UNIVERSITE DE NANTES FACULTE DE MEDECINE. Année 2016 N THESE. pour le DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE. (DES de MEDECINE GENERALE) par

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1 UNIVERSITE DE NANTES FACULTE DE MEDECINE Année 2016 N THESE pour le DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE (DES de MEDECINE GENERALE) par Amélie Guyomard-Gaborit née le 03 juillet 1987 à Nantes Présentée et soutenue publiquement le lundi 25 avril 2016 ÉVALUATION DES PRATIQUES PROFESSIONNELLES SUR L UTILISATION DU FER INJECTABLE DANS LES SERVICES DE COURT SEJOUR DU PÔLE DE GERONTOLOGIE CLINIQUE DE NANTES Président : Monsieur le Professeur BERRUT Directeur de thèse : Madame le Docteur FIX

2 REMERCIEMENTS : Je remercie Monsieur le Pr Berrut, Monsieur le Pr Coron et Madame le Pr Ballereau d avoir accepté de participer à mon jury de thèse. Je remercie Madame Le Dr FIX pour avoir accepté d être ma directrice de thèse. Je tiens à la remercier sincèrement de m avoir formé à la Gériatrie, de m avoir donné la fibre gériatrique, de m avoir soutenu et encouragé durant cette période difficile. Je remercie le Dr Gegu qui elle aussi m a donné la fibre gériatrique, merci d avoir cru en moi et de m avoir soutenu. Je remercie Madame Anaïs Mechinau pour m avoir appris ce qu était la prise en charge sociale d un patient, merci de m avoir soutenu durant cette période difficile. Je remercie les équipes paramédicales de l Hôpital Bellier et de la Médecine aigüe gériatrique pour leur accueil, leur gentillesse, les fous rires et j admire leur dévouement au travail. Je remercie profondément mes parents Sylvie et Jean-Yves Guyomard et ma sœur Anne-Laure qui m ont soutenu durant ces 10 années, merci d avoir été là dans les bons comme dans les mauvais moments. Merci à mes Grands-Parents, je suis fière et heureuse que vous soyez là le jour de mon doctorat. Je terminerais en remerciant les deux personnes qui compte le plus, mon mari Kévin Gaborit et Keziah mon fils. Merci à vous de m avoir soutenu, merci d avoir été là et surtout merci de m avoir supporté. 1

3 SOMMAIRE : INTRODUCTION LE METABOLISME DU FER Généralités Homéostasie du fer Absorption du fer Recyclage du fer Stockage du fer La régulation de l absorption du fer a)la régulation systémique (1) L hepcidine (2) Le récepteur de la transferrine (3) La ferroportine (4) La ferritine b)la régulation intracellulaire FER ET ÉRYTHROPOÏÈSE Acquisition du fer par les érythroblastes Synthèse de l hème et de l Hémoglobine LES ANÉMIES EN GÉRIATRIE Généralités Définitions Anémie Carence martiale Etiologie des anémies par carences martiales Origine gastro-intestinale Angiodysplasie Autres causes Dosage des marqueurs biologiques Numération formule sanguine Exploration du métabolisme du fer a)ferritine b)fer sérique c)transferrine et coefficient de saturation de la transferrine d)récepteur soluble de la transferrine Les autres dosages

4 4. BOM ou Myélogramme Symptômes retrouvés dans les anémies par carence martiale LES TRAITEMENTS La transfusion Le Fer oral Effets secondaires Pharmacocinétique Doses et durée du traitement Le fer injectable Carboxymaltose ferrique : FERINJECT a)effets secondaires b)pharmacocinétique c)doses Complexe d hydroxyde ferrique-saccharose : VENOFER a)effets secondaires b)pharmacocinétique c)doses MATÉRIELS ET MÉTHODE I.DESCRIPTION DE L ETUDE II.MODE DE SELECTION DES PATIENTS III.CARACTÉRISTIQUES DE LA POPULATION ET JUSTIFICATION DES PARAMÈTRES ÉTUDIÉS A. Age, sexe B. Mode de vie Lieu de vie Autonomie a)iadl (Instrumental Activities of Daily Living) de Lawton b)adl (Activities of Daily Living) de Katz C. Nombre de médicaments D. Indice de comorbidités de Charlson E. Évaluation cognitive : MMS (Mini Mental Status) F. Dosages biologiques

5 G. Traitements et Surveillance H. Suivi IV.ÉCONOMIE V.ÉTHIQUE RÉSULTATS...47 I.DIAGNOSTIC DE L ANÉMIE PAR CARENCE MARTIALE A. Bilans biologiques B. Type d anémie II.TRANSFUSIONS III. ÉVALUATION DES BONNES PRATIQUES D UTILISATION DU FER INJECTABLE A. Indications : intolérance au fer per os, inefficacité du fer per os, recharge rapide en fer. 50 B. Doses de fer injectable C. Effets secondaires et surveillance IV.SUIVI BIOLOGIQUE ET NOUVELLES HOSPITALISATIONS A. Suivi biologique B. Nouvelles hospitalisations pour transfusions ÉVALUATION DES DIFFÉRENTS CRITÈRES GÉRIATRIQUES Autonomie Indice de comorbidités de Charlson Traitements ÉCONOMIE Durée de séjour Transfusions

6 Injection de complexe d hydroxyde ferrique-saccharose Injection de carboxymaltose ferrique DISCUSSION..60 I.ÉVALUATION DES BONNES PRATIQUES SUR L UTILISATION DU FER INJECTABLE A. Les bilans biologiques Le diagnostic de l anémie Le bilan martial Les autres dosages B. Les seuils transfusionnels C. Les indications du fer injectable Fer per os : inefficacité, intolérance Recharge rapide en fer D. Les doses de fer injectables Complexe d hydroxyde ferrique-saccharose Carboxymaltose ferrique E. Effets secondaires et surveillance Effets secondaires Surveillance F. Suivi, efficacité Suivi Efficacité sur l anémie et le stock en fer II.LE PROFIL DES PATIENTS AYANT REÇU DU FER INJECTABLE A. Le mode de vie B. L autonomie C. Les médicaments D. Les comorbidités L indice de comorbidités de Charlson L insuffisance cardiaque L insuffisance rénale chronique Les troubles cognitifs Les pathologies digestives E. Le type d anémie

7 F. Résumé : patient type III.ÉVALUATION ECONOMIQUE CONCLUSION 87 ANNEXES 90 Annexe Annexe Annexe Annexe Annexe Annexe BIBLIOGRAPHIE

8 INTRODUCTION 7

9 En gériatrie l anémie ne se résume pas à une hémorragie digestive ou à une pâleur cutanéo-muqueuse. Le diagnostic est difficile car son origine est souvent multifactorielle. De même, sa prise en charge nécessite une concertation pluridisciplinaire entre les médecins traitants et les médecins hospitaliers, gériatres et spécialistes. Elle oblige l ensemble du corps médical à se poser de nombreuses questions : comment mon patient tolère-t-il son anémie? Quand faut-il hospitaliser mon patient? A partir de quel seuil? Jusqu où poursuivre les investigations? Quels sont les traitements possibles? Y-a-t-il un bénéfice à le transfuser?... Autant de questions qui se posent avant chaque hospitalisation. L anémie altère considérablement la qualité de vie, les fonctions cognitives, et l autonomie des patients. Elle est associée à une augmentation de la morbi-mortalité, elle augmente la durée d hospitalisation et a donc une incidence sur son coût. Les mécanismes physiopathologiques de l anémie sont sensiblement les mêmes chez les patients de plus de 75 ans, que chez l adulte jeune. L anémie a plusieurs origines dont le déficit en fer. De nombreux articles ont montré l importance du fer dans le bon fonctionnement de l organisme. Sa carence a donc des conséquences néfastes sur l état de santé des patients. L anémie par carence martiale est de deux types : fonctionnelle ou absolue. L anémie fonctionnelle est caractérisée principalement par une réserve en fer normale, mais une atteinte du fer de transport. L anémie par carence absolue est quant à elle caractérisée par un déficit du fer de réserve. Les étiologies des anémies par carence martiale sont nombreuses. En gériatrie, la principale cause reste le saignement d origine digestive. Le traitement de première intention utilisé est la supplémentation en fer per os. Cependant, ce traitement est généralement la cause de nombreux effets secondaires, notamment digestifs, pouvant être responsables d un défaut d observance. De plus, en gériatrie, où les patients sont souvent polymédiqués car polypathologiques, le fer per os peut être moins bien absorbé et donc moins efficace. De nouveaux traitements par fer injectable ont été développés pour traiter les carences martiales. Les premières molécules utilisées étaient instables et entrainaient de nombreux effets secondaires, pouvant être graves. Les industries pharmaceutiques ont développé des molécules plus stables diminuant ainsi le risque d effets secondaires graves. 8

10 Ces molécules sont de plus en plus utilisées dans les traitements des carences martiales avec ou sans anémie, dans le cadre d insuffisance cardiaque, d insuffisance rénale, en gastroentérologie, en cancérologie et en préopératoire. Peu d études ont été réalisées en gériatrie sur l utilisation du fer injectable, bien que celui-ci soit régulièrement utilisé pour le traitement des anémies par carence martiale. L étude que nous avons menée a été réalisée dans les services de court séjour gériatrique de Médecine Polyvalente Gériatrique et de Médecine Aigüe Gériatrique du pôle de gérontologie clinique du CHU de Nantes, entre le 1 er Janvier 2014 et le 31 décembre Il s agit d une étude monocentrique, rétrospective, descriptive, qui a pour but d évaluer les bonnes pratiques de l utilisation de fer injectable en court séjour gériatrique. Deux molécules ont été étudiées car présentes au CHU de Nantes : Carboxymaltose ferrique (Ferinject ) et Complexe d hydroxyde ferrique-saccharose (Venofer ). Pour se faire, nous avons regardé si l utilisation de fer injectable correspondait aux recommandations de l HAS publiées en D autres paramètres gériatriques comme le lieu de vie, les comorbidités, l autonomie, le nombre de médicaments par jour ont été évalués, afin d établir un profil de patient gériatrique ayant reçu du fer injectable. Enfin le coût du traitement a été étudié. L objectif à long terme de ce travail était d établir un protocole d utilisation de fer injectable dans les services de court séjour gériatrique du Pôle de Gérontologie Clinique. 9

11 LE METABOLISME DU FER Généralités Le fer est un oligoélément indispensable pour le bon fonctionnement de l organisme (1). Il joue un rôle dans les processus tel que le transport de l oxygène, d électrons, ou la synthèse de l ADN. Sous sa forme libre, il joue un rôle dans les mécanismes d oxydoréduction, formant des radicaux libres et pouvant être délétère sur le bon fonctionnement des cellules (1,2). C est pourquoi, et ce afin d éviter les effets toxiques du fer, il existe des mécanismes pour transporter, stocker et mobiliser le fer. Le fer est indispensable, notamment parce qu il représente le constituant principal de l hémoglobine des globules rouges, de la myoglobine des muscles squelettiques et de nombreuses enzymes et protéines (1,2). L organisme contient en moyenne 3 à 4g de fer. Environ 1 à 2mg du fer apporté par l alimentation est absorbé. Environ 1 à 2mg de fer est éliminé chaque jour. L organisme ne produit pas de fer, celui-ci provient d un équilibre entre absorption et pertes physiologiques (1,2). Les besoins en fer sont variables en fonction des différentes périodes de la vie et du sexe. Dans l alimentation, on retrouve le fer sous sa forme héminique (viandes et poissons), forme bien absorbée et sous sa forme non héminique (céréales, légumes secs, fruits, œufs, produits laitiers), forme moins bien absorbée (1,3). L Agence française de sécurité sanitaire des aliments, préconise un apport de 10mg de fer chez la personne de plus de 75 ans (1). Homéostasie du fer Le fer existe sous deux formes (3,4) : - Fer ferreux Fe 2+ qui est soluble et qui peut traverser les membranes cellulaires - Fer ferrique Fe 3+ qui est insoluble et qui peut être lié à des protéines de l organisme 10

12 Le fer est réparti en 3 compartiments (3 5) : - Le compartiment fonctionnel, il sert à la synthèse de l hémoglobine, pour les érythroblastes de la moelle osseuse, pour la myoglobine et pour d autres enzymes. - Le compartiment de réserve, il est principalement lié à la ferritine au sein des hépatocytes du foie, de la rate, de la moelle osseuse, des macrophages et des muscles. - Le compartiment de transport, le fer ferrique Fe3+ insoluble se fixe à la transferrine. A noter que ce troisième compartiment est faible en quantité mais important fonctionnellement. RÉSERVE FONCTIONNEL Lié à la FERRITINE TRANSPORT Hémoglobine Foie, rate, moelle osseuse, macrophage, muscles Lié à la TRANSFERRINE Myoglobine Schéma 1 : Les 3 compartiments contenant du fer 11

13 1. Absorption du fer Le fer ferrique non héminique est celui qui est le plus généralement absorbé car il est le plus présent dans l alimentation. L absorption se fait au niveau du duodénum. Pour pouvoir être absorbé, le fer ferrique doit être réduit par une réductase (duodenal cytochrome B reductase) situé sur la membrane apicale des entérocytes. Une fois sous forme Fe 2+ (fer ferreux, héminique, soluble), celui-ci est transporté à travers la membrane, dans la cellule grâce à un co-transporteur apical divalent metal transporter 1 (DMT1). Dans la cellule, le fer est soit stocké sous forme inactive, liée à la ferritine, soit il est livré à la circulation sanguine par l intermédiaire de la ferroportine localisée à la membrane basolatérale des entérocytes. Le Fe 2+, lié à la ferroportine est ensuite oxydé en Fe 3+ (fer ferrique, non héminique, insoluble), par une ferroxydase membranaire. Il est ensuite transféré et capté par la Transferrine plasmatique pour être distribué à l organisme (2,6). 12

14 ALIMENTATION : 10 mg recommandée chez les plus de 75 ans Fer ferrique Fe 3+, non héminique, insoluble majoritaire Fe 3+ Fe 2+ Membrane apicale Réduction par une réductase Fe 2+ Co transporteur DMT1 Forme inactive de stockage Ferritine et Fe 2+ Membrane basolatérale Ferroportine Oxydation par une ferroxydase Forme de transport : Transferrine et Fe 3+ Fe 3+ Fe 2+ Schéma 2 : Absorption du fer dans un entérocyte du duodénum (2,6) 13

15 2. Recyclage du fer En situation physiologique, les besoins sont couverts par la récupération du fer des érythrocytes sénescents phagocytés par les macrophages. Une fois phagocyté, l hème est dégradé par une hémoxygénase. Le fer est ensuite libéré dans le cytosol des macrophages où il sera soit stocké et lié à la ferritine, soit exporté vers l extérieur de la cellule par l intermédiaire de la ferroportine et relargué dans le plasma pour être redistribué. A noter que l hème joue un rôle important au niveau des macrophages dans la stimulation de la synthèse de ferroportine et donc dans la libération du fer circulant (2,6). 14

16 Érythrocyte sénescent PHAGOCYTOSE Forme inactive de stockage Ferritine et Fe 2+ HEME + Fe 2+ Fe 2+ Macrophage Hémoxygénase Ferroportine Oxydation par une ferroxydase Forme de transport : Transferrine et Fe 3+ Fe 3+ Fe 2+ Schéma 3 : Recyclage du fer dans un macrophage (2,6) 15

17 3. Stockage du fer 65% du fer est présent dans les globules rouges, 20% du fer est stocké dans le foie. Le fer est stocké en moindre quantité dans les macrophages (10%), dans la moelle osseuse (2%), dans les muscles (10%), et dans les entérocytes (0.05%) Le fer est mis en réserve grâce à la ferritine (2,6). Répartition du fer stocké 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Graphique 1 : Répartition du fer dans l organisme 4. La régulation de l absorption du fer La régulation de l absorption du fer se fait à deux niveaux : - La régulation systémique avec l hepcidine, le récepteur soluble de la transferrine, la ferroportine et la ferritine. - La régulation intracellulaire avec la voie IRE/IRP a) La régulation systémique Le foie, est aussi l organe de production de protéines essentielles à la régulation du métabolisme du fer : hepcidine, la transferrine, la ferroportine, la ferritine. 16

