Maladie d Alzheimer, troubles cognitifs : l imagerie fonctionnelle

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1 Maladie d Alzheimer, troubles cognitifs : l imagerie fonctionnelle Pr Stéphane Lehéricy ICM U975, Service de Neuroradiologie Hôpital de la Pitié-Salpêtrière Université Pierre et Marie Curie Paris 6 Paris Février 2014

2 L IRM fonctionnelle au repos dans la MA L IRMf au repos 1. Fluctuations spontanées du signal BOLD 2. Les méthodes d extraction des réseaux fonctionnels 3. Corrélations physiologiques IRMf au repos, vieillissement et maladie d Alzheimer 1. Maladie d Alzheimer 2. MCI 3. Vieillissement

3 Les fluctuations physiologiques spontanées du signal BOLD Il existe des fluctuations spontanées du signal BOLD au repos - Instabilité de l IRM (électronique) - Bruit physiologique non BOLD (> 0,1 Hz) Respiratoire Cardiaque - Bruit physiologique BOLD dans la gamme de fréquence < 0,1 Hz

4 Corrélations des fluctuations BOLD entre régions distantes : connectivité fonctionnelle r Les fluctuations spontanées du signal BOLD corrèlent entre des régions distantes t Interactions fonctionnelles entre régions cérébrales distantes Réseaux fonctionnels longue distance

5 Identification des réseaux Méthode en régions d intérêt (ROI) Inconvénients : définition d une région a priori, une seule région à la fois

6 Identification des réseaux Analyse en composante indépendante (ICA) L ICA - Analyse l ensemble des données BOLD de l image - Décompose le signal des voxels en composantes indépendantes. - Chaque composante est associée à une carte spatiale. V Perlbarg, H Benali, Inserm U678

7 Le cerveau est organisé en réseaux cérébraux distincts Associatifs Moteur Visuel Mode par défaut ICA spatiale sur des données IRMf BOLD au repos V Perlbarg, H Benali

8 Le réseau du «mode par défaut» Correspond à Ensemble de régions - coactivées au repos - désactivées dans des tâches complexes «Default mode network» Pas le seul réseau de repos Présent pendant le sommeil et l anesthésie => réseau organisé dit du «mode par défaut» désactivé lors de la réalisation de comportements dirigés vers un but Raichle et al. PNAS 2001

9 Désactivation dans le réseau du mode par défaut lors de la réalisation de tâches cognitives En rouge : régions activées dans les tâches attentionnelles et de mémoire de travail En bleu : désactivations observées dans le réseau du mode par défaut Les deux réseaux sont négativement corrélés Fox et al. PNAS 2005

10 Liens réseaux fonctionnels et anatomiques - Conservation à travers les espèces Vincent et al. Nature Correspondance entre les réseaux anatomiques et fonctionnels Connectivité fonctionnelle Réalisation de saccades Connectivité anatomique (traçage) Mais il existe des corrélations BOLD sans connexions anatomiques directes

11 Liens connectivité fonctionnelle comportement statut génétique La connectivité fonctionnelle en IRMf examine les corrélations inter-régionales du signal BOLD au repos ou lors d une tâche. L importance de ces corrélations a été reliée - au comportement (Hampson NeuroImage 2006) - à la personnalité (Pezawas Nature NeuroSci 2005) - au statut génétique (idem) Tâche de perception de visages menaçants 1) Corrélation avec l amygdale - Positive : cortex subgénual - Négative : cortex supragénual 2) Modulé par le polymorphisme du transporteur de la sérotonine (5-HTTLPR, 2 allèles : court et long) - Couplage fonctionnel => allèle court < allèle long

12 Réseau du mode par défaut et maladie d Alzheimer

13 Dysconnexion fonctionnelle entre le cortex cingulaire postérieur et l hippocampe dans la maladie d Alzheimer Le réseau du mode par défaut chez des sujets sains Témoins > Patients MA - Tache sensorimotrice simple : réponse motrice à la présentation d un stimulus visuel MA formes légères : CDR 0,5-1 (n=14) Baisse de connectivité fonctionnelle entre cortex cingulaire hippocampe Greicius et al. PNAS 2004

14 Anomalie du réseau du mode par défaut chez les sujets à risque de maladie d Alzheimer (MCI amnésique) Réseau du mode par défaut Réseau attentionnel Baisse de la connectivité fonctionnelle chez les sujets MCI amnésiques 16 témoins âgés 24 MCI amnésiques Sorg et al. PNAS 2007

15 Baisse de connectivité fonctionnelle : un marqueur évolutif de la maladie - Baisse de connectivité fonctionnelle entre le cortex cingulaire postérieur et les régions du réseau du mode par défaut - Augmentation de l atteinte avec l aggravation de la maladie - Augmentation de la connectivité dans les régions fronto-pariétales gauches puis bilatérales (interprétée comme un phénomène de compensation) Cortex cingulaire postérieur Alzheimer < témoins Alzheimer > témoins Zhang et al. Radiology 2012

16 Anomalie du réseau du mode par défaut : un marqueur de la maladie? 11 / 13 MA et 10 / 13 témoins sont classés correctement, Sensibilité 85% / spécificité 77% Greicius et al. PNAS 2004 Prédiction 83% Wang Neuropsychologia 2008

17 Relation entre mode par défaut et charge amyloïde Mode par défaut TEP amyloïde Maladie d Alzheimer TEP FDG Atrophie substance grise Buckner et al. JNSci 2005

18 Relation plus forte entre charge amyloïde et régions corticales fortement connectées Les régions cérébrales fortement connectées «hubs» sont des régions où les dépôts d amyloïde sont importants Hubs Amyloïde Buckner et al. JNSci 2009 Les «hubs» pourraient donc être des régions clés dans la cascade amyloïde.

