard alors que les lesions hepatocytaires sont deja irreversibles. IL-22 Ki SH, Park O, Zheng M, Morales-Ibanez O, et al. Interleukin-22 treatment ameliorates alcoholic liver injury in a murine model of chronic-binge ethanol feeding: role of signal transducer and activator of transcription 3. Hepatology 2010 ; 52 : A c^ote de la production des cytokines pro-inflammatoires, les cellules de Kupffer stimulees par les LPS peuvent secreter des quantites significatives de facteurs antiinflammatoires essayant de limiter les alterations hepatocytaires. L IL-10 est une cytokine ayant un puissant r^ole anti-inflammatoire. L IL-22 est membre de la famille HEPATO HEPATO- 49

3 des cytokines IL-10. L IL-22 est produite par les cellules Th17 et les cellules natural killers et elle joue un r^ole important dans le contr^ole des infections bacteriennes, l homeostasie et la reparation tissulaire. Ses effets benefiques ont recemment ete rapportes dans un modele murin d alcoolisation chronique recevant apres dix jours d un regime comportant 5 % d ethanol un gavage correspondant a une forte dose d alcool (5 g/kg de poids d alcool a 20 %). Les souris recevant avant gavage de l IL-22 recombinant avaient un pic de transaminases et un taux de triglycerides hepatiques post-gavage inferieur au groupe contr^ole. Le stress oxydant et la depletion en glutathion dans le foie etaient egalement plus faibles. Le traitement par l IL-22 diminuait l expression hepatique des proteines de transport des acides gras, stimulait l expression de plusieurs genes antioxydants, anti-apoptotiques et antimicrobiens. Ce travail demontre egalement que le r^ole hepatoprotecteur de l IL-22 passe par l activation de STAT3 dans l hepatocyte. resultats suggerent que l IL-22 pourrait ^etre un traitement interessant dans l HAA en emp^echant les alterations hepatocytaires, en favorisant la proliferation et en diminuant le risque infectieux. Neanmoins, la encore, son efficacite est observee dans le modele murin alors que son administration a eu lieu avant l absorption d alcool a la dose determinante. Les formes reactives de l oxygene «Une depletion en glutathion mitochondriale secondaire a la consommation d alcool potentialise la production de radicaux libres et la necrose hepatocytaire induite par le TNF-a. La N-acetylcysteine a du fait d un groupement thiol des effets antioxydants qui s exercent a la fois directement comme epurateurs des radicaux libres et indirectement en reconstituant le taux de glutathion tissulaire. Il a ete constate que la N-acetylcysteine inhibait l augmentation de la production de TNF-a chez la souris traitee par des lipopolysaccharides [5]». Moreno C, Langlet P, Hittelet A, et al. Enteral nutrition with or without N-acetylcysteine in the treatment of severe acute alcoholic hepatitis: a randomized multicenter controlled trial. J Hepatol 2010 ; 53 : La N-acetylcysteine a d abord ete comparee a un groupe temoin dans un essai randomise en simple insu ayant inclus des patients ayant une HAA confirmee histologiquement dont la severite etait definie par un score de Maddrey modifie egal ou superieur a 32. Les patients des deux groupes, en plus de leur repas, recevaient une supplementation nutritionnelle d au moins 27 kcal/kg pendant 14 jours sous forme de melange commercialement disponible administre soit par voie orale soit par voie parenterale. Un apport vitaminique, en sels mineraux et en oligo-elements, etait egalement donne pendant la duree de l etude. La N-acetylcysteine etait administree par voie intraveineuse a la posologie de 300 mg/kg dilue dans 500 ml de glucose a 5 % (G5) par jour pendant 14 jours, le groupe temoin recevait la m^eme quantite de G5 par jour pendant 14 jours. Le personnel medical et paramedical avait connaissance du traitement reçu par le patient. Le critere de jugement principal etait la survie a six