La splénomégalie myéloïde (ou myélofibrose avec métaplasie myéloïde)

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1 La splénomégalie myéloïde (ou myélofibrose avec métaplasie myéloïde) Syndrome myéloprolifératif, correspondant à une maladie clonale des progéniteurs hématopoïétiques précoces. La lignée mégacaryocytaire est préférentiellement impliquée et induit une myélofibrose secondaire (augmentation du contenu collagène de la moelle osseuse). Cette myélofibrose induit une métaplasie érythromyéloïde de la rate. I. Circonstances de découverte ; étiologie ; aspects cliniques Maladie rare (environ 5 moins fréquente que la LMC) de l adulte après 50 ans (médiane = 61 ans); à peine plus fréquente chez l homme que la femme Affection très chronique avec altération lente de l'état général. Assez souvent découverte lors d'un hémogramme systématique Splénomégalie : de modérée (à peine palpable) à monstrueuse (tous les patients ont ou auront une SMG) Hépatomégalie dans _ cas. Absence d ADP ( <10% des cas). Symptomatologie liée à l anémie (asthénie, dyspnée, signes coronariens), la splénomégalie (pesanteur de l'hypocondre gauche, troubles digestifs, hypertension portale, asthénie profonde) ; purpura cutanéo-muqueux dans 10-15% des cas ; douleurs osseuses (augmentation de densité osseuse avec souvent réduction du volume du canal médullaire (densification homogène, rarement de type pommelé comme dans les métastases ostéocondensantes) II. Diagnostic positif Fibrose médullaire diffuse (collagène) sur au moins 1/3 de la surface de la biopsie Splénomégalie Absence de Chr. Philadelphie ou de réarrangement bcr-abl Absence d antécédent d autre syndrome myéloprolifératif 1. Biologie : Anisopoïkilocytose et hématies en larme Myélémie et érythroblastes circulants Clusters de mégacaryoblastes et mégacaryocytes anormaux à la BOM Métaplasie myéloïde SSppl léénnoomééggaal liee myyéél looï ïddee 1

2 a. Hémogramme Anémie normocytaire, normochrome : 60% des pts ont une hémoglobine < 10 g/dl (= facteur pronostique) Sur frottis : anisopoïkilocytose, hématies ponctuées, anneaux de Cabot, érythroblastémie (5 à 20%) traduisant l érythropoïèse extra médullaire, et hématies en larme en relation avec la myélofibrose et la splénomégalie [important car les anomalies des hématies sont rares dans les autres SMP] Mécanisme de l anémie composite : hypersplénisme, érythropoïèse inefficace, hémolyse. Réticulocytes : souvent un peu augmentés ( giga/l) Leucocytes : augmentés au début, jusqu à 50.G/L ; les formes initiales sont plutôt prolifératives avec hyperleucocytose, tandis que les formes tardives sont cytopéniques (granulopoïèse inefficace + splénomégalie). Il s agit d abord d une hyperleucocytose à PNN avec myélémie modérée (< 10 15%) mais avec queqlques blastes (2 5%) Plaquettes : nombre très variable allant de diminuées à très augmenté (parfois > giga/l). Anomalies morphologiques sur frottis : plaquettes géantes (macrothrombocytes) paraissant vides ou peu granuleuses, souvent micromégacaryocytes circulants [TS allongé dans 75% des cas, même si numération plaquettaire normale par thrombopathie (anomalies de glycoprotéines plaquettaires) b. Myélogramme et Biopsie ostéomédullaire (BOM) L'os est dur à traverser et l'aspiration souvent impossible : La BOM est indispensable : Il existe 3 aspects (Ward et Block) : en général un patient garde toute sa vie le même aspect Stade I : forme hyperplasique avec réticuline augmentée Grande hyperplasie myéloïde, polymorphe, avec nids d érythroblastes, de granulocytes, et de mégacaryocytes (+/- anormaux, regroupés en petits amas); les sinus sont dilatés ; la richesse est augmentée. Densification localisée ou diffuse du réseau, avec architecture ±préservée : augmentation de la réticuline et du collagène de type IV ; peu de modifications du tissu osseux. Stade II : fibrose collagène mutilante. La richesse médullaire est diminuée, l architecture de la moelle osseuse altérée. Collagène plus abondant, de type I. Quelques lésions osseuses. Stade III : ostéomyélosclérose. SSppl léénnoomééggaal liee myyéél looï ïddee 2