19 Connectivité fonctionnelle cérébrale et vieillissement IRM fonctionnelle au repos 1414 sujets Baisse de connectivité avec l âge Augmentation de connectivité avec l âge Biswal et al. PNAS 2010

20 Réseau du mode par défaut, vieillissement et amyloïde - sujets sains jeunes (18-30) - sujets sains âgés (60-90) sans ou avec (33%) marquage amyloïde Tâche de mémoire : Association visage - nom Sperling et al. Cell 2009

21 Réseau du mode par défaut et antécédent familial de MA 348 sujets normaux, moyenne 70 ans, avec ou sans histoire familiale de MA du sujet âgé Histoire familiale de MA baisse de CF réseau du mode par défaut Cortex cingulaire postérieur cortex temporal médial CCP-LTM Gauche Droit Wang et al. Ann Neurol 2012

22 Les autres réseaux cérébraux 559 sujets moyenne âge 77 ans Cognition variable de normale (CDR 0) à MA modérée (CDR 1) Brier et al. J neurosci 2012

23 Modulation de la connectivité fonctionnelle cérébrale par l entraînement cognitif Comparaison de sujets jeunes (20-22 ans) après 90 jours d entraînement intensif à des tâches de raisonnement (préparation à la faculté de droit) Renforcement des corrélations fonctionnelles dans les circuits frontopariétaux associatifs et cortico-striataux Mackey et al. J Neurosci 2013

24 L activité physique augmente la taille de l hippocampe et prévient le déclin mnésique Etude randomisée de 120 sujets âgés pendant 1 an entraînement aérobie (3j/sem) vs. assouplissements (60-70 ans) Activité aérobie Assouplissements Augmentation du volume hippocampique antérieur de 2% Augmentation du BDNF Amélioration des performances mnésiques (tâche de mémoire visuospatiale = mémorisation de la positions de points sur un écran) Erickson et al. PNAS 2011

25 Le réseau du mode par défaut : un marqueur de la maladie d Alzheimer Anomalie du réseau du mode par défaut chez les patients MA Bonne catégorisation des patients par rapport aux sujets sains Bonne prédiction du risque de conversion Co-localisation avec la pathologie amyloïde dans la MA Atteinte plus marquée des régions à haut degré de connectivité dans la MA Associé au marquage PIB+ chez les sujets âgés Associé à l histoire familiale de MA

26 Conclusion Présence de réseaux cérébraux multiples organisés Le réseau du mode par défaut est spécifiquement désactivé lors de la réalisation de tâches. - cortex cingulaire postérieur - precuneus - cortex temporal latéral - régions préfrontales médiales Ces régions sont des nœuds de communication dans le cerveau. Baisse de connectivité fonctionnelle du réseau du mode par défaut - maladie d Alzheimer, - sujets MCI amnésiques - sujets âgés sains PIB+ Correspondance entre réseau du mode par défaut et régions de dépôt PIB.

27 CENIR Centre de NeuroImagerie de Recherche ICM Institut du Cerveau et de la Moelle épinière IM2A Bruno Dubois Leonardo De Souza Agnès Michon Sara Leder Hôpital Saint-Anne Marie Sarazin U975 Anne Bertrand Marie Chupin Olivier Colliot Didier Dormont INSERM U678 Habib Benali Vincent Perlbarg Centre de NeuroImagerie de Recherche CENIR Stéphane Lehéricy

28 Spectroscopie par résonance magnétique et maladie d Alzheimer Spectroscopie du proton Monovoxel ou imagerie (CSI) Etude de différents métabolites cérébraux : - N-acétyl-aspartate (marqueur neuronal) - myo-inositol (marqueur glial) courtesy of Kejal Kantarci Dans la maladie d Alzheimer - Baisse du NAA (études transversales et longitudinales) - Corrélation au MMSE - Marqueur du MCI - Sensibilité 82 % spécificité % Kantarci et al. Neurology 2000, Neurobiol Aging 2006, Adalsteinsson Lancet 2000, Jessen JNNP 2001

29 IRM de diffusion et maladie d Alzheimer Mesure agitation thermique la diffusion (aléatoire) des molécules d eau dans les tissus -Diffusivité : Importance de la diffusion -Anisotropie : orientation de la diffusion -Tractographie: connectivité anatomique faisceau spécifique La diffusion est augmentée et l anisotropie (FA) est diminuée : - Dans l hippocampe des patients MCI et Alzheimer - Dans le cortex temporal, le cortex cingulaire postérieur, les régions pariéto-occipitales des patients Alzheimer Prédictif de la conversion vers la maladie d Alzheimer Baisse de la connectivité anatomique entre les régions atteintes Sexton Neurobiol Aging 2011

30 IRM de diffusion et maladie d Alzheimer Mesure agitation thermique la diffusion (aléatoire) des molécules d eau dans les tissus Diffusion est augmentée : - Dans l hippocampe des patients MCI et Alzheimer - Dans le cortex temporal, le cortex cingulaire postérieur, les régions pariéto-occipitales des patients Alzheimer MCI : Diffusivité élevée dans l hippocampe facteur de risque de conversion vers la maladie d Alzheimer (p = 0,002) ADC Kantarci Radiology 2001 MA MCI Courbes de Kaplan Meier