BPCO et cancer bronchique : liens épidémiologiques et biologiques. Julien Mazières Service de Pneumologie Hôpital Larrey, CHU Toulouse

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1 BPCO et cancer bronchique : liens épidémiologiques et biologiques Julien Mazières Service de Pneumologie Hôpital Larrey, CHU Toulouse Toulouse, SFT 2015

2 Les hypothèses Hypothèse 1 : pathologies distinctes ayant des facteurs de risque communs?? VS 3 fibrose VS1 cancer tabac VS2 BPCO VS1 : voies de signalisation 1 EGFR, MAPK, ALK, etc VS2 : voies de signalisation 2 IL, NO, TNF, PNN, etc VS 3 : voies de signalisation 3 NF-kB, TNF, Wnt, etc.. 2

3 Les hypothèses Hypothèse 2 : expression différentielle de mécanismes inflammatoires communs Cancer tabac VS4 inflammation Selon le contexte cellulaire BPCO Fibrose VS4 : IL, NO, TNF, etc 3

4 Les hypothèses Hypothèse 3 : une filiation directe tabac inflammation VS4 BPCO Fibrose VS5 cancer VS4 : IL, NO, TNF, etc VS5 : MAPK, Wnt, ALK, etc.. 4

5 Plan Lien épidémiologique Lien physiopathologique Vers une prise en charge commune? Perspectives 5

6 Lien épidémiologique Mode de décès chez les patients BPCO. Décès Cancer Poumon (33%) Cardiovasculaire (22%) Autres cancers (21%) Respiratoire (8%) Inconnue (2%) Anthonisen, Ann Int Med

7 Lien épidémiologique BPCO et cancer. Méta-analyse. Lien entre le VEMS et le risque de cancer bronchique Wasswa-Kintu, Thorax

8 Lien épidémiologique Emphysème, BPCO et cancer. Rôle respectif. Importance de l emphysème associé plus que du VEMS Wilson,

9 Lien épidémiologique Fibrose et cancer.. Etude de cohorte cas-contrôle (800 fibroses, 6000 contrôles). Risque relatif multiplié par 7 (x14 chez les non fumeurs). Autres études discordantes Hubbard, AJCCR

10 Lien épidémiologique Fibrose et cancer. Similarités radio-cliniques Carcinome bronchioloalvéolaire Cas personnel 10

11 Plan Lien épidémiologique Lien physiopathologique Vers une prise en charge commune? Perspectives 11

12 Lien physiopathologique Hypothèse mécanique L hypersécrétion et le défaut de clairance muco-ciliaire des particules accentuent la concentration et la persistance des particules inhalées dans l arbre bronchique. (Etude au TEP après inhalation de 18FDG). Yanai, ERJ 1998 Lien entre les dysplasies sévères et l altération de la fonction respiratoire (VEMS/CV) Lam, JNCI 2000 Bota, AJCCRM

13 Lien physiopathologique Hypothèse infectieuse et inflammatoire Schottenfeld, CCJC

14 Lien physiopathologique Hypothèse infectieuse et inflammatoire Analyse de la CRP dans un programme de dépistage du cancer bronchique (PLCO, n = patients dont 592 cancers bronchiques) Plus marqué dans les épidermoïdes Plus marqué lorsque l élévation est présente dans les 2 à 5 ans précédant le diagnostic Chaturvedi, JCO

15 Lien physiopathologique Hypothèse infectieuse et inflammatoire Barnes, ERJ

16 Lien physiopathologique Hypothèse génétique Mapping chromosomique comparée sur souris inflammation (ozone, bléo, radiation) vs cancer (uréthane, EMU, MCA) Bauer, AJP

17 Lien physiopathologique Hypothèse épigénétique. Mise en jeu commune de méthylation de gènes ou d acétylation des histones Lawless, J C Mol Med

18 Caractéristiques communes Hypothèse micro-environnementale Vanchieri, ERJ

19 Plan Lien épidémiologique Lien physiopathologique Vers une prise en charge commune? Perspectives 19

20 Vers une prise en charge commune? Sevrage tabagique +++ Dépistage du cancer bronchique dans la population BPCO et fibrose? Non validé.. mais essai NLST (NCI) : diminution du risque de décès par cancer bronchique de 20% dans le bras bénéficiant d un TDM low dose Intérêt des biomarqueurs sériques, sputum, air exhalé, etc.. NLST, NEJM

21 Vers une prise en charge commune? Traitement anti-inflammatoire Corticoides.. Faible effet sur ce type d inflammation Anti-NFkB, MAPKinase, PDE4,.. Aspirine? Effet anti-cox2 ou effet anti-coagulant? Diminution de la mortalité à 20 ans après consommation de plus de 5 ans d aspirine Rothwell P, Lancet

22 Vers une prise en charge commune? Les statines Effet anti-tumoral par inhibition de la prénylation de certaines protéines Une étude démontrent la diminution de la mortalité par cancer chez les patients BPCO A confirmer dans d autres études Van Gestel, Thorax

23 Vers une prise en charge commune? Les traitements épigénétiques Essais en cours en oncologie et dans BPCO et fibrose Molécules connues Théophylline Acide Valproique Inhibiteurs spécifiques Decitabine Azacytidine Vorinostat Pivanex Alimentation Sulforaphane (broccoli) Curcumin (curcuma) Epigallocatechin (ail) Lawless, J C Mol Med

24 Vers une prise en charge commune? Traitement anti-tyrosine kinase Implication de nombreuses TK dans les cardiomyocytes, cellules musculaires lisses, myofibroblastes Concerne des protéines (récepteurs ou non) tels que EGFR, PDGFR, FGF, c-kit, VEGFR Grimminger, Nature Rev

25 Vers une prise en charge commune? Traitement anti-tyrosine kinase Principaux essais en cours dans les pathologies prolifératives non tumorales Toxicité au long cours à évaluer Grimminger, Nature Rev

26 Vers une prise en charge commune? Exemple du nintedanib Richeldi, NEJM 2014 Reck M, Lancet Oncol

27 Plan Lien épidémiologique Lien physiopathologique Vers une prise en charge commune? Perspectives 27

28 Perspectives Epidémiologie : clarifier les liens épidémiologiques entre pathologies pulmonaires chroniques et cancer Identifier les risques génétiques et épigénétiques partagés. Identifier des biomarqueurs et des signatures moléculaires Déterminer les mécanismes communs et différentiels entre pathologie pulmonaire chronique et cancer Punturieri, JNCI

29 Conclusion Liens épidémiologiques et physiopathologiques évidents Pas de schéma consensuel sur ces liens mais Le tabac crée une inflammation qui fait le lit de la BPCO et de l oncogenèse Il existe un déterminisme génétique et épigénétique commun Une recherche commune et concertée est nécessaire Fondamentale. Modèles cellulaires et animaux Appliquée : étude épidémiologiques complète et essais cliniques spécifiques 29