3 Peu de tissu myéloïde ; néogenèse osseuse qui remanie la moelle : myélofibrose collagène dense, tourbillonnaire. Physiopathologie de la fibrose: Les mégacaryocytes libèrent des cytokines (PDGF des granules plaquettaires) activant les fibroblastes (ces derniers sont réactionnels, sans anomalies cytogénétiques) qui produisent le collagène, et libèrent également des inhibiteurs des collagénases. c. Autres examens réalisables - Exploration isotopique : pas indispensable. - Volume plasmatique augmenté avec VGT normal. - Hémolyse modérée de type essentiellement extra-corpusculaire. - Turn-over du fer radioactif (ou scintigraphie à l'indium 111, analogue du fer): fixation médullaire faible, fixation splénique forte, incorporation globulaire du radiofer faible. 2. Cytogénétique et biologie moléculaire. Il faut éliminer respectivement la présence d'un chromosome Philadelphie et le réarrangement bcr-abl. Réalisation du caryotype souvent difficile. Diverse anomalies sont retrouvées (leur découverte revêt un caractère péjoratif) Uricémie augmentée On ne ponctionne pas la rate (= splénogramme) ; L histologie splénique après splénectomie montre une métaplasie érythromyéloïde (avec de nbx mégacaryocytes) et une stase sanguine. Score des Phosphatases alcalines intraleucocytaires (PAL) : normal (N= ; ici > 80) Augmentation du nombre de progéniteurs circulants : jusqu à fois pour les CFU-GM et les BFU-E, et jusqu à plus de 100 fois pour les CFU Méga La stase et la métaplasie s observent également pour le foie ; dans <10% des cas de petits ganglions peuvent montrer également une métaplasie. III. Evolution et complications Evolution lente, avec aggravation progressive de la myélofibrose ; survie moyenne > 5 ans Les complications sont : 1. Pancytopénie Complications infectieuses et hémorragiques : 1ère cause de décès. SSppl léénnoomééggaal liee myyéél looï ïddee 3

4 2. Thromboses Acutisation : l'évolution vers une L.A. s observe chez % des pts : le pronostic est très péjoratif. A suspecter devant une majoration du syndrome tumoral et l'apparition de douleurs osseuses, d'une majoration de l'insuffisance médullaire, d une blastose circulante. 3. Complications de l'hépatomégalie et splénomégalie Hypersplénisme majorant la pancytopénie Hypertension portale Insuffisance cardiaque Compressions digestives. Hémochromatose post-transfusionnelle. Altération de l état général, fièvre inexpliquée, Hb < 10g/dl au diagnostic sont de mauvais pronostic. IV. Diagnostic différentiel 1. Les autres syndromes myéloprolifératifs - Il existe des formes de SMC avec hyperplaquettose franche, à différencier des TE Les formes de début des SMC peuvent être hyperleucocytaires avec myélémie, donc à différencier avec la LMC - Dans la LMC il existe parfois une fibrose réticulinique (5 10% des cas) ; une fibrose réticulinique peut apparaître à la période de transformation blastique Parfois difficultés avec la polyglobulie de Vaquez [mais rate de volume normal ou peu augmenté ; réaliser également une culture des progéniteurs érythroïdes] - Les formes d évolution d une partie des TE et surtout de la maladie de Vaquez (M de Vaquez vieillie) qui donnent un tableau après ans qui s approche de celui de la SMC 2. Les autres étiologies des myélofibroses a. Localisation médullaire d'une autre maladie hématologique : Leucémie à tricholeucocytes (pancytopénie et splénomégalie ; pas de myélémie ni de blastose, ni d anisopoïkilocytose ; rechercher les tricholeucocytes) Dans d autres types de lymphomes (Waldenström, Hodgkin, autres lymphomes) Les myélofibroses aiguës : LA à mégacaryoblastes LAM7 (pancytopénie, blastes circulants peu nombreux : diagnostic parfois difficile, mais splénomégalie rare) SSppl léénnoomééggaal liee myyéél looï ïddee 4

5 Myélodysplasies avec myélofibrose : pancytopénie, myélofibrose, mais pas de splénomégalie; ici il existe une dysmyélopoïèse nette. Les mastocytoses systémiques; le syndrome des plaquettes grises b. Tumeurs solides avec métastases médullaires c. Maladies générales non hematologiques et non tumorales Avec au moins quelques retentissements hématologiques :LEAD, infections virales (VIH), tuberculose NB: une myélofibrose peut s'observer par ailleurs dans les hyper et hypoparathyroidies, la maladie de Pajet, l'osteoporose, l'osteodystrophie renale, le deficit majeur en vitamine D, la maladie granulomateuse V. Traitement Abstention et surveillance pour les formes asymptomatiques ou pauci symptomatiques Traitement symptomatique des complications (transfusions, traitement hypo-uricémiant) Plusieurs alternatives possibles : EPO pour corriger l anémie Chimiothérapies pour réduire une volumineuse splénomégalie ou une hyperleucocytose importante (Hydréa, Purinéthol) Androgénothérapie lorsque l'anémie est imputable à une insuffisance médullaire. Irradiation splénique possible. L'allogreffe de moelle doit être discutée chez des patients jeunes (<55 ans) : prolonge la survie dans > 50% des cas. La splénectomie est une indication à envisager au cas par cas : importante dépendance transfusionnelle, splénomégalie symptomatique, hypertension portale, thrombopénie sévère. Le délai de survie après splénectomie est de 27 mois (0 255 mois). Mortalité et morbidité de la splénectomie sont respectivement de 9% et 31% SSppl léénnoomééggaal liee myyéél looï ïddee 5