18 (1) L hepcidine L hepcidine est une hormone de découverte récente, synthétisée au niveau du foie, et éliminée par le rein. Sa concentration sérique est comprise entre 20 et 200ng/mL. L hepcidine se fixe à la ferroportine (protéine transmembranaire permettant le transfert du fer dans le plasma), entrainant une internalisation de la ferroportine par endocytose, et donc une inactivation de l action de la ferroportine (7,8). Membrane apicale Fe 3+ Fe 2+ Réduction par une réductase Co transporteur DMT1 Fe 2+ Forme inactive de stockage Ferritine et Fe 2+ HEPCIDINE Membrane basolatérale Ferroportine Oxydation par une ferroxydase Forme de transport : Transferrine et Fe 3+ Diminuée Fe 3+ Fe 2+ Schéma 4 : Action de l Hepcidine 17

19 Erythrocyte sénescent PHAGOCYTOSE Forme inactive stockage Ferritine et Fe 2+ HEME + Fe 2+ Fe 2+ HEPCIDINE Macrophage Hémoxygénase Oxydation par une ferroxydase Ferroportine Forme de transport : Transferrine et Fe 3+ Fe 3+ Fe 2+ Diminuée Schéma 5 : Action de l Hepcidine Les conséquences sont : - Une diminution de l absorption du fer - Une diminution du relargage du fer dans le plasma 18

20 La concentration en hepcidine est influencée par (9,10) : - L inflammation : en cas d inflammation, il y a une synthèse de cytokine proinflammatoire comme IL-6. Ces cytokines sont responsables d une augmentation de la synthèse d hepcidine. - La carence martiale : en cas de carence martiale, il y a un déficit en fer et donc un besoin accrue de libération du fer stocké, la synthèse d hepcidine est donc diminuée de façon à augmenter la libération de fer dans le plasma par la ferroportine. - L activité érythropoiétique : lors de l érythropoïèse, il y a un besoin accrue en fer afin de favoriser la synthèse de l Hb. La synthèse de l hepcidine est donc diminuée. Certains auteurs s intéressent de plus en plus au rôle de l hepcidine dans la carence martiale et dans l absence de réponse au traitement par fer per os. Il a été montré que le taux d hepcidine dans le sang était corrélé à l absence de réponse au fer per os, plus le taux est élevé dans le sang, plus le fer per os sera inefficace (11). De même, il a été montré, que le taux d hepcidine semble être plus élevé chez les patients insuffisants rénaux et dialysés. A l inverse, une étude a montré que le taux d hepcidine diminuerait avec l aggravation de la fonction cardiaque dans l insuffisance cardiaque (12). (2) Le récepteur de la transferrine La transferrine est une protéine synthétisée par le foie et ayant une forte affinité pour le fer sous sa forme Fe 3+. Elle est responsable du transport du fer dans le plasma jusqu aux érythrocytes de la moelle osseuse et elle récupère le fer libéré par les macrophages lors de la destruction des érythrocytes. Le taux de transferrine augmente en cas de carence martiale puisqu il y a une diminution du fer (2,6,13,14). Le fer lié à la transferrine se fixe sur les récepteurs de la transferrine notamment au niveau des érythroblastes de la moelle osseuse pour permettre la synthèse de l Hb. 19

21 Il existe deux types de récepteurs à la transferrine (2) : - Type 1 exprimé sur les érythroblastes, sur d autres cellules de l organisme et sur des cellules cancéreuses. Ce type de récepteur joue un rôle prépondérant dans la captation du fer au niveau des érythroblastes. - Type 2 exprimé uniquement sur les cellules du foie et les érythroblastes. Ce récepteur ne joue probablement pas de rôle dans la captation du fer, mais il aurait un rôle de signalisation impliquée dans la régulation de l hepcidine. Le nombre de récepteurs de la transferrine dépend de la quantité de fer, ils sont inversement proportionnels. (3) La ferroportine La ferroportine est une protéine transmembranaire synthétisée par le foie. Elle permet le passage du fer Fe 2+ hors de la cellule dans la circulation et du macrophage vers la circulation. La ferroportine a donc un rôle important dans la disponibilité du fer pour l érythropoïèse. La ferroportine est quant à elle inactivée par l hepcidine (2,6 8,10). (4) La ferritine La ferritine est responsable du stockage du fer Fe 2+, dans les hépatocytes, les macrophages et les érythroblastes. Elle reflète l équilibre entre les entrées et les sorties du fer dans la moelle osseuse. Elle stocke le fer sous forme inactivée (2,6,13,14). b) La régulation intracellulaire L expression de chacune des protéines liées au métabolisme du fer est régulée par de nombreuses voies, elles-mêmes dépendantes du régime alimentaire et des besoins en fer de l organisme. La voie IRE/IRP (iron responsive element/iron regulatory proteins) joue un rôle primordial dans la régulation intracellulaire du fer (régulation post-transcriptionelle) et est l une des voies les plus connues (15). 20

22 L IRE correspond à une séquence nucléotidique localisée soit en région 5 (inhibition) ou 3 (prévention de la dégradation) de l ARN messager codant pour certaines protéines ayant un rôle dans le métabolisme du fer. Les IRP sont des protéines dont il existe deux types IPR1 et IPR2, qui vont interagir avec la zone IRE (15). INHIBITION, les IRP se fixent sur la région 5 de: - La ferritine - La ferroportine ACTIVATION, les IRP se fixent sur la région 3 de: - Récepteur soluble de la transferrine - Récepteur DMT1 21

23 FER ET ÉRYTHROPOÏÈSE Acquisition du fer par les érythroblastes A la surface des érythroblastes, se trouve des récepteurs de la transferrine. Le complexe Fe 3+ - transferrine se fixe sur le récepteur de la transferrine, s en suit une endocytose du complexe. Dans l endosome, il se produit des mécanismes d acidification de l environnement par l intermédiaire d une ATPase ce qui permet de séparer fer et transferrine. Le fer Fe 3+ est alors réduit en fer Fe 2+ par une ferri-reductase, puis est transporté dans le cytosol de l érythroblaste. Le fer Fe 2+ est ensuite transporté vers les mitochondries où il participera à la synthèse de l hème (2,16). Synthèse de l hème et de l Hémoglobine La synthèse de l hème nécessite un ensemble de réactions enzymatiques aboutissant ainsi à la synthèse de porphyrines. Les différentes étapes de la synthèse de l hème se font dans les mitochondries et nécessite une enzyme clé l ALA-synthétase. La dernière étape aboutit à la synthèse de la porphyrine IX et à l incorporation du fer Fe 2+. Cette dernière étape permettant l incorporation du fer est catalysée par la ferrochélatase. Il faut ensuite l association de 4 molécules d hème pour former l Hémoglobine. Chaque molécule d hème est liée avec une autre molécule d hème par une globine. Le système IRE/IRP joue un rôle important dans la synthèse de l hème. Par exemple, en cas de carence en fer, les IRP se fixent sur la région IRE en 5 de l ARN messager codant pour l ALA-synthétase. Cette étape inhibe la synthèse de cette enzyme et donc la synthèse des porphyrines. Par contre, les IRP se fixe sur la région IRE 3 de l ARN messager codant pour les récepteurs de la transferrine pour activer leur synthèse et faciliter l absorption du fer (2,15). 22

24 Erythroblaste Transferrine + Fe 3+ Endosome Fe 2+ Fe 2+ Ferri-reductase Mitochondrie Récepteur de la transferrine Fe 3+ + transferrine ATPase: acidification, libération Transferrine et Fe 3+ Mitochondrie Fe 2+ SuccinylCoA+ glycine ALA-synthétase Ferrochélatase Porphyrine IX HEME Schéma 6 : Acquisition du fer par les érythroblastes et synthèse de l hème et de l Hb 23

25 LES ANÉMIES EN GÉRIATRIE Généralités Une étude réalisée aux Etats-Unis (NHANES III), montre que 26,1% des hommes de plus de 85 ans et 20,1% des femmes de plus de 85 ans ont une anémie (17). Les causes d anémie sont nombreuses, elles peuvent faire intervenir plusieurs étiologies en même temps et ce d autant plus que les sujets sont âgés. Une étude réalisée en 2004 sur des patients de plus de 65 ans montre qu un 1/3 des anémies sont liées à une pathologie chronique, 1/3 à une carence en B9, B12 ou fer et 1/3 non sont pas expliquées. De même, cette étude montre que 11% des hommes et 10.2% des femmes sont anémiques en fonction des critères de WHO (17,18). Une autre étude réalisée en 2010 sur 199 patients de plus de 65 ans a montré que 12% des patients avaient une anémie par carence martiale et 35% des patients avaient une anémie sans cause retrouvée (19). L anémie par carence martiale reste l étiologie la plus fréquente chez le sujet âgé. Dans une étude américaine, (NHANES III) sur une cohorte de 29 millions de sujets adultes tous âges confondus, la prévalence de l anémie par carence martiale est de 31,7% (20). Définitions 1. Anémie Selon les critères, de WHO (World Health Criteria) de 1968, une anémie est définie par une hémoglobine (Hb) inferieure à 13g/dL chez l homme et inférieure à 12g/dL chez la femme. Cependant, sur cette étude, l âge n est pas pris en compte (17,20,21). Plusieurs études s accordent à dire qu une Hb inférieure à 12g/dL est le seuil de l anémie chez les sujets âgés tous sexes confondus. 24

26 2. Carence martiale Il est important de noter qu il peut exister une carence martiale sans pour autant avoir d anémie associée. Lorsqu il y a une anémie associée, celle-ci est généralement microcytaire, hypochrome et arégénérative. La carence martiale absolue est définie par (3,17,22 24) : - un taux de ferritine dans le sang inférieur ou égal à 30µg/L. - un fer sérique bas - une transferrine abaissée - un coefficient de saturation de la transferrine abaissé - un récepteur soluble de la transferrine augmenté La carence martiale fonctionnelle est définie par (3) : - un taux de ferritine normal ou augmenté - un coefficient de saturation de la transferrine très diminué, généralement inférieur à 15% - un récepteur soluble de la transferrine normal - un fer sérique bas La carence martiale fonctionnelle est présente en cas d inflammation : les réserves en fer sont normales ou augmentées, les macrophages stockent de façon anormale le fer, et les cytokines pro-inflammatoires altèrent l érythropoïèse. Il existe donc une diminution de la formation des globules rouges sans atteinte des réserves en fer. Des études tendent à montrer que le dosage combiné ferritine et récepteur soluble permettrait de différencier une anémie par carence martiale et une anémie dans un contexte inflammatoire (3,16,17,24). Le cut-off de la ferritine est augmenté en cas de : - pathologies chroniques associées, il est à 50µg/L. - insuffisance rénale chronique associée, il est à 100 µg/l (22,24). 25

27 Etiologie des anémies par carences martiales Lorsque l on passe en revue la littérature sur les anémies des sujets âgés, il ressort qu entre 12 et 25% des sujets ont une anémie par carence martiale absolue (25,26). Dans une étude prospective de 2012, réalisée aux Etats-Unis par Petrosyan et al, sur une cohorte de 95 patients hospitalisés, d âge moyen 79,7 ans, une seule cause d anémie est retrouvée dans 91,6% des cas et il s agit d une anémie par carence martiale absolue dans 30.5% des cas. Dans 62.1% des cas, il s agit d une carence martiale fonctionnelle inflammatoire (27). Une autre étude, réalisée en 2013 en Allemagne par Geisel et al, sur 405 patients hospitalisés, montre qu une carence martiale absolue n a été retrouvée que dans 4.6% des cas (28). 1. Origine gastro-intestinale La principale étiologie des anémies par carence martiale est le saignement digestif, c est le cas dans 27 à 95% des cas (23). Les principales causes de saignement digestif sont : - Ulcères gastroduodénaux, - Œsophagites sévères - Polypes coliques - Cancer colorectaux - Angiodysplasies Il est important de noter que dans certaines situations l origine du saignement n est pas retrouvée. Une revue de la littérature sortie en 2012 et réalisée par Liu et al, montre que dans 39 à 57%, toutes pathologies gastro-intestinales confondues, il s agit d un saignement du haut appareil digestif, avec les ulcères gastro-duodénaux en premier. Les principales pathologies du bas appareil digestif sont les cancers coliques (42 à 69%), lésions vues à la coloscopie (29). 26

28 2. Angiodysplasie Il s agit d une pathologie fréquente chez le sujet de plus de 60 ans. C est une pathologie liée à une malformation vasculaire pouvant se situer dans tout le tractus digestif. Chez le sujet âgé, la localisation la plus fréquente est au niveau du caecum et du colon ascendant. Le diagnostic de cette maladie se fait par colonoscopie, cependant, les lésions peuvent passer inaperçues, ce qui peut expliquer que certains saignements occultes du sujet âgé n ont pas d étiologie (30). La vidéo capsule semble être le meilleur examen pour diagnostiquer une angiodysplasie, mais elle n est pas souvent proposée aux personnes âgées. 3. Autres causes Chez la femme, il ne faut pas oublier les saignements d origine gynécologique tel que les fibromes utérins, les cancers utérins. Chez le sujet âgé, il ne faut pas méconnaître les hémorragies aigües liées à des hématomes sous-cutanés suite à une chute, et notamment les hématomes des grands droits ou du psoas. Une carence martiale doit faire rechercher une cause médicamenteuse et notamment la prise d antiagrégants plaquettaires et/ou anticoagulants, d AINS pouvant favoriser et/ou aggraver un saignement occulte. Dans une moindre mesure, car moins fréquents chez le sujet âgé, il faut rechercher une cause auto-immune, une maladie inflammatoire chronique, une vascularite (31) Enfin, une carence martiale peut se voir en cas de dénutrition sévère. 27

29 Dosage des marqueurs biologiques 1. Numération formule sanguine Le taux d Hémoglobine (Hb) permet de poser le diagnostic d anémie. Le VGM (volume globulaire moyen) permet de savoir s il s agit d une anémie macrocytaire ou microcytaire ou normocytaire. Le CCMH (concentration corpusculaire moyenne en Hb) met en évidence en hypochromie. En cas de carence en fer, il existe une diminution du fer disponible pour la synthèse de l Hb, donc une diminution de l Hb dans les globules rouges d où une hypochromie, et les globules rouges sont plus petits d où une microcytose (5,13,14). 2. Exploration du métabolisme du fer a) Ferritine Il correspond au dosage de référence pour évaluer une carence martiale. Il ne doit être dosé qu en cas de suspicion clinique, ou s il existe une anémie normo- ou microcytaire. La ferritine reflète les réserves en fer de l organisme. La revue de la littérature montre que quelle que soit la valeur du cut-off de la ferritine, sa spécificité est de 98%. Sa sensibilité varie en fonction du cut-off utilisé, celle-ci est de 92% pour un seuil à 30µg/L (13,14,24,32,33). b) Fer sérique Il ne peut être dosé seul. Du fait de nombreuses variations nycthémérales, son dosage seul n est pas recommandé dans le bilan d une carence martiale (13,14). 28

30 c) Transferrine et coefficient de saturation de la transferrine La transferrine est la protéine de transport du fer. Le coefficient de saturation de la transferrine (CST), correspond au rapport entre le fer et la capacité totale de fixation de la transferrine, il est calculé par le dosage conjoint de la transferrine et du fer sérique. Il est corrélé avec les réserves du fer, c est un bon indicateur du transport du fer (13,14). Ses deux valeurs seront abaissées au cours d une carence martiale. Ces dosages ne doivent être réalisés qu en seconde intention lorsqu il existe une carence martiale associée à une inflammation, une insuffisance rénale ou cardiaque, une affection maligne, selon les recommandations de l HAS (32). d) Récepteur soluble de la transferrine Selon les recommandations de l HAS, son dosage n est pas recommandé en pratique courante. Le dosage du récepteur soluble de la transferrine, (forme tronquée de la partie transmembranaire du récepteur de la transferrine), permet de mettre en évidence la part ferriprive en cas de carence martiale fonctionnelle (associée à un syndrome inflammatoire). Il augmente en cas de carence martiale (13,14,16). Une méta-analyse réalisée en 2012, montre que le dosage du récepteur soluble de la transferrine à une sensibilité de 86% et une spécificité de 75%. D autres études montrent une sensibilité de 71% et une spécificité de 85%, valeurs qui dépendent du cut-off utilisé (24). Sur une étude réalisée n 1998 aux Etats-Unis, le récepteur soluble a été dosé chez 43 patients avec une anémie microcytaire, ferriprive ou non ferriprive. Ils ont trouvé une sensibilité de 88% et une spécificité de 65% (34). Une autre étude réalisée en 2005 sur des patients de moyenne d âge 18 ans, a retrouvé une spécificité de 90.6% et une sensibilité de 70.8% pour le dosage du récepteur soluble avec un cut-off de 3.24mg/L (35). 29

