Pr Didier Neau Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital Pellegrin

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1 Pr Didier Neau Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital Pellegrin MIDI 2015/2016

2 Principes généraux (1) Quand prescrire une antibiothérapie? Infection bactérienne (+++): trop d antibiotiques prescrits dans des infections virales Différents types d antibiothérapie Antibiothérapie prophylactique: prévenir une infection dans des circonstances bien définies Antibiothérapie curative: infection bactérienne caractérisée sur le plan clinique et bactériologique Probabiliste, présomptive ou empirique: infection bactérienne non caractérisée sur le plan bactériologique Documentée: infection caractérisée sur le plan microbiologique

3 Principes généraux (2) Quel antibiotique utiliser? Spectre le plus étroit possible+++ (exception: neutropénique) Bactérie Site du foyer infectieux (ex: os, infections méningées) Patient (tolérance? allergie?) Coût économique Faut-il une association d antibiotiques? La monothérapie est le plus souvent suffisante Indications des associations Eviter l émergence de bactéries résistantes dans le foyer infectieux (ex: tuberculose) Recherche d un effet synergique Elargissement du spectre antibactérien Nécessité d une évaluation de l efficacité à la ème heure (+++)

4 Quelques définitions Antibiotique bactéricide (détruit les bactéries)/bactériostatique (arrêt de la croissance bactérienne) Pharmacodynamie Antibiotique temps-dépendant Efficacité liée à la durée d exposition des bactéries aux antibiotiques: T>CMI (>40% pour les otites) La vitesse de bactéricide ne s accroît pas delà d un certain seuil de concentration Antibiotique concentration-dépendant Activité dépendante de la concentration maximale obtenue Effet post-antibiotique Maintien de l inhibition de la croissance bactérienne même lorsque la concentration est < CMI Effet inoculum: diminution de l activité si inoculum bactérien important

5 Voies d administration IV: voie de référence pour les infections graves Orale Infections peu sévères, absence de troubles digestifs ou de malabsorption, nécessité d une observance Traitement de relais Biodisponibilité de l antibiotique (ex: fluoroquinolone, pénicilline M) Intra-musculaire Non utilisable avec tous les antibiotiques Absence de trouble de l hémostase ou de traitement anticoagulant Sous-cutanée Peu de donnée disponible Grande variabilité individuelle Locale: indication limitées (+++)

6 Bêta-lactamines (1) La plus importante famille d antibiotiques (40 molécules environ disponibles) Caractéristique commune: cycle bêta-lactame 4 sous-familles Pénicillines ou pénams Céphalosporines ou céphèmes Carbapénèmes Monobactames Caractéristiques communes Inhibition de la synthèse du peptidoglycanne par liaison aux PLP (enzymes participant à sa synthèse) Effet bactéricide (sauf entérocoque: effet bactériostatique) Antibiotique temps-dépendant avec effet post-antibiotique faible ou nul et effet inoculum marqué

7 Historique (1) Les antibiotiques sont des agents antibactériens naturels d origine biologique élaborés par des micro-organismes, des champignons et diverses bactéries 3 septembre1928: Alexander Fleming Effet inhibiteur d un champignon microscopique, Penicillium notatum, sur des colonies de staphylocoque Substance active: pénicilline 1929: publication dans British Journal of Experimental Pathology ( )

8 Historique (2) 1938: Howard Florey (pharmacologue) et Ernst Chain (biochimiste) 1940: pénicilline sous une forme stable et utilisable Traitement en 1941 d Albert Alexander (policier d Oxford) Prix Nobel de Physiologie ou de Médecine (1945)

9 Bêta-lactamines (2) Mécanismes de résistance Modification des PLP (cocci à Gram+) Sécrétion de bêta-lactamases (bacilles à Gram -), dont BLSE et carbapénèmases Modification de la perméabilité de la membrane externe Pharmacocinétique Absorption digestive souvent médiocre Demi-vie d élimination brève (1-2 heures), sauf ceftriaxone Elimination rénale Tolérance Manifestations immunoallergiques (surtout pénicillines) Accidents toxiques plus rares et variables

10 Pénicillines G et V (1)* Spectre Espèces sensibles: streptocoques, C. diphteriae, Listeria, Treponema Espèces résistantes Naturelle: bacilles à Gram négatif (entérobactéries) Acquise: Staphylococcus, Streptococcus pneumoniae Pharmacocinétique Pénicilline G: voie IV (pas d absorption par voie orale) Pénicillines retard: IM (benzathine pénicilline G): taux sériques efficaces pendant 2-3 semaines Pénicilline V : voie orale Effet indésirables Réactions allergiques (0,3 à 5%)

11 Indications Pénicillines G et V (2) Pénicilline G Erysipèle Leptospirose Pénicilline V Angine (ce n est plus le traitement de référence depuis 2002) Prophylaxie des infections à pneumocoques postsplénectomie (2 M UI/jour pendant 2-5 ans) Pénicillines retard Syphilis Prophylaxie du RAA Prophylaxie de l érysipèle récidivant

12 Pénicillines M* Spectre: staphylocoque méti-s Deux molécules: oxacilline, cloxacilline Pharmacocinétique Biodisponibilité orale médiocre (40/70%) et insuffisante dans la plupart des indications Indications (voie IV) Infections systémiques (bactériémie, endocardite, ostéoarthrite) En association à un aminoside

