2013/2014. Les Mutations. Cours de Génétique Semestre 3, Filière Sciences de la Vie Professeur Rkha S.

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1 2013/2014 Les Mutations Cours de Génétique Semestre 3, Filière Sciences de la Vie Professeur Rkha S.

2 INTRODUCTION - Définition - Différences entre mutations germinales et mutations somatiques

3 Définition Mutation = Modification rare et soudaine du matériel génétique La mutation est héréditaire quand elle touche les cellules germinales La mutation n est pas héréditaire quand elle touche les cellules somatiques

4 Lignée somatique / Lignée germinale Gamète femelle Cellule œuf = zygote mitoses Lignée germinale = gamètes Lignée somatique = Reins, peau, système nerveux Développement cellulaire Gamète mâle

5 Mutation germinale / mutation somatique Mutation germinale Affecte les cellules germinales Prézygotique Héréditaire Mutation somatique Affecte les cellules somatiques Postzygotique Non héréditaire

6 Mutation germinale Mutation germinale déterminant les pétales blancs chez la vipérine commune Une mutation germinale récessive (a) est apparue dans une plante sauvage bleue AA rendant le tissu germinale Aa. Après autofécondation, la mutation est transmise à la descendance dont une partie est aa AA (bleue) mutation Aa aa (blanc) autofécondation

7 Mutation somatique Gamète mâle Gamète femelle Cellule œuf = zygote mitoses mutation peau Lignée germinale = gamètes Lignée somatique

8 Clone cellulaire Ensemble des cellules mutées ayant le même génotype Individu mosaïque Individu composé de 2 ou plusieurs lignées cellulaires

9 Mutation précoce mitoses Bb bb bb bb Bb Mutation tardive Bb Bb Bb bb bb bb bb Bb Bb Bb Bb bleue brun bb Bb Bb Bb Bb Bb bb bb Bb Bb Bb Bb Bb Bb bleue brun Développement cellulaire Le nombre de cellules affectées par la mutation dépend du moment où a lieu la mutation : plus la mutation somatique se fait tôt dans le développement cellulaire plus elle concerne un nombre important de cellules

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11 Exemples de mutation somatique

12 Mutation somatique

13 2 grandes catégories de Mutations selon l unité mutationnelle du génome Mutations géniques, alléliques ou ponctuelles Mutations chromosomiques Affectent soit la structure soit la forme des chromosomes Créent un allèle mutant d un gène en modifiant un ou quelques nucléotides

14 Chapitre I : Les mutations géniques, alléliques ou ponctuelles

15 I- RAPPEL : DU GÈNE À LA PROTÉINE

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17 Le gène est une séquence d ADN. La fonction du gène est de coder pour une protéine et c est par l intermédiaire des protéines que s exerce l information contenu dans l ADN (le gène). 2 étapes : 1-la transcription dans le noyau (ADN ARNm). 2- la traduction : l ARNm sort du noyau vers le cytoplasme ou il est traduit en protéine. Tout changement moléculaire au niveau de l ADN (du gène) se traduit au niveau de la protéine. Ce changement = mutation génique.

18 II- LES DIVERS TYPES DE MUTATIONS ALLÈLIQUES

19 II-1- La substitution II-1-1- Les changements moléculaires au niveau de l ADN Substitution = remplacement d une paire de bases de l ADN par un autre paire de bases de l ADN 2 types Transition Transversion

20 Purines : A G Transition : Transversion : Pyrimidines : T C La transition = le remplacement d une base purine par une base purine ou d une base pyrimidine par une base pyrimidine. La transversion = le remplacement d une base purine par une base pyrimidine ou le remplacement d une base pyrimidine par une base pyrimidine Remarque : pour chaque nucléotide il ya 1 possibilité de transition et 2 possibilités de transversion

21 Exemple Site de la mutation GAT Transition CTA GGT CCA Transversion GCT CGA Transversion GTT CAA

22 II-1-2- Conséquences au niveau de la protéine 4 types de mutations selon les conséquences au niveau de la protéine Mutation muette ou silencieuse ADN ARN TCT TCC AGA AGG UCU UCC sérine sérine Le changement de la séquence nucléotidique n entraine pas de changement de la séquence peptidique, l acide aminé codé reste le même.

23 Mutation faux sens (2) Mutation FS ADN neutre ARN AAA AGA TTT TCT AAA Lysine (basique) AGA Arginine (basique) Un acide aminé est remplacé par un autre acide aminé différent mais fonctionnellement équivalent; la fonction de la protéine n est pas altérée. Mutation FS non neutre ADN ARN TTT TCT AAA AGA UUU UCU serine phénylalanine Un acide aminé est remplacé par un autre acide aminé différent, l effet est apparent et la fonction de la protéine peut être altérée.