31 Le manque de standardisation des valeurs du récepteur soluble montre les limites de son utilisation en pratique. 3. Les autres dosages Les autres dosages cités ne sont là que pour éliminer une autre cause d anémie. - CRP - Vitamines B9 et B12 - EPS (Electrophorèse des protéines sériques) - Albumine - Créatinine et clairance de la créatinine 4. BOM ou Myélogramme Ils permettent d estimer la quantité de fer dans l organisme par l analyse de la moelle osseuse après coloration spécifique du fer (coloration de PERLS) (24). Mais il s agit d un examen invasif et traumatique qui n est pas réalisé en pratique courante pour le diagnostic d une carence martiale. Symptômes retrouvés dans les anémies par carence martiale Il n existe pas de symptômes spécifiques, surtout chez le sujet âgé. Tous symptômes atypiques doit faire évoquer une anémie dans un premier temps puis une carence martiale (24). Sur le plan général : - Asthénie - Diminution de la force musculaire - Diminution de la capacité physique - Cachexie - Perte d autonomie 30

32 Sur le plan cutané : - Alopécie - Pâleur cutanée - Pâleur conjonctivale Sur le plan cardio-respiratoire : - Dyspnée - Palpitations, tachycardie - Syncope - Douleur thoracique - Apparition d un souffle cardiaque Sur le plan neurologique : - Altération des fonctions cognitives - Céphalées - Vertiges Les symptômes suivant doivent faire évoquer une origine digestive : - RGO - Pyrosis - Douleurs abdominales - Alternance diarrhée-constipation - Rectorragie, méléna - Hématémèse Certain symptômes sont typiques d une anémie ferriprive : - Troubles des phanères - Fissures des commissures labiales - Glossite - Modification du goût 31

33 LES TRAITEMENTS La transfusion Il existe trois seuils transfusionnels selon l AFSSAPS (36) : - 7g/dL chez les patients sans antécédent particulier - 8-9g/dL en cas d antécédents cardiovasculaires - 10g/dL chez un patient présentant des signes de souffrance coronarienne, une insuffisance cardiaque avérée Selon l AFSSAPS, une anémie mal tolérée est définie par la survenue d une syncope, d une dyspnée, d une tachycardie, d un angor, d une hypotension orthostatique, d un accident vasculaire cérébral (36). Une étude réalisée en 2010 sur la transfusion en gériatrie, a montré que les seuils transfusionnels sont plus élevés que ceux recommandés. De même, d autres symptômes que ceux sus cités induisent une transfusion en urgence ; confusion, somnolence, asthénie, anxiété, agressivité, sueurs (37) Le Fer oral La voie orale doit être privilégiée pour corriger une carence martiale avec ou sans anémie. 1. Effets secondaires Le traitement par fer per os n est pas dénué d effets secondaires et n est pas toujours bien toléré notamment sur le plan digestif : douleurs abdominales, nausées, épigastralgies, diarrhée ou constipation, selles noires (38). Pour une meilleure tolérance, il doit être pris à jeun et de préférence le matin, une heure avant le repas (38). Une méta-analyse réalisée en 2011, sur 14 études comparant le fer IV au fer PO a montré que 32% des patients avaient des effets secondaires digestifs avec le fer per os (24). 32

34 2. Pharmacocinétique L absorption du fer oral est médiocre tout comme le fer alimentaire. L absorption est de l ordre de 10 à 20%. Il est composé de fer ferreux, qui est la forme absorbée au niveau des entérocytes. Les différences entre les traitements reposent sur la quantité de fer et sur l adjonction de vitamine B9 ou C. Les formes galéniques associant fer et vitamine C augmentent l absorption du fer grâce à la vitamine C et sont généralement mieux tolérées (38). 3. Doses et durée du traitement La dose à administrer doit être de 150 à 200mg/jour. Le traitement doit être pris sur une durée de trois à quatre mois (38). Le fer injectable Lorsque la voie per os n est pas suffisante ou n est pas bien tolérée, ou encore lorsque la carence est trop sévère et qu il y a nécessité de recharger rapidement en fer, on peut recourir au fer intraveineux. Un des principaux effets secondaires à l injection de fer IV est le choc anaphylactique. 1. Carboxymaltose ferrique : FERINJECT a) Effets secondaires - Cardiovasculaire : HTA, HTO, syncope 33

35 - Cutané : flush, inflammation au niveau du point d injection, changement de coloration cutanée au niveau du point d injection, prurit - Biologie : perturbation du bilan hépatique (élévation des gamma-gt), diminution du phosphore - Digestifs : douleurs abdominales, constipation plus fréquente que les diarrhées, modification du goût, nausées, vomissements - Neurologie : vertiges, céphalées, paresthésies - ORL : éternuements (39,40) b) Pharmacocinétique Il est composé de Fe 3+ entouré d un complexe d hydrate de carbone qui est proche de la ferritine. Il contient environ 1000 atome de fer soit 24 à 32%. Il ne contient pas d élément dextran et n est donc pas susceptible d être dégradé par des anticorps comme d autre forme de fer IV sous forme dextran (41). Une fois administré, le ferric carboxymaltose est partiellement dégradée dans le plasma par une enzyme appelée l α-amylase. Ensuite, le carboxymaltose ferrique est endocyté par les macrophages. Dans le macrophage, le Fe 3+ est libéré puis réduit en Fe 2+. Il suit ensuite la voix habituelle de l utilisation du fer (41). 34

36 Schéma 7 : Métabolisme du Carboxymaltose ferrique (41) Le pic survient entre 15 minutes et 1.2 heure après injection. La concentration en carboxymaltose ferrique commence à diminuer entre 24 et 72 heures après l injection. La demi-vie varie entre 7.4 et 12.1 heures. 0.1% du ferric carboxymaltose est éliminé par le rein (42,43). 35

37 c) Doses La dose de carboxymaltose ferrique doit être administrée en fonction du poids et de la valeur de l Hb. La dose maximale par administration est de 1g. La durée de perfusion doit être de 15 minutes (42 44). Hb<10g/dL Hb 10g/dL Entre 35 et 50 kg Entre 50 et 70 kg >70kg J1 : J8 : J15 : J1 : J8 : J15 J1 : J8 : 500mg 500mg 500mg 1g 500mg 1g 1g J1 : J8 : J15 J1 : J8 J15 J1 : J8 : 500mg 500mg 1g 1g 500mg Tableau 1 : Doses de carboxymaltose ferrique recommandées J15 J15 2. Complexe d hydroxyde ferrique-saccharose : VENOFER a) Effets secondaires - Cutanée : inflammation au point d injection, prurit, hyperglycémie - Cardiovasculaire : bradycardie, douleur thoracique, poussée d insuffisance cardiaque, HTA, HTO - Digestif : douleurs abdominales, diarrhées, nausées et vomissements, altération du goût, - Thrombose de fistule artério-veineuse en cas de dialyse - Sepsis - Rhumatologie : arthralgies, lombalgies, crampes, myalgie, douleurs de jambes - Asthénie - Neurologie : vertiges, céphalées, convulsions - Orl : otalgies, toux - Conjonctivite 36

38 - Respiratoire : dyspnée, rhinopharyngite, sinusite - Fièvre (39,40) b) Pharmacocinétique Il est composé de Fe 3+ entouré d un complexe hydroxyde ferrique-saccharose. Lors de la dissociation Fer et saccharose, le fer est directement lié à la transferrine dans le plasma. S il y a un excès de libération de Fer, celui-ci est endocyté par les macrophages pour suivre le cycle naturel du fer (41). Schéma 8 : Métabolisme du complexe d hydroxyde ferrique saccharose (iron succrose) (41) 37

39 La demi-vie est de 6 heures Le pic survient environ 10 minutes après l injection. 5% du médicament environ est éliminé par le rein (45). c) Doses La dose à administrer dépend du poids, de l Hb, de la ferritine et de la perte de fer attendue. La dose ne doit pas dépasser 300mg par injection. Il faut espacer deux injections d au moins 48h (45). Poids < 35kg Poids > 35kg Hb cible à 13g/dL 500 mg 500 mg Hb cible à 14g/dL 500 mg 500 mg Tableau 2 : Doses de complexe d hydroxyde ferrique saccharose recommandées 38

40 MATÉRIELS ET MÉTHODE 39

41 I. DESCRIPTION DE L ETUDE Il s agit d une étude rétrospective, descriptive, mono centrique, réalisée de Janvier 2014 à Décembre Les patients inclus ont été pris en charge dans les services de Médecine Polyvalente Gériatrique et Médecine Aigüe Gériatrique, du pôle de Gérontologie Clinique de Nantes. L objectif de l étude est d évaluer les bonnes pratiques professionnelles quant à l utilisation de fer injectable en gériatrie. Critère de jugement principal : utilisation adaptée du fer injectable selon les recommandations de l HAS de juin 2011 : - Indications validées - Posologies adaptées - Surveillance adéquate Pour se faire, nous avons étudié les paramètres suivants : - Le bilan biologique réalisé - La réalisation ou non d une transfusion avec respect du seuil transfusionnel - Inefficacité et Intolérance au fer per os - La dose de fer injectée - Les effets secondaires et la surveillance - Le suivi et l efficacité du traitement Il nous a paru intéressant de compléter ses paramètres par d autres utilisés en Gériatrie afin d évaluer leur impact sur la prise de décision quant à l utilisation de fer injectable et établir ainsi un profil de patient gériatrique pouvant bénéficier de fer injectable: - Age - Le lieu de vie - Autonomie avec l IADL et l ADL - Le nombre de médicaments - Les comorbidités : Indice de comorbidités de Charlson, l insuffisance cardiaque, l insuffisance rénale, les troubles cognitifs et les pathologies digestives - Le type d anémie 40

42 Nous avons évalué le coût d une prise en charge d un patient traité par du fer injectable en milieu hospitalier. II. MODE DE SELECTION DES PATIENTS Le recrutement s est fait à partir de la base de données de Clinicom, PMSI. Les patients pour lesquels le codage «anémie» a été réalisé, ont été sélectionnés. Au total, 180 patients ont été traités pour une anémie entre Janvier 2014 et Décembre Sur les 180 patients sélectionnés, nous n avons inclus que 36 patients répondant aux critères «anémie et traitement par fer injectable». III. CARACTÉRISTIQUES DE LA POPULATION ET JUSTIFICATION DES PARAMÈTRES ÉTUDIÉS Sur les 36 patients inclus, 8 patients sont décédés et le recueil de données n a pu être fait. Notre étude s est donc portée sur 28 patients. Dans un premier temps, nous avons récupéré les données médicales sur les dossiers papier et informatique du patient afin de remplir une grille préétablie. A. Age, sexe L âge moyen était de 85,6 ans, le patient le plus âgé avait 100 ans, et le plus jeune avait 71 ans. La population de patients est composée de 21 femmes et de 7 hommes 41

43 B. Mode de vie 1. Lieu de vie - Domicile : 12 patients - EHPAD : 15 patients - Soins de longue durée : 1 patient 2. Autonomie a) IADL (Instrumental Activities of Daily Living) de Lawton L échelle IADL a été élaborée par Lawton et al. en Elle permet d évaluer les capacités instrumentales de la vie quotidienne s intéressant à l utilisation du téléphone, l utilisation des moyens de transport, la gestion des médicaments et la gestion des comptes (46). Dans notre étude, nous avons utilisé l IADL simplifié côté sur 4, avec 0 si la personne n est pas capable de le faire et 1 si la personne est capable de le faire seule. Nous avons réparti les patients en fonction des résultats, inférieur ou égal à 2/4 ou supérieur à 2/4 b) ADL (Activities of Daily Living) de Katz L échelle ADL a été élaborée par Katz et al. en Elle permet d évaluer l autonomie d une personne pour les gestes de la vie quotidienne : la toilette, l habillage, les repas, la locomotion, la continence et la capacité à se déplacer aux toilettes (47). Dans notre étude, nous avons utilisé l ADL simplifié côté sur 6. Chaque item est côté 0 si la personne n est pas capable de le faire, 0.5 si la personne a besoin d une aide partielle (humaine ou technique) et 1 si la personne est capable de le faire seule. Nous avons réparti les patients en fonction de leur résultat, inférieur ou égal à 3/6 ou supérieur à 3/6. 42

44 C. Nombre de médicaments Moins de 4 médicaments par jour ou plus de 4 médicaments par jour. Nous avons choisi le seuil de 4 médicaments par jour car ce seuil est utilisé comme facteur prédisposant de chutes dans les recommandations HAS 2009 (48). D. Indice de comorbidités de Charlson L indice de comorbidités de Charlson a été élaboré par Charlson et al. en 1987 (49,50). Il a été réalisé suite à une étude longitudinale prospective sur 559 patients hospitalisés en Médecine Interne. C est un indice prédictif du risque de décès à un an. Les patients étaient hospitalisés 1 mois et suivis pendant 1 an. Une évaluation a porté sur des variables pronostiques classées en 4 groupes et regroupant au total 19 pathologies. Ces 19 pathologies étaient pondérées de 1à 6 en fonction du risque relatif de décès à un an. Cependant, l âge n était pas pris en compte. L équipe de Charlson a donc réalisé une autre étude incluant l âge. Le score était donc pondéré de 1 à 5 en fonction de l âge. Nous avons fait le choix d utiliser le score de Charlson car il s agit d un des scores de comorbidités le plus décrit dans la littérature avec la CIRS-G. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés à certaines comorbidités pour lesquelles l efficacité du traitement par fer injectable a déjà été étudiée: - l insuffisance cardiaque - l insuffisance rénale chronique - pathologies digestives E. Évaluation cognitive : MMS (Mini Mental Status) Le MMS a été élaboré par Folstein et al. en 1975 (51). Il s agit d un questionnaire évaluant les fonctions cognitives des patients. Le GRECO (Groupe de Réflexion sur les Evaluations Cognitives) a établi une standardisation et un étalonnage du MMS pour la version française en 1998 puis en

45 Il est composé de 30 questions : orientation, apprentissage (3 mots), attention et calcul, mémorisation (rappel des 3 mots), le langage, les praxies constructives. Chaque item est côté 0 si la personne ne sait pas et 1 si la personne répond correctement. Le niveau socio-culturel et notamment le niveau d étude influent les résultats. Nous avons réparti les patients en fonction du résultat : - Troubles cognitifs légers : MMSE entre 26 et 21 sur 30 - Troubles cognitifs modérés : MMSE entre 20 et 15 sur 30 - Troubles cognitifs sévères : MMSE inférieur à 15 sur 30 F. Dosages biologiques - Anémie validée par les critères de WHO (17,20,21) : Hb d entrée : < 13g/dL chez l homme et < 12g/dL chez la femme, - Type d anémie (3,17,22 24) : Absolue (ferritine à 30µg/L, CRP négative, pas d insuffisance rénale chronique) Fonctionnelle (ferritine 50µg/L en cas de pathologie chronique associée, ou 100 µg/l en cas d insuffisance rénale associée, CRP > 5mg/L, Insuffisance rénale chronique) - Récepteur soluble de la transferrine, dosé ou non - Le coefficient de saturation, dosé ou non - Insuffisance rénale chronique : En 2002 l HAS a établi des recommandations concernant l évaluation de la fonction rénale en utilisant la formule de Cockcroft et Gault (52,53). Cette formule a été élaborée en 1975, sur une étude réalisée sur 249 patients. Elle évalue non pas le débit de filtration glomérulaire mais la 44