mois. Le nombre de patients necessaires pour mettre en evidence une diminution de la mortalite de 50%a six mois (25 % dans le groupe N-acetylcysteine, 50 % dans le groupe temoin) avec une puissance de 80 % et un risque a de 5 % etait de 43 patients par groupe. Apres la randomisation de 52 patients, une analyse intermediaire non planifiee a ete effectuee sans que la raison en soit donnee. Vingt-huit patients ont ete randomises dans le groupe N-acetylcysteine et 24 dans le groupe contr^ole. Il y a eu neuf ecarts au protocole, cinq patients inclus a tort du fait d un score de Maddrey inferieur a 32 ont ete exclus de l analyse, trois violations du protocole (un dans le groupe N-acetylcysteine et quatre dans le groupe temoin) et un arr^et premature du traitement dans le groupe temoin ont ete exclus de l analyse per protocole. En analyse en intention de traiter, la survie a un et six mois etait respectivement dans le groupe N-acetylcysteine et dans le groupe temoin de 67,9 % versus 87,5 %, p = 0,09 et 60,7 % versus 70,8 %, p = 0,36. En analyse per protocole, la difference n etait pas non plus significative. Il n y avait pas de difference entre les deux groupes en ce qui concernait l incidence des infections et du syndrome hepatorenal. Il n y a eu aucun effet secondaire attribuable a la N-acetylcysteine. Dans l analyse pronostique multidimensionnelle, seul le score de Lille avait une valeur pronostique independante sur la mortalite a six mois. L essai a ete interrompu car, du fait de la difference observee, un nombre deraisonnable de sujets auraient ete necessaire pour conclure a une difference significative. Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA, et al. Glucocorticoids plus N-acetylcysteine in severe acoholic hepatitis. N Engl J Med 2011 ; 365 : HEPATO-

4 En revanche, il a ete rapporte parl equipe d Amiens les resultats d un essai montrant que la N-acetylcysteine associee aux corticoïdes pourrait ameliorer la survie des patients ayant une HAA severe. Cet essai multicentrique a inclus 174 patients ayant une HAA confirmee histologiquement dont la severite etait definie par un scoredemaddreyegal ou superieur a 32. Quatre-vingtcinq patients ont reçu une association prednisolone per os : 40 mg par jour pendant quatre semaines/ N-acetylcysteine administree par voie intraveineuse (a j1, 150 mg/kg dans 250 ml de G5 en 30 minutes, 50 mg/kg dans 500 ml en quatre heures, 100 mg/kg dans un litre en 16 heures puis 100 mg/kg dans un litre par jour de j2 a j5).legroupetemoin comprenait 89 patientsrecevantdela prednisolonealam^eme posologie et un litre de G5 par jour pendant cinq jours. Le nombre de deces etait significativement inferieur a M1dansle groupe N-acetylcysteine versus le groupe temoin, respectivement 7/85 (8 %) versus 21/89 (24 %), (hazard ratio, 0,58, intervalle de confiance a 95%[IC95%]: 0,14-0,76 ; p = 0,006). Mais a six mois, la difference n etait pas significative 23/85 (27 %) versus 34/89 (38 %), (hazard ratio, IC 95 % : 0,62 : 0,37-1,06 ; p = 0,07). A six mois, la prevalence des complications infectieuses etait significativement inferieure dans le groupe N-acetylcysteine (16/ 85 [19 %] versus 37/89 [42 %] p = 0,001) de m^eme que la prevalence du syndrome hepatorenal (9/85 [10/85 (11,8 %) versus 22/89 (24,8 %)], p = 0,02). Revue bibliographique resultats suggerent qu en association avec les corticoïdes, la N-acetylcysteine pourrait ameliorer la survie a un mois par rapport a un traitement par corticoïdes seuls, mais il n a pas ete mis en evidence de difference sur la survie a six mois qui etait le critere de jugement principal. Dans l etude d E. Nguyen-Khac, les patients ne recevaient pas de supplementation nutritionnelle, mais le regime standard de l h^opital apportant de a kcal/j. Dans l etude de C. Moreno, les patients recevaient en plus des repas habituels une nutrition enterale apportant 27 kcal/kg par jour. Cette supplementation nutritionnelle a-t-elle permis a elle seule de restaurer le stock de glutathion? L efficacite de la N-acetylcysteine est-elle dependante de l apport nutritionnel des patients? Pour repondre a ces questions, il paraît indispensable de calculer precisement les apports nutritionnels despatientslorsdesessaisevaluant l efficacite de traitements susceptibles de restaurer le stock de glutathion et d en tenir compte dans l analyse. Transplantation en procedure acceleree Mathurin P, Moreno C, Samuel D, et al. Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2011 ; 365 : La mortalite a six mois des patients ayant une HAA severe reste superieure a 25 %. Chez ces patients, nous intervenons probablement trop tard pour neutraliser les diverses cibles impliquees dans la cascade immunoinflammatoire responsable de la necrose hepatocellulaire. C est la raison pour laquelle l equipe de Philippe Mathurin a recemment propose l acces a la transplantation hepatique en procedure acceleree a des patients non repondeurs aux corticoïdes (score de Lille egal ou superieur a 0,45) et hautement selectionnes sur des criteres cliniques, sociologiques et psychiatriques prealablement definis. Les resultats concernant les 26 premiers patients transplantes dans un delai de neuf jours apres l inscription sur la liste etablissent une survie a six mois des patients transplantes de 77 8%versus 23 8%,p < 0,001, chez des patients temoins apparies sur l ^age, le sexe, le score de Maddrey et le score de Lille. Cinq des six deces apres transplantation etaient lies a une infection survenant dans les deux semaines de l intervention. Quatre de ces patients sont morts d aspergillose. Le benefice de la transplantation en procedure acceleree etait maintenu a deux ans. Trois patients ont repris une consommation d alcool respectivement a 720 jours, 740 jours et jours apres la transplantation. Un patient avait une consommation occasionnelle de 10 g par semaine et deux patients avaient une consommation quotidienne respectivement de 30 g/j et de plus de 50 g/j. resultats sont tres encourageants, mais ne concernent que 2 % des patients admis pour HAA severe. Si dans le cadre d une procedure multidisciplinaire d inscription rapide sur la liste de greffe impliquant hepatologues, psychiatres, addictologues et transplanteurs, la recidive de l alcoolisation post-greffe est similaire a celle des patients selectionnes a l aide du critere d abstinence de six mois, la transplantation en procedure acceleree des patients non repondeurs a la corticotherapie pourrait devenir un espoir pour ces patients en impasse therapeutique. Dans ce contexte, il devient essentiel de developper des outils predictifs et des methodes reproductibles pour selectionner de la maniere la plus objective possible les patients a faible risque de reprendre une consommation d alcool a risque. HEPATO- HEPATO 51

5 Conflits d inter^ets : aucun. References 1. Louvet A, Naveau S, Abdelnour M, et al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology 2007 ; 45 : Voican CS, Perlemuter G, Naveau S. Mechanisms of the inflammatory reaction implicated in alcoholic hepatitis: 2011 update. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011 ; 35 : & 3. Naveau S, Chollet-Martin S, Dharancy S, et al. A double blind randomized controlled trial of infliximab associated with prednisolone in acute alcoholic hepatitis. Hepatology 2004 ; 39 : Iimuro Y, Gallucci RM, Luster MI, et al. Antibodies to tumor necrosis factor alpha attenvate hepatic necrosis and inflammation caused by chronic exposure to ethanol in the rat. Hepatology 1997 ; 26 : Kawada N, Seki S, Inoue M, et al. Effect of antioxidants, resveratrol, quercetin and N-acetylcysteine on the functions of cultured rat hepatic stellate cells and kupffer cells. Hepatology 1998 ; 27 : HEPATO-