24 GCC TCA CAA G GCC TGA CAA G CGG AGT GTT C CGG ACT GTT C ARN GCC UCA CAA G GCC UGA CAA G ADN Mutation non sens ala ser gln ala Codon stop Arrêt de la synthèse La mutation conduit à un codon stop, la synthèse protéique est arrêtée. La protéine ne se forme pas et sa fonction n est pas assurée.

25 II-1-3- Exemple de maladie génétique liée à une substitution chez l homme Drépanocytose ou anémie falciforme due à une mutation qui concerne la chaine β de l hémoglobine. C est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive, qui dans la majorité des cas, entraine la mort avant l âge adulte. 2 formes alléliques : A (allèle normal) et S (allèle muté) avec A > S (l anémie apparait à l état homozygote SS) Mutation (allèle S) = changement d un acide aminé de la chaine β de l hémoglobine qui a pour effet une modification de la structure et de la solubilité de l hémoglobine. Les hématies qui contiennent cette hémoglobine anormale prennent la forme de faucille et ne fixe pas bien l oxygène

26 Drépanocytose ou anémie falciforme

27 II-2- L insertion et la délétion II-2-1- Les changements moléculaires au niveau de l ADN L insertion = Addition d une paire ou plus de nucléotides dans la molécule d ADN La délétion = Perte d une paire ou plus de nucléotides dans la molécule d ADN

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29 Les insertions et les délétions d un nombre de bases non multiple de 3 entrainent un déplacement du cadre de lecture et tous les codons qui se trouvent après la mutation changent. Ce type de mutation est appelé mutation par décalage du cadre de lecture ou mutation Frame-shift. Une variation d un nombre de bases multiple de 3 maintient le cadre de lecture, mais entraine la perte ou l addition d acides aminés.

30 II-2-1- Exemple de maladie génétique liée à une insertion chez l homme Maladie de Tay-Sachs Maladie héréditaire du métabolisme responsable d une détérioration mentale et neurologique progressive entrainant le décès dans la petite enfance. Maladie à transmission autosomique récessive due à une mutation par insertion de 4 nucléotides au niveau d un gène situé sur le chromosome 5.

31 II-2-2- Exemple de maladie génétique liée à une délétion chez l homme La mucoviscidose Ou Fibrose kystique = Maladie héréditaire qui touche les organes respiratoires. Maladie à transmission autosomique récessive, liée à une délétion de 3 nucléotides au niveau du gène CF (Cystic fibrosis) situé sur le chromosome 7.

32 III- LA RÉVERSION ET LA SUPPRESSION

33 On parle de réversion ou de suppression lorsqu une mutation en annule une autre. La réversion = c est la mutation elle-même qui est annulée par une deuxième mutation La suppression = ce sont les conséquences de la mutation qui sont annulées par une deuxième mutation Les mêmes mécanismes qui produisent des mutations peuvent produire des réversions ou des suppressions

34 Réversion La réversion peut agir de deux manières : 1- En rétablissant le nucléotide initial dans ce cas elle est dite réversion vraie. Exemple : mutation première réversion A AG A AC A A G Lys Asp Lys Sauvage Mutant Sauvage 2- En restaurant le même acide aminé mais codé par un autre codon, dans ce cas elle est dite réversion équivalente. Exemple : mutation première réversion A AG A AC A A A Lys Asp Lys Sauvage Mutant Sauvage

35 La suppression 2 types La suppression intragénique : une autre mutation dans le même gène (mais pas le même site) qui annule les effets de la première mutation. La suppression extragénique : une autre mutation au niveau d un autre gène qui annule les effets de la première mutation.

36 Exemple de suppression intragénique L addition d une base change le cadre de lecture La délétion d une base restaure le cadre de lecture

37 Exemple de suppression intragénique (Même allèle mais site différent de celui de la mutation première) L activité de l enzyme est déterminer par une interaction ionique entre un acide aminé chargé négativement (rouge) et un acide aminé chargé positivement (bleu). Le remplacement d un acide aminé chargé négativement par un acide aminé chargé positivement : mutation première, conduit à une enzyme inactive. Le remplacement de l acide aminé chargé positivement par une acide aminé chargé négativement : mutation suppressive, restaure l activité de l enzyme.

38 Exemple de suppression extragénique 2 gènes : m+/m et s+/s