46 clairance de la créatinine (52). Selon les nouvelles recommandations de l HAS sur l évaluation des maladies rénales chroniques de 2012, le Cockcroft doit être utilisé pour adapter les thérapeutiques (54). Depuis les nouvelles recommandations de l HAS de 2012, pour évaluer le débit de filtration glomérulaire et pouvoir ainsi définir une maladie rénale chronique il faut utiliser le CKD- EPI (54). DFG >60mL/min : maladie rénale chronique DFG entre 30 et 59mL/min : insuffisance rénale modérée DFG entre 15 et 29mL/min : insuffisance rénale sévère DFG<15mL/min : insuffisance rénale terminale L équation CKD-EPI a été élaborée en 2009 par le CKD-EPI (The Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). Il s agit d un groupe composé d endocrinologues, de gastroentérologues et de néphrologues (55). G. Traitements et Surveillance - Transfusions réalisées en fonction des seuils de l AFSSAPS (36,37) Les seuils retenus sont ; Hb <7g/dL, Hb entre 8 et 9g/dL avec antécédents cardio-vasculaires, Hb à 10g/dL et mal tolérée. Les patients n ayant pas bénéficiés de transfusion. Les patients transfusés mais ne répondant pas aux critères de l AFSSAPS. - Existence d une intolérance au fer per os (38) - Perfusion de fer injectable (44,45) Dose adaptée, sous dosage ou sur dosage, - Effets secondaires du fer injectable (39,40) 45

47 - Surveillance IDE pendant la perfusion de fer injectable H. Suivi Dans un second temps, les médecins généralistes ont été contactés par téléphone. L appel téléphonique avait pour but de recueillir le premier taux d Hb contrôlé après la sortie et à quel délai, le premier taux de ferritine contrôlé à la sortie et à quel délai, l existence d une nouvelle hospitalisation pour anémie. - Nouvelle hospitalisation pour transfusion - Contrôle de l Hb et de la ferritine à distance de l hospitalisation IV. ÉCONOMIE - Prix d un flacon de fer injectable - Prix d un concentré globulaire - Prix d une journée d hospitalisation - Durée moyenne de séjour - Nouvelle hospitalisation pour transfusion V. ÉTHIQUE Les patients n ont pas été informés de leur inclusion dans l étude et de l utilisation de leurs données à des fins de recherche compte tenu du caractère rétrospectif de l étude. L étude n a eu aucun retentissement sur leur prise en charge médicale. Les données saisies dans la base Excel étaient anonymes et ne permettaient pas de remonter aux patients. 46

48 RÉSULTATS 47

49 I. DIAGNOSTIC DE L ANÉMIE PAR CARENCE MARTIALE A. Bilans biologiques 27 patients sur 28 ont eu le bilan martial recommandé par l HAS avec le dosage de la ferritine. 4 patients sur 28 ont eu un dosage du récepteur soluble de la transferrine dans le bilan de première intention. 3 patients sur 28 ont eu un dosage du coefficient de capacité de fixation de la transferrine dans le bilan de première intention. 1 patient sur les 28 n a pas eu de bilan martial, il n a eu qu un dosage de l Hb. B. Type d anémie 6 patients sur 28 avaient une anémie par carence martiale absolue (ferriprive sans insuffisance rénale ni syndrome inflammatoire) : - Un saignement digestif a été authentifié chez 3 patients sur les 6, - Aucune étiologie n a été retrouvée chez les 3 autres patients. 21 patients sur 28 avaient une anémie par carence martiale fonctionnelle (ferriprive et/ou insuffisance rénale chronique et/ou syndrome inflammatoire): - Un saignement digestif a été authentifié chez 11 patients, - Un saignement extradigestif a été retrouvé chez 2 patients, - Aucune étiologie n a été retrouvée chez 8 patients. 75% 4% 21% Absolue: ferritine abaissée Mixte: ferriprive + inflammatoire et/ou IRC et/ou hémopathie Bilan martial non fait Figure 1 : Type d anémie 48

50 II. TRANSFUSIONS Les 28 patients avaient une anémie selon les critères de WHO. Parmi ces 28 patients : 4 patients (14%) transfusés ne répondaient pas aux critères de transfusion de l AFSSAPS, le seuil transfusionnel n était pas respecté. 4 patients (14%) n ont pas été transfusés. 7 patients (25%) ont été transfusés pour une anémie inférieure à 7g/dL 8 patients (29%) ont été transfusés pour une anémie comprise entre 8 et 9g/dL avec des antécédents cardio-vasculaires. 5 patients (18%) avaient une anémie inférieure ou égale à 10g/dL sans antécédents cardiovasculaire mais anémie mal tolérée. < 7g/dL 14% 18% 14% 25% 29% entre 8 et 9g/dL si Atcd cardio-vasculaires 10g/dL si mal tolérée Non transfusés Patients transfusés ne répondant pas aux critères Figure 2 : Transfusion en fonction des seuils de l AFSSAPS 49

51 III. ÉVALUATION DES BONNES PRATIQUES D UTILISATION DU FER INJECTABLE A. Indications : intolérance au fer per os, inefficacité du fer per os, recharge rapide en fer 8 patients sur 28 (29%) étaient déjà supplémentés en fer per os. Pour ces 8 patients, l utilisation du fer injectable était justifiée, devant une anémie par carence martiale absolue ou mixte. Pour ces 8 patients, le taux de ferritine était compris entre 8 et 115µmol/L. 2 patients sur 28 (7%) présentaient des effets secondaires au fer per os à type de troubles digestifs. Au total, 18 patients sur les 28 (64%) ne répondaient pas aux indications de fer injectable. Fer per os inefficace 29% Fer per os non supporté 64% 7% 0% Recharge rapide en fer er os Abscence d'indication selon recommandation Figure 3 : Respect des recommandations HAS 2011 B. Doses de fer injectable 11 patients sur 28 ont bénéficié de complexe d hydroxyde ferrique-saccharose : - 9 patients ont reçu des doses inférieures aux doses recommandées, - 2 patients ont reçu des doses supérieures aux doses recommandées. 17 patients sur 28 ont bénéficié de carboxymaltose ferrique : - Les 17 patients ont reçu une dose inférieure aux doses recommandées. - Chaque patient n a reçu qu une seule dose de carboxymaltose ferrique 50

52 7% Sous dosés Venofer et Ferinject 93% Sur dosés Venofer et Ferinject Figure 4 : Respect des doses de fer injectable C. Effets secondaires et surveillance Sur les 11 patients ayant reçu du complexe d hydroxyde ferrique-saccharose, 2 patients ont eu comme effets secondaires une veinite. Sur les 17 patients ayant reçu du carboxymaltose ferrique, 1 patient a présenté une fièvre immédiatement après la perfusion. En ce qui concerne la surveillance, la tolérance a été notifiée dans les transmissions infirmières mais il n y a pas eu de feuille de surveillance rapprochée des constantes. Aucun choc anaphylactique n a été rapporté chez les 28 patients, ni aucun autre effet indésirable grave. 51

53 IV. SUIVI BIOLOGIQUE ET NOUVELLES HOSPITALISATIONS A. Suivi biologique - 27 patients sur les 28 patients (96.42%) ont eu un contrôle de l Hb, entre J15 et J60. 4% 4% J15 39% J21 J30 50% J60 3% Aucun Figure 5 : Suivi biologique, contrôle de l Hb - 19 patients sur 28 (67.9%) ont eu un contrôle de la ferritine à distance de la perfusion de fer injectable. 32% 32% 1 mois 2 mois 3 mois 11% 18% 7% au-delà de 3 mois aucun Figure 6 : Suivi biologique, contrôle de la ferritine 52

54 B. Nouvelles hospitalisations pour transfusions 10 patients sur 28 ont été de nouveau hospitalisés dans l année ayant suivi l injection de fer dont : - 2 pour hémorragies digestives (méléna sur ulcère digestif, infarctus splénique) - 1 pour OAP dans un contexte d anémie (AREB, lésion du bas œsophage) - 7 pour transfusions itératives avec atteinte du seuil transfusionnel personnel préalablement établi (1 anémie mixte vascularite et carence martiale, 1 cancer vésicale, 1 angiodysplasie, 4 pathologies digestives) La ré-hospitalisation la plus précoce survient 1 mois après et la plus tardive survient 1 an et demi après. ÉVALUATION DES DIFFÉRENTS CRITÈRES GÉRIATRIQUES Autonomie 20 patients sur 28 (71%) avaient un IADL simplifié inférieur ou égal à 2/4 8 patients sur 28 (29%) avaient un IADL simplifié supérieur à 2/4 Selon l ADL index de Katz, 11 patients sur les 28 (39%) étaient considérés comme dépendants avec un ADL inférieur ou égal à 3 sur 6, 17 patients sur les 28 (61%) étaient considérés comme autonomes avec un ADL supérieur à 3 sur 6. 29% 71% 2/4 > 2/4 Figure 7 : IADL de Lauwton simplifié 53

55 61% 39% 3/6 > 3/6 Figure 8 : ADL index de Katz simplifié Indice de comorbidités de Charlson 6 patients sur 28 avaient un risque de mortalité de 26% à 1 an. 14 patients sur 28 avaient un risque de mortalité de 52% à 1 an, soit la moitié de la population étudiée. 8 patients sur 28 avaient un risque de mortalité de 85% à 1 an. Nous avons utilisé pour nos résultats l indice de comorbidité non pondéré à l âge. Si l on pondère à l âge, le risque relatif de mortalité augmente de 1.4 par décennie à partir de 50 ans. 0% 21% 29% 12%: score à 0 26%: score entre 1 et 2 52%: score entre 3 et 4 85%: score à 5 50% Figure 9 : Indice de comorbidités de Charlson non pondéré à l âge 54

56 - Insuffisance rénale selon le CKD-EPI : 14 patients sur 28 (50%) n avaient pas d insuffisance rénale, DFG>60mL/min. 9 patients sur 28 (32%) avaient une insuffisance rénale légère, DFG entre 30 et 59mL/min. 5 patients sur 28 (18%) avaient une insuffisance rénale modérée, DFG entre 15 et 29mL/min. Aucun patient n avait d insuffisance rénale sévère, DFG<15mL/min. 32% 18% 0% DFG>60ml/min 50% DFG entre 30 et 59mL/min DFG entre 15 et 29mL/min DFG<15mL/min Figure 10 : Répartition des insuffisances rénales chroniques en fonction du CKD-EPI - Insuffisance cardiaque : 13 patients sur 28 (46,4%) avaient une insuffisance cardiaque. 23% 15% Rythmique Hypertensive 8% 15% Ischémique Valvulaire Mixte 39% Figure 11 : Répartition du type d insuffisance cardiaque 55

57 A noter que sur ces 13 patients insuffisants cardiaques, 1 patient a été transfusé alors que l anémie était supérieure à 9g/dL et qu elle était bien tolérée, et 1 patient avait une anémie à 8.5g/dL avec un antécédent de cardiopathie ischémique, n a pas été transfusé. Pour les 11 autres patients, le seuil transfusionnel a été respecté. - Pathologies digestives 15 patients sur 28 avaient déjà des pathologies digestives. 7% 7% 27% 7% 6% Gastrite 0% 13% 27% 6% Ulcères Polypes Endobrachyoesophage Cancer colique Hernie hiatale Reflux gastro-oesophagien Varices oesophagienne Angiodysplasie du grêle Figure 12 : Pathologies digestives 56

58 - Troubles cognitifs Parmi les 28 patients : 3 patients (11%) avaient un MMS supérieur à 27/30. 6 patients (21%) avaient des troubles cognitifs légers selon le MMS. 8 patients (29%) avaient des troubles cognitifs modérés selon le MMS. 4 patients (14%) avaient des troubles cognitifs sévères selon le MMS. 7 patients sur 28 patients (25%) n ont pas eu de MMSE. MMS > 27/30 25% 14% 11% 29% 21% Légers MMS entre 26 et 21/30 Modérés MMS entre 20 et 15/30 Sévères MMS <15/30 Non faits Figure 13 : Troubles cognitifs Traitements 3 patients sur 28 avaient moins de 4 médicaments par jour dont 1 patient qui avait déjà du fer per os. 25 patients sur 28 ont 4 médicaments ou plus par jour dont 2 patients sur les 25 avaient déjà du fer per os. 49% 51% <4/jour >4/jour Figure 14 : Nombre de médicaments par jour 57

59 ÉCONOMIE Durée de séjour La durée moyenne de séjour est de 8.3 jours, avec un maximum de 28 jours et un minimum de 1 nuit. 32% 32% moins de 6 jours entre 6 et 8 jours plus de 8 jours 36% Figure 15 : Durée de séjour En hospitalisation complète, une journée d hospitalisation coûte euros. Avec une durée moyenne de séjour de 8.3 jours. Sur les 28 patients inclus, 10 patients ont été de nouveau hospitalisés. Sur les 28 patients inclus, et ayant reçu du fer injectable, 18 patients n ont pas été réhospitalisés pour anémie. Sur ces 18 patients non ré-hospitalisés, 3 patients n avaient reçu que du fer injectable et n avaient pas été transfusés. Transfusions Un concentré globulaire coûte 176 euros, sans intégrer le matériel nécessaire pour la transfusion, ni le temps infirmier pour l administrer. Si l on regroupe le concentré globulaire, 58

60 le matériel, et le personnel infirmier le coût total est de 566 selon le Pr Zambrowski (Médecine Interne de l Hôpital de Bichat, Economiste de la santé de l université de Paris-Descartes) 17% 4% 29% 1 culot globulaire 2 culots globulaires 3 culots globulaires >3 culots globulaires 50% Figure 16 : Nombres de culots globulaires transfusés par patient Injection de complexe d hydroxyde ferrique-saccharose Un flacon de 5mL soit 100mg coûte 5,22 euros. Dans notre étude, 11 patients ont reçu du complexe d hydroxyde ferrique-saccharose. Injection de carboxymaltose ferrique Un flacon de 20mL coûte 80,57 euros. Dans notre étude, 17 patients ont reçu du carboxymaltose ferrique. 59

61 DISCUSSION 60

62 I. ÉVALUATION DES BONNES PRATIQUES SUR L UTILISATION DU FER INJECTABLE La bonne utilisation du fer injectable en hospitalisation commence par un respect des recommandations quant à la définition de l anémie, le bilan martial réalisé et le respect des seuils transfusionnels. A. Les bilans biologiques 1. Le diagnostic de l anémie Dans notre étude, les critères de diagnostic de l anémie ont respecté les critères de WHO à savoir une Hb <13g/dL chez l homme et une Hb<12g/dL chez la femme (21). 2. Le bilan martial Dans notre étude, hormis un patient, le bilan martial a été réalisé en respectant les recommandations HAS, avec le dosage de la ferritine, qui est le meilleur indicateur de la carence martiale (32). Dans une étude réalisée en 1991par Joosten et al, chez 178 hospitalisés en gériatrie, il a été montré que le dosage de la ferritine était le meilleur indicateur de carence martiale et qu avec un seuil de 50µg/L, la carence en fer pouvait être évoquée (56). Le seuil actuellement utilisé est de 30µg/L. le seuil est augmenté en cas de pathologies chroniques associées ou en cas d insuffisance rénale chronique. Les autres dosages ne doivent être réalisés qu en second intention, notamment le dosage du récepteur soluble de la transferrine et le coefficient de saturation de la transferrine. Dans notre étude, 3 patients ont eu le dosage du coefficient de saturation de la transferrine dans le bilan de première intention, non recommandé par l HAS. Afin de déterminer une anémie par carence martiale absolue ou fonctionnelle, le coefficient de saturation de la transferrine fait partie du diagnostic. En effet, dans une carence martiale fonctionnelle, la ferritine peut être normale ou augmentée puisqu au départ, le stock en fer n est 61

63 pas altéré et que seul le pool de transport est altéré. Le coefficient de saturation de la transferrine est généralement inférieur à 15%. Le coefficient de saturation de la transferrine ne doit être dosé qu en second intention surtout s il existe une anémie mixte, ce qui est souvent le cas en gériatrie. Dans notre étude, 4 patients ont eu un dosage du récepteur soluble de la transferrine lors du bilan de première intention, non recommandé par l HAS. Plusieurs études ont été réalisées afin de savoir si le Récepteur soluble de la transferrine permettait de distinguer une carence martiale absolue d une carence martiale fonctionnelle avec inflammation. Le dosage du récepteur soluble dans les carences martiales est controversé car sa spécificité et sa sensibilité varie en fonction du cut-off utilisé. Une méta-analyse réalisée en 2012 par Infusino et al, retrouvait une sensibilité de 86% et une spécificité de 75% (24). Une étude réalisée en 1998 par Mast et al, (Statiques réalisées chez 26 patients ayant une anémie microcytaire avec déficit en fer et chez 17 patients ayant une anémie sans déficit en fer), montre une sensibilité de 88% (23 patients sur 26 avaient un récepteur à 2.8mg/L) et une spécificité de 65% (6 patients sur 17 avaient un récepteur à 2.8mg/L) pour un cut-off à 2.8mg/L. Le dosage du récepteur soluble de la transferrine n apporte pas d information supplémentaire sur la carence martiale par rapport à la ferritine. Par contre en cas de maladie chronique ou aigüe, celui-ci pourrait être utile en cas de ferritine normale alors que la carence en fer est suspectée (34). Une étude réalisée en 2005 par Choi et al, montre une sensibilité de 70.8% et une spécificité de 90.6% avec un cut-off à 3.24mg/L (35). Le dosage du récepteur soluble semble cependant être intéressant pour différencier une anémie par carence martiale absolue et une anémie par carence martiale fonctionnelle. En effet, une étude réalisée en 1994 par Pettersson et al, chez 34 patients, a montré que la valeur du Récepteur soluble de la transferrine était plus basse chez les patients avec anémie inflammatoire (2.6+/-0.2mg/L) que chez les patients avec une anémie par déficit en fer (6.7+/-1.1mg/L p<0.01) ou avec une anémie par déficit en fer et inflammatoire (5.8+/-1.0mg/L p<0.01). Ils concluent leur étude en précisant que le récepteur soluble de la transferrine n est pas un meilleur dosage que le ferritine qui reste le gold standard dans les anémies par carence martiale mais 62

64 qu il peut être utile pour distinguer une anémie inflammatoire d une anémie par déficit en fer ou pour diagnostiquer une anémie par déficit en fer chez des patients qui ont une pathologie inflammatoire (57). 3. Les autres dosages Chez tous les patients, la CRP a été dosée afin de mettre en évidence un état inflammatoire. Chez tous les patients, nous avons pu évaluer la fonction rénale grâce au dosage systématique de la créatinine. Ce dosage nous a permis de mettre en évidence les patients ayant une insuffisance rénale chronique. B. Les seuils transfusionnels Dans notre étude, 4 patients sur les 28 ont été transfusés (14%) mais ne répondaient pas aux critères de transfusion de l AFSSAPS. Un patient n a pas été transfusé avec une Hb à 8.5g/dL alors qu il avait des antécédents cardio-vasculaires. En 2005, l AFSSAPS a établi des seuils transfusionnels. Il a été montré qu avec un seuil supérieur à 8g/dL aucun bénéfice n est retrouvé. Cependant la discussion de transfusion se pose entre 7 et 10g/dL. Les seuils recommandés sont (36) : - 7 g/dl chez les personnes sans antécédents particuliers ; g/dl chez les personnes ayant des antécédents cardiovasculaires ; - 10 g/dl chez les personnes ne tolérant pas cliniquement les taux inférieurs ou atteintes d insuffisance coronaire aiguë ou d insuffisance cardiaque avérée. Il est vrai qu en gériatrie, la réalisation d une transfusion est évaluée au cas par cas. La population gériatrique regroupe des patients polypathologiques. Les seuils transfusionnels sont parfois difficiles à établir et ne sont donc pas toujours respectés. Ainsi, il peut arriver qu en gériatrie un syndrome confusionnel soit un critère de transfusion car considéré comme un critère de mauvaise tolérance de l anémie, alors qu il ne fait pas parti des signes de mauvaise tolérance selon l AFSSAPS. 63

65 Une étude réalisée en 2010 par Siriwardana et al, sur 70 dossiers tirés au sort dans 14 services de gériatrie français a montré que les critères de décision de transfusion différaient de ceux de l AFSSAPS. Dans 26% des cas, le seuil transfusionnel recommandé par l AFSSAPS n est pas respecté, les patients sont transfusés pour des valeurs plus hautes d Hb. Dans la population étudiée, 57% des patients avaient une cardiopathie hypertensive, 34% avaient une insuffisance cardiaque, 33% une insuffisance coronarienne et 24% une fibrillation atriale. Au total, 50 patients avaient des antécédents cardio-vasculaires. Ces 50 patients ont été transfusés, 22 patients sans signes de mauvaise tolérance mais avec une Hb supérieure ou égale à 8g/L (37). Cette étude confirme que le seuil transfusionnel ainsi que les critères de mauvaise tolérance de l anémie ne sont pas faciles à mettre en pratique en gériatrie du fait de la polypathologie (antécédents cardio-vasculaires, confusion, troubles cognitifs, insuffisance rénale, syndrome inflammatoire ), et de la présence d autres symptômes non cités dans les recommandations de l AFSSAPS mais devant être interprété comme mauvaise tolérance chez un patient gériatrique. Il faut noter que certains patients présentant une anémie chronique dans le cadre d un cancer digestif par exemple, en abstention thérapeutique, ont un seuil transfusionnel de «confort» qui est généralement à 8g/dL. Ce seuil transfusionnel est spécifique pour chaque patient et ne tient pas obligatoirement compte de la tolérance. Dans notre étude, parmi les 4 patients transfusés qui ne répondaient pas aux critères de transfusion, une patiente avait un cancer caecal avec un seuil transfusionnel établi à 8g/dL malgré une anémie bien tolérée. Un patient avec une Hb à 12.6g/dL a été transfusé, il avait des antécédents cardio-vasculaires. Deux patients ont été transfusés avec un seuil supérieur à 8g/dL sans antécédent cardio-vasculaire mais dans un contexte de troubles cognitifs sévères. Il est important de noter que dans notre étude, dans 72% des cas, les critères de transfusion respectent les recommandations de l AFSSAPS de Lorsque l on regarde les critères de mauvaise tolérance observés, on retrouve l asthénie, la dyspnée, le malaise et les troubles de la conscience. Les autres patients ayant une anémie bien tolérée étaient transfusés pour une Hb entre 8 et 9g/dL avec des antécédents cardio-vasculaires. 64

66 C. Les indications du fer injectable Selon les recommandations HAS de 2010, le fer injectable doit être utilisé en première intention dans trois situations (44) : - Inefficacité du fer oral - Intolérance démontrée au fer oral - Reconstitution rapide nécessaire des réserves en fer 1. Fer per os : inefficacité, intolérance Selon les recommandations HAS de 2010, l inefficacité du fer per os doit être démontrée. Dans notre étude, 8 patients sur 28 (29%) avaient déjà du fer per os dans leur traitement. Ces 8 patients ont eu besoin de fer injectable devant une anémie avérée avec carence en fer (taux de ferritine entre 8 et 115µg/L). Le traitement per os n a donc pas été suffisamment efficace. Un point important, est la faible absorption du fer. Chez un individu sain, sans carence en fer, l absorption du fer n est que de 1 à 2mg avec des apports alimentaires en fer suffisant. Ce qui veut dire que lorsque l on a une carence en fer et que l on est supplémenté par du fer per os, seulement 1 à 2mg est absorbé, ce qui est insuffisant pour reconstituer les stocks. Dans notre population gériatrique, d autres paramètres entrent en compte et notamment le nombre de médicaments pris par jour dont certains altèrent l absorption du fer per os tels que les inhibiteurs de la pompe à protons. Dans notre étude 51% des patients ont plus de 4 médicaments par jour. De même, avec l âge, il existe des modifications physiologiques du métabolisme intestinal et gastrique qui altèrent l absorption du fer. Dans notre étude, 2 patients sur 28 (7%) des patients, ont présenté une intolérance au fer per os. Cette intolérance a été révélée par des troubles digestifs à type de nausées et de constipation. Le traitement par fer injectable était donc indiqué. Au cours du recueil des données auprès des médecins généralistes, la question leur était posée à savoir si le fer per os était bien toléré. La majeure partie des médecins ne pouvaient répondre à cette question car ils ne s étaient pas posé la question. 65

67 La plupart des études réalisée sur l utilisation du fer injectable, justifie son utilisation du fait des effets secondaires du fer per os qui induisent de ce fait une mauvaise observance du traitement. En effet, les effets secondaires du fer per os sont surtout d origine digestive, nausées, vomissements, diarrhées, constipation Une méta-analyse réalisée en 2011 a montré qu environ 32% des patients supplémentés en fer avaient des effets secondaires (24). Une étude réalisée en 2011 par Qunibi et al, sur une population de patients insuffisants rénaux mais non dialysés (152 patients dans le groupe fer IV et 103 patients dans le groupe fer oral), a montré qu en cas de supplémentation oral il y avait de nombreux effets secondaires digestifs : dans 18% des cas une constipation. 26% des patients sous fer oral ont eu des effets secondaires contre 2.7% des patients sous fer intraveineux (58). Une étude réalisée en 2015 par Kuster et al, sur 173 patients, a montré que dans 24% des cas il y avait une intolérance au fer per os, dans 34% des cas il y a avait une réponse insuffisante avec le fer per os, ce qui a engendré l utilisation de fer injectable (59). Normalement, la supplémentation en fer per os a pour objectif de faire augmenter de 1à 2g/dL l Hb, d où la nécessité d un traitement pour 3 mois pour restaurer les stocks. Mais comme dit précédemment du fait des effets secondaires, le traitement n est pas toujours conduit jusqu au bout (60). Il est aussi important de noter qu en plus de l observance du traitement, les patients gériatriques vivant au domicile peuvent ne pas prendre correctement leur traitement, (troubles cognitifs débutants, troubles visuels, intolérance au médicament, erreur dans la prise du traitement ) ce qui peut altérer l évaluation de l efficacité du fer per os. En ce qui concerne la galénique du fer per os, il peut être envisagé d utiliser la forme sirop chez la personne âgée puisque dans ce cas il n y a pas la gélule entourant le fer, élément qui peut se dissoudre plus difficilement. De même, il est préférable d utiliser les formes associées à la vitamine C par exemple car sa présence favorise l absorption (60). Enfin, de nouvelles études s intéressent au rôle de l hepcidine dans l absence de réponse au traitement par fer oral. Pour rappel, l hepcidine est une protéine synthétisée par le foie qui inhibe la ferroportine. Le taux d hepcidine augmente notamment en cas d inflammation car sa synthèse est stimulée par des protéines pro inflammatoires telles que l Il-6. 66

68 Une étude réalisée en 2012 par Bregman et al, a montré que le taux d hepcidine prédit l absence de réponse au fer per os. Tous les patients de plus de 18 ans étaient inclus, l Hb devait être inférieure ou égale à 11g/dL, le taux de ferritine devait être < 100ng/mL ou <300ng/mL avec un CST< 30%. Les patients recevaient 14 jours de fer per os puis les dosages étaient réalisés. Au total 44 patients ont été inclus. Les patients ayant une augmentation de l Hb<1g/dL étaient dans le groupe non répondeur et ceux avec une augmentation de l Hb>1g/dL étaient dans le groupe répondeur. Les auteurs ont montré que le taux d hepcidine était plus élevé dans le groupe non répondeur que dans le groupe répondeur (26.4ng/mL versus 7.2ng/mL p=0.03). Donc le taux d hepcidine pourrait être utilisé pour prédire la réponse ou non au fer per os (61). Le fer IV quant à lui, ne passe pas par les mécanismes d absorption intestinale comme le fer per os. Il est directement utilisé pour le fonctionnement de l organisme. Dans notre population gériatrique, les anémies sont majoritairement fonctionnelles, il existe généralement une carence martiale associée à une inflammation ou une insuffisance rénale chronique. Il semble que l hepcidine soit plus sécrétée en cas d inflammation ou de pathologie chronique, ce qui pourrait expliquer que les patients gériatriques répondent moins au fer per os. 2. Recharge rapide en fer Les recommandations HAS ne précisent pas ce que veut dire «recharge rapide». Dans notre étude, il semble qu aucun patient n ait nécessité de recharge rapide en fer. Le critère d urgence était porté sur l anémie et sa tolérance. Lorsque l on transfuse un patient on apporte déjà du fer. D. Les doses de fer injectables Tous les fers injectables sont composés d un noyau d hydroxyde ferrique entouré d une coque d hydrate de carbone. La coque d hydrate de carbone permet au complexe d être plus 67

69 stable et régule le relargage du fer, limitant ainsi les effets toxiques de la surcharge en fer. Plus le poids moléculaire est bas plus la molécule est stable. Les premiers traitements par fer injectable contenaient des formules instables, ce qui limitait la dose injectée. Depuis, les industries pharmaceutiques ont développé des molécules plus stable ce qui a permis d augmenter la dose à injecter. Une étude réalisée en 2014 par Hetzel et al, chez 605 patients avec une anémie par carence martiale, ayant eu un traitement par fer per os inefficace ou patient pour qui le fer per os n était pas possible, a montré une non-infériorité de l utilisation du carboxymaltose ferrique par rapport à l hydroxyde ferrique saccharose. Avec le carboxymaltose ferrique, il y a une augmentation plus importante du taux d Hb après traitement de 0.3g/dL par rapport à l hydroxyde ferrique saccharose (p=0.0124). Par contre il n y a pas plus d effet secondaire avec carboxymaltose ferrique qu avec l hydroxyde ferrique saccharose. Un point important de cette étude est que les patients traités par carboxymaltose ferrique n avaient que deux injections à 5 jours d intervalle, versus 5 injections dans le groupe hydroxyde ferrique saccharose (62). Dans les premières études réalisées sur le fer injectable, la dose de fer requise était calculée en fonction de la formule de Ganzoni : Déficit en fer total (mg) = poids corporel en kg* (Hb cible- Hb réelle en g/dl) * réserve en fer en mg. L étude FAIR HF réalisée en 2009 par Anker et al, a utilisé la formule de Ganzoni pour déterminer la dose initiale de fer injectable. Au total, les patients avaient 200mg de fer injectable par perfusion et une moyenne de six perfusions sur une durée de 3 à 7 semaines (63). En revanche, dans l étude FERGIcor réalisée en 2011 par Evstatiev et al, la dose de fer injectable utilisée allait de 500mg à 1g en une injection, renouvelée à J8 et J15. Là encore pour avoir la dose totale de fer à injecter, ils ont utilisé la formule de Ganzoni (64). Dans une autre étude réalisée en 2014 par Ponikowski et al, sur l évaluation de l efficacité du fer injectable dans les insuffisances cardiaques, la dose de fer injectable utilisée était de 500 à 2000mg pour la phase de traitement et 500mg toutes les 12 semaines pour la phase de maintenance. Dans cette étude la dose était adaptée en fonction du poids et du taux d Hb (65). 68

70 1. Complexe d hydroxyde ferrique-saccharose Dans notre étude, il est évident que les doses n étaient pas adaptées. 11 patients sur 28 ont bénéficié de ce traitement. 2 patients étaient surdosés et 9 patients étaient sous dosés. Aucun patient n a donc eu la dose nécessaire de fer injectable. Par ailleurs, la dose nécessaire du fer injectable n a pas été obtenu en utilisant la formule de Ganzoni, ni en tenant compte du poids et du taux d Hb. Pour obtenir la dose nécessaire d hydroxyde ferrique saccharose, il faut plusieurs injections, au moins deux avec 48h d intervalle, ce qui implique une augmentation de la durée d hospitalisation. Enfin, les réactions inflammatoires au niveau du point d injection sont fréquentes, toutes les doses ne peuvent donc pas être injectées. 2. Carboxymaltose ferrique Les doses à utiliser de carboxymaltose ferrique sont définies dans les recommandations de l HAS et dépendant du poids et du taux d Hb. Dans notre étude, 17 patients ont bénéficié de ce traitement, et sur ces 17 patients, aucun n a reçu les doses recommandées, tous les patients étaient sous dosés. Il est important de préciser deux points : la durée moyenne de séjour et les recommandations de doses de carboxymaltose ferrique. En effet, en fonction du taux d Hb et du poids des patients, il est recommandé, dans tous les cas de fer au moins deux perfusions de carboxymaltose ferrique à 8 jours d intervalles. Or dans notre étude, la durée moyenne de séjour est de 8.3 jours avec 68% des patients qui restent moins de 8 jours. Le nombre de perfusion ne peut donc pas être respecté sauf si l on rallonge la durée de séjour car il est bien stipulé que la perfusion de carboxymaltose ferrique doit se faire en milieu hospitalier. En ce qui concerne le dosage, pour des patients de 50kg ou plus il est recommandé une dose de 750mg à deux reprises, séparée de 7 jours. La dose ne doit pas excéder 1500mg par perfusion. 69

71 E. Effets secondaires et surveillance 1. Effets secondaires Comme précisé précédemment, les premières molécules de fer injectable utilisées étaient instables et étaient responsables d effets secondaires notamment liés au stress oxydatif. Les progrès des industries pharmaceutiques ont permis d élaborer des molécules plus stables ce qui limite les effets secondaires. Dans notre étude, 2 patients ayant eu un traitement par hydroxyde ferrique saccharose ont eu une réaction cutanée à type de veinite, 1 patient ayant du carboxymaltose ferrique a eu une fièvre immédiatement après l injection. Aucun effet indésirable grave n a été retrouvé. Bien que notre échantillon soit de petite taille on retrouve des résultats similaires à ceux décrits dans la littérature. Une étude réalisée en 2015 par Bach et al, sur l efficacité et la sécurité d emploi du fer injectable (256 patients), n a montré aucun effet indésirable grave. Seulement 7.3% des patients ont présenté une atteinte cutanée à type de rush cutané, de prurit. 13.2% des patients ont présenté une élévation des enzymes hépatiques, complétement résolutifs quelques jours après (66). Une revue de la littérature réalisée en 2015 par Rognoni et al, a montré que l utilisation de fer injectable donnait moins de désordres gastro-intestinaux qu avec le fer oral (67). Le fer injectable a eu l autorisation de l autorité sanitaire américaine FDA (Food and Drug Administration) pour le traitement de l anémie ferriprive en L autorisation a été accordée après qu un essai clinique regroupant 3500 patients ait été réalisé. Dans cette étude 1775 patients ont reçu du fer injectable de type Ferinject. Cet essai clinique a permis de mettre en évidence les différents effets secondaires possibles. Le tableau ci-après les regroupe (68). 70

72 Tableau 3 : Effets secondaires du carboxymaltose ferrique Lors de cet essai clinique, 2 patients sur les 1775 patients inclus ont présenté un choc anaphylactique soit 0.1% Un article sorti en 2014 dans une revue de pharmacologie précise qu aucune interaction avec d autres médicaments n a été retrouvée avec le carboxymaltose ferrique (43). Il s agit là d une donnée importante, puisqu en gériatrie, nous sommes souvent confrontés à la présence d une polymédication avec de possibles interactions médicamenteuses. Comme vu précédemment, l absorption du fer oral est diminuée avec certains médicaments, d où une inefficacité du traitement. L utilisation du fer injectable permet de limiter ces interactions et d être efficace malgré une polymédication. Enfin, dans l étude FAIR-HF, sur les 304 patients ayant reçu du fer injectable, les principaux effets secondaires étaient des atteintes cutanées au niveau du point de ponction. Dans l étude FERGIcor sur 244 patients, 9 patients ont présenté un prurit, 1 patient a présenté une inflammation du point de ponction (63,64). Ces résultats montrent bien que l utilisation de fer injectable limite les effets secondaires et limite la durée d hospitalisation liée aux effets iatrogènes des médicaments. 2. Surveillance Comme vu précédemment, bien que négligeable, il existe un risque de choc anaphylactique au cours de l injection du carboxymaltose ferrique. C est pourquoi, il est recommandé de faire les injections de fer en milieu hospitalier avec une surveillance rapprochée. Cette surveillance est 71

73 donc préconisée pendant l injection et 30 minutes après l injection, avec surveillance hémodynamique (44). Dans notre étude, la tolérance de la perfusion est spécifiée par écrit dans les transmissions infirmières. Cependant, il n a pas été retrouvé de feuille de surveillance rapprochée des paramètres hémodynamiques et de l état général du patient durant la transfusion. Au vu des recommandations, il semble important de formaliser les surveillances rapprochées lors de la perfusion du fer injectable, tout comme il existe une surveillance rapprochée pendant une transfusion. F. Suivi, efficacité 1. Suivi La valeur de l Hb et de la ferritine réalisée à la sortie d hospitalisation ont été recueillie auprès des médecins traitants après contact téléphonique. 96.4% des patients ont eu un contrôle de l Hb au domicile. 50% des patients ont eu un contrôle de l Hb 1 mois après la sortie. Seulement 3.6% des patients n ont pas eu de contrôle de l Hb. 67.8% des patients ont eu un contrôle de la ferritine à la sortie de l hospitalisation. 32,1% ont eu un contrôle à un mois et 32.1% des patients n ont pas eu de contrôle. Il n y a pas d étude qui recommande un délai pour recontrôler la ferritine après une injection de fer. Dans l étude FAIR-HF, la ferritine est contrôlée toutes les semaines pendant 4 semaines puis toutes les 4 semaines pour évaluer l efficacité sur les réserves en fer. Dans l étude FERGIcor, la ferritine est contrôlée au bout de 12 semaines. Un protocole de fer injectable réalisé en 2013 par les hôpitaux de Paris, préconise un contrôle du bilan martiale 4 à 6 semaines après l injection. Si l on tient compte de ce protocole, la surveillance du bilan martial n est donc pas respectée. Certaines études précisent qu il faut attendre un minimum de 8 jours avant de contrôler la ferritine car au moment de débuter le traitement quelle que soit la forme, il existe une augmentation transitoire de la ferritine. 72

74 2. Efficacité sur l anémie et le stock en fer Chez tous les patients ayant eu un contrôle de la ferritine, on observe une augmentation du taux de ferritine par rapport à leur entrée. De même, pour la plus part des patients il existe une augmentation du taux de l Hb. Ces résultats corroborent les données de la littérature. Une étude réalisée en 2015 par Kuster et al, sur 173 patients ayant une anémie par carence en fer, a montré que le taux d Hb augmentait de façon significative (119.4g/L +/- 1.3g/L avant, 128.7g/L+/-0.7g/L après). De même, il y a une augmentation du taux de ferritine de façon significative (15.9+/-1.2 ng/ml avant, 82.1+/-4.2ng/mL après) (59). Une autre étude réalisée en 2015 par Bach et al, sur 256 patients, a montré que l injection de fer a augmenté le taux d Hb de plus de 1g/dL au bout de deux semaines (66). Au vu de nos résultats et de ceux décrit dans la littérature, il serait intéressant chez tout patient ayant eu du fer injectable au cours d une hospitalisation, de prescrire à la sortie un contrôle de l Hb et de la ferritine à un temps donné, entre 4 et 6 semaines par exemple, pour juger de l efficacité des perfusions de fer sur la reconstitution des stocks en fer. 73

75 II. LE PROFIL DES PATIENTS AYANT REÇU DU FER INJECTABLE Durant la première partie de notre exposé, nous nous sommes attachés à évaluer les bonnes pratiques d utilisation du fer injectable dans des services de court séjour gériatrique de Nantes. Nous avons pu constater que toutes les recommandations ne sont pas respectées, notamment sur la dose de traitement, les indications et la surveillance. Les praticiens se posent de nombreuses questions avant de choisir un traitement, comme le bénéfice attendu, le risque de iatrogénie, la possibilité d utiliser la voie per os ou la voie intraveineuse Il existe en gériatrie des spécificités de prise en charge qui influent sur la prise de décision thérapeutique. Il est important de s interroger sur les critères qui sont susceptibles d orienter la décision thérapeutique des praticiens. Notre population était composée de 28 patients, il y avait 21 femmes et 7 hommes. L âge moyen était de 85.6 ans, avec un âge maximal de 100 ans et un âge minimal de 71 ans. A. Le mode de vie Le lieu d habitation est une donnée importante, puisque pour la bonne observance des traitements, vivre en EHPAD est une sécurité dans la mesure où une équipe paramédicale assure la préparation et la distribution des traitements. 16 patients sur 28 vivent en EHPAD. 12 patients sur 28 vivent au domicile et sur ces 12 patients seulement 2 patients bénéficiaient du passage d une infirmière à domicile pour la réalisation du pilulier. Dans une étude réalisée au Québec en 2001, sur une population de personnes de plus de 65 ans vivant au domicile, il a été montré que 70% des personnes avaient 1 à 4 ordonnances actives, ce qui est source d erreurs dans la prise des traitements (69). 74

76 Bien qu autonomes au domicile, il est fréquent que les personnes âgées présentent un déclin cognitif, des troubles visuels, des troubles de dextérité ce qui augmente le risque d erreurs de prise des traitements au domicile. Le lieu de vie et le fait de vivre seul est important à prendre en compte, car il permet d adapter le traitement pour assurer une observance correcte, et éviter les effets secondaires. B. L autonomie Nous avons évalué l autonomie des patients en utilisant l ADL index de Katz simplifié et l IADL de Lauwton simplifié. Ces questionnaires évaluent la gestion des activités instrumentales de la vie quotidienne et notamment la prise des médicaments, ainsi que la gestion des actes de la vie quotidienne. 71% des patients ont un IADL simplifié inférieur ou égal à 2/4. La plupart des patients dans ce questionnaire sont dépendants pour la gestion et l utilisation des moyens de transport. 61% des patients ont un ADL supérieur à 3/6. Ils sont donc pour la majorité de notre échantillon considérés comme indépendants. Dans notre échantillon, la majorité des patients gardent donc une certaine autonomie dans les gestes de la vie quotidienne, mais son dépendants pour les activités instrumentales : prise des médicaments, gestion du budget Cela est un élément important dans le choix thérapeutique et notamment sur le choix de la forme thérapeutique. On préférera un traitement intraveineux pour un patient qui a des difficultés dans la gestion des traitements, on évitera les erreurs de traitement, les défauts d observance ou des hospitalisations pour iatrogénie. C. Les médicaments Dans notre étude, 51% des patients ont plus de 4 médicaments par jour. Le nombre de médicaments est un élément important à prendre en compte en gériatrie et ce pour plusieurs raisons. 75

77 La première raison est que les patients en gériatrie sont souvent polypathologiques et donc polymédiqués. Les patients se plaignent souvent d avoir trop de médicaments ce qui peut être à l origine d un défaut d observance (70). La seconde raison est le risque d interactions médicamenteuses, qui augmente le risque d iatrogénie et donc le risque d hospitalisation. Par exemple lors de l association IPP et fer per os, l IPP inhibe l absorption du fer. Aucune interaction médicamenteuse n a été rapportée avec l utilisation du carboxymaltose ferrique. La troisième raison est que chez le sujet âgé, il existe un déclin cognitif, une altération des fonctions sensorielles telles que l odorat, la vue, le toucher, l apparition de troubles exécutifs. Ces atteintes sont sources d erreur surtout s il y a plus de 4 médicaments (70,71). Enfin, l introduction d un nouveau médicament notamment en hospitalisation induit la rédaction d une nouvelle ordonnance, qui n est pas toujours bien expliquée au patient. Les patients rentrent au domicile avec plusieurs ordonnances actives, sont perdus et les nouveaux traitements prescrits ne sont donc pas correctement pris, voire pas du tout. D. Les comorbidités Le nombre moyen de comorbidité dans notre étude est de 9.2 comorbidités par patient. Dans un premier temps nous avons évalué l index de Charlson non pondéré à l âge pour évaluer le risque de mortalité à un an des patients. Enfin nous nous sommes particulièrement intéressés aux comorbidités les plus fréquentes chez le sujet âgé que sont les pathologies digestives et les troubles cognitifs, l insuffisance cardiaque, l insuffisance rénale. L utilisation du fer injectable a en effet, été beaucoup étudié dans le cadre de l insuffisance rénale, l insuffisance cardiaque et en gastro-entérologie notamment dans les maladies inflammatoires. 76

78 1. L indice de comorbidités de Charlson Dans notre échantillon, la moitié des patients a un risque de mortalité de 52% à 1 an. 21% des patients ont un risque de mortalité de 85% à un an. Il s agit de patients fragiles. La présence d une anémie ne fait qu aggraver se risque de mortalité, comme l on démontré plusieurs études dont une étude réalisée en 2005 par Culleton et al. Sur une population de 1983 sujets de plus de 65 ans, l anémie a été associée à une multiplication par 5 du risque de mortalité toutes causes d anémies confondues (72,73). Ces résultats nous confirment qu il est important de prendre en charge une anémie. Mais il faut noter que l objectif est d être le moins délétère possible pour la santé du patient en évitant des hospitalisations itératives pour des transfusions. C est pourquoi, certains travaux s orientent sur l utilisation du fer injectable dans le traitement des anémies, sans transfusion préalable, et dans le cadre de certaines pathologies telles que l insuffisance cardiaque, l insuffisance rénale ou la cancérologie. 2. L insuffisance cardiaque Dans notre étude, 47% des patients étaient traités pour une insuffisance cardiaque, la principale étiologie était une cardiopathie ischémique pour 39% d entre eux, viennent ensuite les cardiopathies rythmique et hypertensive pour un total de 30%. Le reste est représenté par des cardiopathies valvulaires ou des cardiopathies mixtes. Pour évaluer la fonction cardiaque et notamment la FEVG (fraction d éjection du ventricule gauche), l échographie cardiaque est importante, cependant pour ces 13 patients il n y a pas eu d évaluation cardiaque hormis un ECG au cours de leur prise en charge. Il nous est donc impossible de savoir s il s agit d une insuffisance cardiaque à FEVG conservée ou altérée. En cas d insuffisance cardiaque, les patients prennent de nombreux médicaments. Ajouter une supplémentation orale en fer, doit être réfléchit car le traitement risque d être mal absorbé, risque d interférer avec un autre traitement et sera difficilement accepté par des patients polymédiqués. Une étude réalise par Sandek et al, en 2014, a montré que les patients atteints d insuffisance cardiaque avaient une diminution de leur absorption intestinale liée à une 77

79 réduction du flux sanguin (74). Enfin, il semblerait que le taux d hepcidine soit plus élevé au stade précoce de l insuffisance cardiaque, alors que la diminution des réserves en fer apparait avec l aggravation de la fonction cardiaque (75). Une des principales études a été l étude FAIR-HF réalisée en 2009 par Anker et al. (63) Ils ont étudié une population de 459 patients, qui avaient une NYHA de classe II associée à une FEVG inférieure ou égale à 40%, ou une NYHA de classe III associée à une FEVG inférieure ou égale à 45%, avec une Hb entre 95 et 135g/L et une carence en fer caractérisée par un taux de ferritine inférieur à 100µg/L ou entre 100 et 299µg/L avec un CST inférieur à 20%. Les patients bénéficiaient d une dose de carboxymaltose ferrique de 200mg toutes les semaines pendant 4 semaines (phase de traitement), puis une dose de 200mg toutes les 4 semaines à partir de la 8 ème ou 12 ème semaine (phase de maintenance) jusqu à 24 semaines. Le traitement était adapté en fonction du dosage de la ferritine et de l Hb. Si le taux de ferritine était supérieur à 800µg/L et l Hb supérieure à 160g/L le traitement par carboxymaltose ferrique était stoppé. Ils ont évalué l efficacité du traitement en s appuyant sur le NYHA et en utilisant l autoévaluation par les patients de l amélioration de leur état de santé à 24 semaines. Ils ont évalué ensuite la NYHA, le test de marche des 6 minutes et le score du Kansas City cardiomyopathie questionnaire à 4 semaines et 12 semaines. Au total 304 patients ont eu du carboxymaltose ferrique et 155 patients un placebo. Avec l autoévaluation à 24 semaines, 50% des patients se sont dit beaucoup ou modérément améliorés, contre 28% dans le groupe placebo (p<0.001). 47% des patients avaient une NYHA de classe I ou II à 24 semaines contre 30% dans le groupe placebo (p<0.001). L auto-évaluation était déjà meilleure à 4 semaines et 12 semaines. Il existe une amélioration du test de marche des 6 minutes à 4 semaines et à 12 semaines chez les patients ayant eu du carboxymaltose ferrique. Il existe une amélioration du taux d Hb 130g/L+/-1g/L versus 125g/L+/-1g/L, p<0.001) et du taux de ferritine ( /-13µg/L versus 74+/-8g/L, p<0.001) à 24 semaines dans le groupe carboxymaltose ferrique, versus placebo. Une seconde étude réalisée en 2014, CONFIRM-HF, par Ponikowski et al, (65) a mis en évidence les bénéfices sur le long terme de l injection de carboxymaltose ferrique chez les patients ayant une insuffisance cardiaque et un déficit en fer. 78

80 304 patients ont été inclus (152 patients dans le groupe carboxymaltose ferrique et 152 dans le groupe placebo), NYHA de classe II ou III avec une FEVG inférieure ou égale à 45%, élévation de Nt-pro-BNP (supérieur à 400pg/mL), une carence en fer caractérisée par un taux de ferritine inférieur à 100µg/L ou entre 100 et 299µg/L avec un CST inférieur à 20%, une Hb inférieure à 15g/dL. Les patients dans le groupe carboxymaltose ferrique ont bénéficié d une dose comprise entre 500mg et 2000mg pendant la phase de traitement, puis d une dose de 500mg pendant la phase de maintenance toutes les 12 semaines. Ils ont évalué le test de marche des 6 minutes à 24 semaines (test validé lors de l étude FAIR- HF en 2009) et le test de marche des 6 minutes, la NYHA, et le score du Kansas City cardiomyopathie questionnaire à 6, 12, 24, 36 et 52 semaines. A 24 semaines, il y a une amélioration du test de marche des 6 minutes de 18m+/-8m dans le groupe carboxymaltose ferrique versus 16+/-8m dans le groupe placebo (p<0.002). Il existe une amélioration significative du NYHA et du score du Kansas City cardiomyopathie questionnaire dans le groupe carboxymaltose ferrique par rapport au groupe placebo. Ils ont montré qu il y avait une diminution du risque d hospitalisation pour aggravation de l insuffisance cardiaque dans le groupe carboxymaltose ferrique. 76 patients ont été hospitalisés au moins une fois, 32 dans le groupe carboxymaltose ferrique et 44 dans le groupe placebo. Ils ont montré que le risque combiné entre l hospitalisation pour une aggravation de l insuffisance cardiaque ou autre cause d hospitalisation et l aggravation de la fonction cardiaque est plus bas dans le groupe carboxymaltose ferrique. Ces deux études montrent bien que traiter une carence en fer chez des patients insuffisants cardiaques améliore la qualité de vie, la NYHA, les performances physiques et améliore le taux d Hb et le taux de ferritine. La seconde étude montre que le traitement permet de diminuer le nombre d hospitalisations. Il s agit là encore d un élément important à prendre en compte pour nos patients gériatriques ayant une insuffisance cardiaque et une anémie par carence en fer. Le traitement permet d améliorer leur qualité de vie, diminue le nombre d hospitalisations, donc diminue les complications liées aux hospitalisations dont la mortalité (73). 79

81 3. L insuffisance rénale chronique La fonction rénale a été évaluée selon les recommandations HAS de 2012 par le CKD-EPI. Dans notre étude, 50% des patients ont un DFG supérieur à 60mL/min. 50% des patients ont un DFG inférieur à 59mL/min, dont 18% avec un DFG inférieur à 30mL/min. Aucun patient n avait besoin d être dialysé. Aucun patient n était sous EPO. Une étude réalisée en 2015 par Ponikowski et al (76), sur 459 patients a montré l impact du fer injectable sur la fonction rénale chez des patients ayant une insuffisance cardiaque. Les critères d inclusion sont les mêmes que ceux utilisés dans l étude FAIR-HF. La fonction rénale (DFG selon la CKD-EPI) a été évaluée à 4 semaines, 12 semaines et 24 semaines. Dans le groupe carboxymaltose ferrique 42.8% des patients ont un DFG < 60mL/min. Une amélioration de la fonction rénale a été mise en évidence à 4, 12 et 24 semaines dans le groupe carboxymaltose ferrique (à 4 semaines, augmentation du DFG de 2.11+/-1.21mL/min, à 12 semaines, augmentation du DFG de 2.41+/-1.33mL/min, à 24 semaines, augmentation du DFG de 2.98+/-1.44mL/min). Les patients traités par carboxymaltose ferrique ont été moins hospitalisés pour des complications cardio-vasculaires que dans le groupe placebo. Dans une étude réalisée en 2007 par Coyne et al (77), 134 patients ont été évalués (66 patients dans le groupe contrôle et 68 patients dans le groupe fer injectable), tous étaient insuffisants rénaux sévères, dialysés, sous EPO, et ont reçu 125mg de carboxymaltose ferrique par semaine durant les 4 semaines précédant l inclusion. Le dosage de l Hb et de la ferritine s est fait 6 semaines après le début du traitement par ferric carboxymaltose, et après une deuxième dialyse. Le premier point est que l Hb dosée à 6 semaines est augmentée dans les deux groupes (placebo+epo et carboxymaltose ferrique+epo), mais l augmentation de l Hb est plus importante dans le groupe carboxymaltose ferrique+epo. Ils ont montré que l augmentation de 25% de la dose d EPO associée à un traitement par fer intraveineux permettait d avoir une meilleure réponse au traitement par EPO avec une augmentation de l Hb de plus de 2g/dL au bout de 6 semaines et une augmentation de la ferritine. 80

82 Dans notre étude, aucun patient n avait d insuffisance rénale terminale, cependant, la moitié avait une insuffisance rénale modérée à sévère, parfois associée à une insuffisance cardiaque, ce qui pouvait participer à l anémie et la carence martiale. Ces deux études montrent donc qu il est important de supplémenter la carence en fer pour limiter la progression de l insuffisance rénale et toutes les complications qu une insuffisance rénale engendre, telles que l anémie ou encore les syndromes cardio-rénaux, même si les patients sont déjà sous EPO. Au cours de l insuffisance rénale chronique, à un stade sévère, l anémie est fréquente. Un des principaux traitements est la stimulation de l érythropoïèse avec notamment l EPO. Cependant, pour que l érythropoïèse se fasse correctement, il y a un besoin accru en fer. La carence martiale, est une des causes expliquant une résistance aux traitements par EPO, puisqu il y a un déficit en fer (73). Des études, ont montré que traiter la carence martiale par du fer injectable permettait de diminuer les doses d EPO. 4. Les troubles cognitifs Dans notre étude 64% des patients ont des troubles cognitifs, 21% ont des troubles cognitifs légers, 29% modérés et 14% sévère. 7 patients soit 25% n ont pas eu de tests cognitifs. La prise de décision quant à la mise en place d un traitement, tient obligatoirement compte du statut cognitif et de sa capacité à prendre un traitement per os. Un patient ayant des troubles cognitifs sévères avec des troubles du comportement, peut ne pas adhérer à un traitement quel qu il soit, dans la mesure où il n a pas toutes les capacités de comprendre l intérêt du traitement et ses bénéfices. Il a été montré que les troubles cognitifs étaient un facteur de risque d erreur dans les traitements, de mauvaise adhésion aux traitements et donc d hospitalisations. Il reste cependant important de traiter une anémie par carence martiale, puisqu il a été prouvé qu elle pouvait aggraver les troubles cognitifs. 81

83 5. Les pathologies digestives Dans notre étude, 15 patients sur 28 avaient déjà eu des antécédents digestifs. Dans 27% des cas, il s agit de pathologies digestives basses et dans 93% des cas, il s agit de pathologies digestives hautes. Des études ont été réalisées, notamment l étude FERGIcor en 2011 par Evstatiev et al, et l étude FERGImain en 2013 par Estatiev et al, dans le cadre de maladie inflammatoire chronique de l intestin. Elles ont montré un gain du taux d Hb grâce au traitement par fer injectable et une nette diminution de la probabilité de survenue d une anémie grâce à un traitement fer injectable (64,78). E. Le type d anémie Il est important de distinguer les différents types d anémie, absolue ou fonctionnelle. Le diagnostic du type d anémie est difficile en gériatrie puisque son origine est généralement multifactorielle. Dans notre étude, 6 patients avaient une anémie absolue, c est-à-dire qu il n y avait ni insuffisance rénale chronique, ni syndrome inflammatoire associé. 21 patients avaient une anémie fonctionnelle, c est-à-dire qu elle associait ferriprive, insuffisance rénale chronique et/ou syndrome inflammatoire biologique. 1 patient n a pas eu de bilan martial. Dans une étude réalisée en 2011 par Price et al, sur 190 patients de plus de 65 ans, 12% avaient une anémie par carence martiale absolue, 4% avaient une anémie sur insuffisance rénale chronique et 6% avec une anémie inflammatoire et 35% des patients avaient une anémie sans étiologie (19). Dans une étude réalisée en 2012 par Petrosyan et al, sur 95 patients, une anémie par carence martiale absolue a été retrouvée dans 30% des cas, dans 47% des cas il s agissait d une anémie par carence martiale fonctionnelle (27). Dans une étude réalisée en 2014 par Geisel et al, sur 405 patients gériatriques (plus de 65 ans), une carence martiale absolue était retrouvée dans 4.6% des cas et une anémie par carence martiale fonctionnelle dans 21.4% des cas (28). 82

84 Dans notre étude, on retrouve, comme sur les études décrites, une majorité d anémies fonctionnelles, ce qui peut s expliquer par les polypathologies. Dans notre étude, 2 patients avaient un saignement extradigestif, sur un cancer urologique. Chez 14 patients, un saignement digestif a été retrouvé. Enfin, chez 11 patients, aucun saignement n a été retrouvé. Le patient n ayant pas eu de bilan martial, avait un saignement d origine digestif. Un saignement digestif a donc été mis en évidence dans la grande majorité des cas. Dans notre étude, deux patients étaient déjà suivis pour un cancer colique. Le diagnostic de cancer colique a été posé chez deux autres patients. Un patient a bénéficié d une vidéo-capsule qui a retrouvé une angiodysplasie. La grande majorité des saignements étaient des saignements du haut appareil digestif, données que l on retrouve dans la littérature. Pour les patients chez qui aucun saignement n a été mis en évidence, peut se poser la question d une angiodysplasie. Il s agit d une pathologie fréquente chez les plus de 60 ans et difficile à diagnostiquer. L examen de référence est la colonoscopie et la vidéo-capsule. Il est important de préciser que c est deux examens sont peu pratiqués en gériatrie, le premier du fait de la nécessité d une anesthésie générale, et le second est très peu proposé aux patients du fait de son coût. Dans une étude réalisée en 2011 par Price et al, sur 190 patients de plus de 65 ans, 12% avaient une anémie par carence martiale absolue, la principale étiologie retrouvée était un saignement digestif (19). Une revue de la littérature éditée en 2012 et réalisée par Liu et al, a montré que le taux de pathologies gastro-intestinales responsables d anémie ferriprive variait de 43 à 86%. Dans 39 à 57% des cas, il s agissait de lésions érosives du haut appareil digestif. Le taux de lésions malignes qu elles soient au niveau du haut ou du bas appareil digestif varie entre 29 et 51% des cas. La pathologie la plus fréquente du bas appareil digestif est le carcinome colique (29). 83

85 F. Résumé : patient type Il s agit d un patient de plus de 75 ans, vivant en EHPAD, avec une autonomie plutôt conservée pour les activités de la vie quotidienne (toilette, continence, habillage, locomotion, repas) mais qui présente une altération des activités instrumentales comme la gestion des traitements. Patient ayant de multiples comorbidités responsables d une polymédication (plus de 4 médicaments par jour), des troubles cognitifs légers à sévères. Le type d anémie est plutôt fonctionnel, avec une étiologie digestive à type de saignement plutôt du haut appareil digestif. La présence d une insuffisance rénale et/ou cardiaque est fréquente. Le traitement par fer injectable a été bien toléré, il n y a pas eu d évènements indésirables graves. La surveillance lors de l injection doit être améliorée. La prescription des contrôles sanguins à distance de l injection devrait faire partie des ordonnances de sortie. Ce profil type de patient explique que le traitement choisi, ait été le fer intraveineux plutôt que le fer per os, au cours de l hospitalisation. Ces critères pourraient être pris en compte en gériatrie, en plus des recommandations HAS de 2011 pour justifier d un traitement par fer injectable en gériatrie. Il existe des recommandations qui encadrent le traitement de la carence martiale, mais il faut savoir aussi s adapter au patient (79). 84

86 III. ÉVALUATION ECONOMIQUE L anémie est une pathologie fréquente en gériatrie quelle que soit son origine. Elle est responsable d une altération de la qualité de vie, d une augmentation du nombre d hospitalisations Ce qui engendre un coût. Les coûts engendrés sont à prendre en compte de façon globale, il faut tenir compte du produit utilisé, du matériel nécessaire, du personnel soignant et du temps nécessaire pour la réalisation de l acte. 11 patients ont eu un traitement par complexe d hydroxyde ferrique saccharose, 17 patients ont eu un traitement par carboxymaltose ferrique, avec un flacon de carboxymaltose ferrique plus cher qu un flacon de complexe d hydroxyde ferrique saccharose. Mais, pour avoir la dose adéquate de complexe d hydroxyde ferrique saccharose, il faut au moins deux injections à 48 heures d intervalle, ce qui augmente la durée d hospitalisation, alors que pour le carboxymaltose ferrique il n y a qu une injection. Les effets secondaires étaient plus présents avec le complexe d hydroxyde ferrique saccharose qu avec le carboxymaltose ferrique. Dans notre étude, 10 patients ont été ré-hospitalisés pour transfusions, 2 patients pour une hémorragie digestive, 1 patient pour un OAP et 7 patients pour transfusions itératives. Mais 18 patients n ont pas été ré-hospitalisé pour prise en charge d une anémie. Aucun patient n a été hospitalisé pour effets secondaires dans les suites du traitement par fer injectable. L utilisation du fer injectable chez les patients souffrant d une insuffisance cardiaque ou d une insuffisance rénale, avec une carence martiale, permet d améliorer la qualité de vie, de limiter la progression de l insuffisance cardiaque ou de l insuffisance rénale et de corriger l anémie sans qu il n y ait besoin de transfusion. Le traitement de la carence en fer par fer injectable permet de diminuer le nombre d hospitalisations pour des complications liées à l anémie et liées aux autres comorbidités. Une étude réalisée en 2013 par Wong et al, sur l évaluation économique du fer oral versus fer IV chez les personnes dialysées, a montré, que l utilisation du fer injectable permettait une amélioration de la survie, de la qualité de vie, et du rapport coût-efficacité (80). Une étude réalisée en 2015 par Comin-Colet et al, a montré que chez des patients ayant une carence martiale dans le cadre d une insuffisance cardiaque avec ou sans anémie, le fer 85

87 injectable, permettait une diminution de la durée d hospitalisation et du nombre de ré hospitalisations, engendrant une économie de par QALY gagné (année de vie gagnée pondérée à la qualité de vie). La diminution de la durée d hospitalisation chez les patients traités par fer injectable permet une économie de par QALY gagné (81). Une étude réalisée en 2008 par Hedenus et al, a montré que les patients sous EPO associé à du fer injectable avaient une meilleure réponse au traitement et une augmentation plus importante de l Hb. Le coût global par patient dans le groupe fer intraveineux+epo était de 5558, versus 6228 dans le groupe EPO sans fer intraveineux. Il y a une économie de 11% sur le coût global de la prise en charge des patients (82). Il est vrai que l utilisation du fer injectable induit des coûts supplémentaires par rapport au fer per os puisqu il nécessite du matériel et le personnel soignant. Mais finalement, au vu des résultats sur le taux d Hb, sur l amélioration de la qualité de vie, sur, la survie et sur la diminution du nombre d hospitalisations, l utilisation du fer injectable semble plus bénéfique que le fer per os. Les études sur l utilisation du fer injectable chez les patients insuffisants rénaux, insuffisants cardiaques ou ayant des pathologies digestives étaient réalisées avec des patients qui n avaient pas été transfusés. Les auteurs ont montré l efficacité du fer injectable sur l augmentation du taux d Hb et l amélioration de l anémie. On peut donc se dire que certains de nos patients gériatriques, pourraient bénéficier d une injection de fer injectable pour traiter une anémie sans qu il n y ait besoin de transfusions. Cette injection pourrait être réalisée en ambulatoire, ce qui permettrait de réduire les coûts et d améliorer le confort du patient, comme le propose le protocole nouvellement établi sur le plateau ambulatoire de l Hôpital Bellier de Nantes. Ceci implique aussi une information auprès du médecin traitant pour surveiller régulièrement le bilan martial chez les patients à risque : insuffisants cardiaques, insuffisants rénaux, atteints de pathologies digestives évolutives et les patients sous chimiothérapie. Un contrôle régulier du bilan martial permettrait de traiter une carence martiale sans anémie. 86

88 CONCLUSION 87

89 L objectif de notre étude était d évaluer les bonnes pratiques professionnelles sur l utilisation de fer injectable dans les services de court séjour gériatrique du CHU de Nantes, en lien avec les recommandations HAS Les dosages biologiques réalisés pour le diagnostic d anémie et le diagnostic de carence martiale ont respecté les recommandations HAS et les critères de WHO. Il n en est pas de même pour les prescriptions de fer injectable. Les doses de fer injectable ne correspondaient pas aux doses recommandées par l HAS, essentiellement parce que les durées d hospitalisation sont courtes. La surveillance au cours de l injection n était pas réalisée de façon optimale. Les contrôles biologiques à distance de l injection et de la transfusion n ont pas toujours été réalisés pour s assurer de la reconstitution du stock de fer. La première partie de notre étude pointe du doigt l absence d harmonisation des pratiques d utilisation du fer injectable en gériatrie. Nous avons montré que le fer per os avait de nombreux désavantages dans le traitement des carences martiales : mauvaise tolérance digestive, polymédication, inefficacité par défaut d absorption Les patients pris en charge dans les services de court séjour sont des patients fragiles, pour qui le traitement oral peut être inadapté durant la période aigue, d où la nécessité d avoir régulièrement recours au traitement par fer injectable. La seconde partie de notre étude s est attachée à préciser le profil des patients ayant reçu du fer injectable afin de mieux cerner les motifs de prescription des praticiens. Ce sont des patients âgés en perte d autonomie avec une atteinte des activités instrumentales, des troubles cognitifs, polypathologiques avec au premier plan une insuffisance rénale et cardiaque, polymédiqués avec un risque accru de iatrogénie. L utilisation de fer injectable a un coût dans la prise en charge des patients, (coût plus important pour le carboxymaltose ferrique que pour le complexe d hydroxyde ferrique saccharose) mais ce traitement permet de limiter la durée d hospitalisation, et surtout de limiter les hospitalisations itératives chez ces patients âgés. On sait pertinemment qu une hospitalisation est souvent délétère pour un patient âgé car il y a un risque de confusion, de iatrogénie, de complication de décubitus, de dénutrition Ce travail réalisé en court séjour gériatrique a permis une prise de conscience du nonrespect des recommandations HAS et a été à l origine de l élaboration d un protocole proposé 88

90 en mars 2016 sur le plateau ambulatoire de l Hôpital Bellier à Nantes. Un prochain travail pourrait être de valider le schéma thérapeutique proposé, et de sensibiliser les médecins généralistes à la nécessité de contrôler le bilan martial à distance d une injection de fer, notamment chez les patients insuffisants cardiaques ou insuffisants rénaux chroniques. 89

91 ANNEXES 90

92 Annexe 1 : Tableau regroupant les différentes caractéristiques de chaque patient 91

93 92

94 93

95 Annexe 2 : ADL index de Katz simplifié Annexe 3 : IADL simplifié de Lauwton 94

96 Annexe 4 : Indice de comorbidités de Charlson Comorbidités Pondération Infarctus du myocarde Insuffisance cardiaque congestive Maladie vasculaire périphérique Accident vasculaire cérébral (sauf hémiplégie) Maladie pulmonaire chronique Connectivites Ulcère gastro-duodénaux Diabète (non compliqué) Maladie hépatique légère Hémiplégie Maladie rénale modérée à sévère Diabète avec atteinte d organe cible Leucémie Tumeur Lymphome Maladie hépatique modérée ou sévère Tumeur métastasée SIDA 6 Pondération de l indice de comorbidités de Charlson en fonction de l âge : Age Pondération 50-59ans ans ans ans ans 5 95

97 Annexe 5 : MMSE Mini Mental State Examination (MMSE) (Version consensuelle du GRECO) Orientation / 10 Je vais vous poser quelques questions pour apprécier comment fonctionne votre mémoire. Les unes sont très simples, les autres un peu moins. Vous devez répondre du mieux que vous pouvez. Quelle est la date complète d aujourd hui? Si la réponse est incorrecte ou incomplète, posées les questions restées sans réponse, dans l ordre suivant : 1. En quelle année sommes-nous? 2. En quelle saison? 3. En quel mois? 4. Quel jour du mois? 5. Quel jour de la semaine? Je vais vous poser maintenant quelques questions sur l endroit où nous trouvons. 6. Quel est le nom de l hôpital où nous sommes?* 7. Dans quelle ville se trouve-t-il? 8. Quel est le nom du département dans lequel est située cette ville?** 9. Dans quelle province ou région est situé ce département? 10. A quel étage sommes-nous? Apprentissage / 3 Je vais vous dire trois mots ; je vous voudrais que vous me les répétiez et que vous essayiez de les retenir car je vous les redemanderai tout à l heure. 11. Cigare Citron Fauteuil 12. Fleur ou Clé ou Tulipe 13. Porte Ballon Canard Répéter les 3 mots. Attention et calcul / 5 Voulez-vous compter à partir de 100 en retirant 7 à chaque fois?* Pour tous les sujets, même pour ceux qui ont obtenu le maximum de points, demander : Voulez-vous épeler le mot MONDE à l envers?** Rappel / 3 Pouvez-vous me dire quels étaient les 3 mots que je vous ai demandés de répéter et de retenir tout à l heure? 11. Cigare Citron Fauteuil 12. Fleur ou Clé ou Tulipe 13. Porte Ballon Canard 96

98 Langage / 8 Montrer un crayon. 22. Quel est le nom de cet objet?* Montrer votre montre. 23. Quel est le nom de cet objet?** 24. Ecoutez bien et répétez après moi : «PAS DE MAIS, DE SI, NI DE ET»*** Poser une feuille de papier sur le bureau, la montrer au sujet en lui disant : «Ecoutez bien et faites ce que je vais vous dire : 25. Prenez cette feuille de papier avec votre main droite, 26. Pliez-la en deux, 27. Et jetez-la par terre.»**** Tendre au sujet une feuille de papier sur laquelle est écrit en gros caractère : «FERMEZ LES YEUX» et dire au sujet : 28. «Faites ce qui est écrit». Tendre au sujet une feuille de papier et un stylo, en disant : 29. «Voulez-vous m écrire une phrase, ce que vous voulez, mais une phrase entière.»***** Praxies constructives / 1 Tendre au sujet une feuille de papier et lui demander : 30. «Voulez-vous recopier ce dessin?» 97

99 Annexe 6 : Protocole de fer injectable en gastro-entérologie (Hôpitaux de Paris) PROTOCOLE FERINJECT (1) 98

100 PROTOCOLE FERINJECT (2) Ce protocole fait suite à la circulaire du 24 janvier 2014 relative aux renforcements des modalités d utilisation des spécialités à base de fer injectable, sur la base de l avis du Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l Agence Européenne du médicament (EMA). En conséquence, leur administration ne pourra être réalisée qu en milieu hospitalier à partir du 01 février 2014 pour prendre en charge de façon optimale les effets indésirables tels que le choc anaphylactique, dont la survenue reste imprévisible. INDICATIONS D après le libellé de l AMM du 3 mai 2010 : «Traitement de la carence martiale, lorsque les préparations orales de fer ne sont pas efficaces ou ne peuvent être utilisées. Le diagnostic de carence martiale doit reposer sur des examens biologiques appropriés." En gastroentérologie, en pratique : 1) L anémie ferriprive liée à des angiodysplasies 2) L anémie ferriprive, absolue ou fonctionnelle, dans un contexte de chimiothérapie D après les recommandations de Nice Saint Paul de Vence 2011,et les Standards, Options et recommandations (SOR) de 2007 sur l utilisation de l EPO et de la supplémentation en Fer : Seule la voie IV doit être prescrite Il faut distinguer la carence martiale absolue (ferritine < 30µmol/l et/ou CST < 15 %) de la carence martiale fonctionnelle (ferritine < 800*mol/l et CST < 20 %) L indication de supplémentation en Fer est consensuelle en cas de carence martiale absolue et recommandée en cas de carence martiale fonctionnelle (des essais randomisés démontrent une nette amélioration du taux de répondeur à l EPO dans ce dernier cas, comparé au groupe témoin non supplémenté). 3) L anémie ferriprive chez les patients atteints de Maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) 4) La carence martiale symptomatique sans anémie chez les patients atteints de MICI D après les recommandations de l European Crohn s Colitis and Organisation (ECCO) 2012, renforcées par les dernières données rapportées lors du 8 ème congrès (2013) : La carence martiale sans anémie peut-être responsable de symptômes de fatigue et de baisse de productivité La supplémentation en Fer doit être discutée en cas de carence martiale symptomatique même en l absence d anémie (niveau de preuve [NP] 4 ; recommandation de grade [RG] D) La voie IV est plus efficace et mieux tolérée que la voie orale (NP 1 ; RG A) Indication absolue de la voie IV : carence martiale avec Hb < 10g/dL et intolérance ou réponse insuffisante de la voie orale (NP 1a ; RG A) 99

101 Association de la voie IV avec de l EPO dans des cas très sélectionnés pour lesquels une remontée rapide de l hémoglobine est nécessaire (NP 5 ; RG D) ou lorsque l anémie ne se corrige pas malgré le contrôle de l inflammation (NP 2 ; RG B). Autres indications, hors gastroentérologie, en pratique : - Insuffisance rénale chronique dialysée, chimiothérapie, post-opératoire, post-partum, témoin de Jehova Définitions de la carence martiale, autorisant l administration IV de Fer : Dans les MICI : OU FERRITINE < 30 µg/l carence martiale absolue FERRITINE < 100µg/l et CST < 16 % carence martiale fonctionnelle En cancérologie digestive : FERRITINE < 30 µg/l et CST< 15% carence martiale absolue OU FERRITINE < 800µg/l et CST < 20 % carence martiale fonctionnelle A noter que le dosage des récepteurs solubles de la transferrine (RsTrf) peut être effectué en cas d inflammation (et sera élevé en cas de carence martiale associée ; normal dans le cas contraire) mais le recul est insuffisant dans les MICI (ECCO 2012). La valeur de ce dosage n est pas influencée par une hépatopathie (hépatite aigue ou cirrhose) ++ CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES : - Hypersensibilité à l un des constituants ou au Fer - Hypersensibilité grave connue à tout autre fer IV - Anémie sans carence martiale ou surcharge martiale - Voie sous cutanée ou intra-musculaire CONTRE-INDICATIONS RELATIVES : - < 14 ans (pas de données) 100

102 PRECAUTIONS D EMPLOI : - 1 er trimestre de grossesse - Terrain atopique (= les plus à risque de faire une réaction anaphylactique) MODALITES DE PRESCRIPTION ET D ADMINISTRATION [d après la RCP 2013] 1) En milieu hospitalier sous surveillance médicale ++ Pour le secteur 1 d HGE, chez les patients atteints de MICI, cette perfusion ne doit pas, sauf exception, être administrée le même jour que le REMICADE, mais doit faire l objet d une journée d hospitalisation dédiée. 2) Chariot de réanimation à proximité (contenant notamment de l adrénaline, du solumedrol, des aérosols de bronchodilatateur, et un défibrillateur). 3) Déterminer la dose cumulée: Poids (sec)/hb Hb < 10 g/dl Hb 10 g/dl kg 1500 mg 1000 mg 70 kg 2000 mg 1500 mg Pour un poids < 35kg OU pour une Hb 14 g/dl : dose cumulée initiale de 500 mg de fer. Puis contrôle des paramètres biologiques du statut martial avant administration de la dose suivante. Ne pas arrondir au-delà de 100 mg En cas de surpoids : «considérer un rapport de poids normal» (25 x taille[m] 2 ). 4) Calculer la dose unique maximale tolérée 20 mg/kg ET 1000 mg de fer (20 ml) 5) Prescription(s) hebdomadaire(s), jusqu à obtenir la dose cumulée 6) Dans 200 à 250 ml de NaCl à 0,9 % 7) sur une durée d administration minimale de 15 minutes 8) Surveillance de 30 minutes minimum après la fin de la perfusion Exemple 1 : patiente de 17 ans, ayant une maladie de Crohn qui se plaint d une fatigue pathologique responsable d un absentéeisme important. Poids 45 kg, taille 1,65 m. Hb 12,1g ; CRP à 15mg, Ferritine à 70µmol/l, CST à 12% Détermination de la dose cumulée = 1000 mg Calcul de la dose unique maximale tolérée = 45 x 20 = 900 mg Prescription de 900 mg en une fois à J1 101

103 Exemple 2 : patient de 90 kg pour 1,65m, cirrhotique en DOA (on estime 3L d ascite + 1L d OMI environ). Hb à 6g/dl sur angiodysplasies connues. Ferritine à 20µmol, CST à 6 %. Détermination de la dose cumulée = 2000 mg calcul de la dose unique maximale tolérée = ( = 86kg = poids sec = surpoids, donc poids «normal» = 25x1,65 2 = 68 kg ; donc 68 x 20 =) 1360mg prescription de 1000 mg à J1 puis 400mg à J8 (arrondi inférieur à 100 mg) puis surveillance bio à un mois FEUILLE DE PRESCRIPTION Date : NOM : Prénom : Date de naissance : (étiquette du patient) Prescripteur : Signature : Indication (cochez la case correspondante) Anémie par carence martiale au cours d une CHIMIOTHERAPIE (ferritine < 800 et CST < 20 %) Anémie par carence martiale dans le cadre d une MICI (ferritine < 100 et CST < 16 %) Carence martiale sans anémie mais symptomatique dans le cadre d une MICI Anémie par carence martiale dans le cadre d angiodysplasies (ferritine < 30 ou CST < 20 %) Anémie par carence martiale dans un autre contexte (ferritine < 30 ou CST < 20 %) (précisez) : Valeur de l Hb (g/dl) = Poids (kg) = Taille (m) = FERRITINE (µmol/l) = CST (%) = et/ou RsTrf (mg/l) = Détermination de la dose cumulée (entourez la case correspondante) : Poids (sec)/hb Hb < 10 g/dl Hb 10 g/dl kg 1500 mg 1000 mg 70 kg 2000 mg 1500 mg Pour un poids < 35kg OU pour une Hb 14 g/dl : dose initiale de 500 mg de fer. Puis contrôle des paramètres biologiques du statut martial avant administration de la dose suivante. Ne pas arrondir au-delà de 100 mg En cas de surpoids : «considérer un rapport de poids normal» (25 x taille[m] 2 ) =

104 Calcul de la dose unique maximale tolérée (20 mg/kg ET 1000mg ET dose cumulée) : mg dans 200 à 250 ml de NaCl à 0,9 % en 15 minutes minimum. Surveillance des constantes (TA, FC, T C, SaO2) avant perfusion, à 1min, 15min et à 30min Arrêter l injection en cas d EXTRAVASATION ou de REACTION ANAPHYLACTIQUE +++ : appeler médecin +/- réanimateurs d emblée, 60 mg de Solumedrol, une ampoule de polaramine, masque à oxygène +/- bronchodilatateur, sortir le chariot de réa, faire ECG, et reprendre les constantes. 103

105 PROTOCOLE FERINJECT (3) 104

106 PROTOCOLE FERINJECT (4) 105

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