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14 Spectre Pénicillines A* Sensibles: streptocoque, pneumocoque, entérocoques, Listeria Résistantes Naturelles: BGN Acquise: staphylocoque, E. coli Principale molécule: amoxicilline Pharmacocinétique Biodisponibilité orale: 80% amoxicilline Bonne diffusion bile, LCR Elimination urinaire sous forme active (70%)

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19 Autres pénicillines Carboxypénicillines Usage hospitalier Activité sur Gram- non producteur de bêta-lactamases Ticarcilline Uréidopénicillines Usage hospitalier Gram+ et non producteur de bêta-lactamases Pipéracilline

20 Inhibiteurs de bêta-lactamases* Acide clavulanique, sulbactam, tazobactam Activité Activité antibactérienne intrinsèque faible Restaure l activité antibactérienne en servant de cible à l hydrolyse des bêta-lactamases Nécessité d un rapport précis des concentrations Pharmacologie: diffusion insuffisante dans le LCR Spectre amoxicilline/acide clavulanique Idem amoxicilline +Staph méti-s, H. influenzae, E coli sécréteurs de pénicillinase, bacille à Gram négatif anaérobie Effets indésirables Troubles digestifs (acide clavulanique+++) Eruption allergique En pratique Amoxicilline-acide clavulanique (+++) Pipéracilline-tazobactam

21 Céphalosporines 1 ère et 2 ème* génération Spectre C1G: cocci à Gram+ (staph méti-s, strepto) C2G: idem+activité sur les entérobactéries Indications Molécules largement utilisées en antibioprophylaxie chirurgicale (formes injectables) (+++)

22 Céphalosporines de 3 ème génération orales* Cefpodoxime, céfixime Spectre Elargi vers les bacilles à Gram- Moindre sur les cocci à Gram+ (pneumocoque SDP) Biodisponibilité médiocre (<50%) Absorption digestive saturable Concentrations sériques et tissulaires basses Indications Infections peu sévères Ex: céfixime: traitement des PNA sans signe de gravité (sur antibiogramme)

23 Céphalosporines de 3 ème génération injectables* Principales molécules Céfotaxime et ceftriaxone A plus large spectre: ceftazidime Usage hospitalier exclusif (sauf ceftriaxone) Spectre BGN Streptocoques, pneumocoques (y compris PSDP) Pseudomonas (ceftazidime+++) Pharmacocinétique Bonne diffusion sérique et tissulaire (LCR+++) Ceftriaxone Elimination biliaire ½ vie prolongée (1 injection/24 heures)

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26 Carbapénèmes*(1) Bêta-lactamines à spectre exceptionnellement large Imipénème, méropénème, ertapénème Usage hospitalier Particularités Effet post-antibiotique (bactéries à Gram -) Pas d effet inoculum Spectre Entérobactéries (y compris bactéries productrices de BLSE) Pseudomonas aeruginosa (sauf ertapénème) Anaérobies Effets indésirables: convulsions (imipénème)

27 Carbapénèmes (2) Administration Parentérale (absorption intestinale quasi-nulle) IM (imipénem) Ertapénème: ½ vie longue, 1 injection par jour Indications Infections liées aux soins dues à des bactéries multirésistantes Infections liées à des bactéries produisant des BLSE

28 Aminosides*(1) Antibiotiques utilisés dans des infections le plus souvent sévères, d usage presque exclusivement hospitalier Principales molécules: gentamicine, amikacine Mode d action Inhibition de la synthèse des protéines bactériennes (fixation sur la sous-unité 30S du ribosome) Pénétration dans la bactérie favorisée par l association à un antibiotique agissant sur la paroi bactérienne Spectre Espèces habituellement sensibles (>90%) Bactéries à gram négatif (bacille et cocci) Listeria monocytogenes Staphylocoques méti-s Espèces résistantes Naturelle: streptocoque, entérocoque Acquise: intérêt de l antibiogramme (+++)

29 Aminosides (2) Pharmacocinétique/pharmacodynamie Non absorbés par voie orale Demi-vie courte (2 heures) Elimination rénale (85-90% dans les 24 heures) Effet bactéricide très rapide, concentration-dépendant (+++) Indépendant de l inoculum bactérien Effet post-antibiotique Mode d administration En association (bêta-lactamine, FQ, glycopeptide) IV, IM éventuellement, voie S/cut déconseillée (nécrose cutanée) Dose unique journalière (+++) sur 30 mn Traitement court (ex: 1-3 injections) Monitoring pharmacologique en cas de traitement prolongé (pic, résiduelle)

30 Toxicité Rénale Aminosides (3) Traitement > 7 jours Insuffisance rénale pré-existante Médicament néphrotoxique associé Cochléo-vestibulaire Indications Pratiquement aucune indication extra-hospitalière Le plus souvent en association Infections à gram négatif (dont IAS) Infections à staphylocoque méti-s Listériose

31 Cyclines et glycylcyclines (1) Principale molécule: doxycycline (+tigécycline depuis 2006) Mode d action Antibiotique bactériostatique Inhibition de la synthèse de la paroi (liaison à la sousunité 30S) Spectre Large spectre (dont bactéries intra-cellulaires) Plasmodium falciparum Tigécycline: cocci à gram +, entérobactéries

32 Cyclines et glycylcyclines (2) Pharmacocinétique Excellente absorption intestinale (diminuée par anti-acides et calcium) Demi-vie longue (18 heures) Excrétion biliaire Effet indésirables Troubles digestifs Phototoxicité Anomalies dentaires (<8 ans) Contre-indications: grossesse, enfants<8 ans, allaitement Exemples d indications Borréliose de Lyme Urétrites

33 Macrolides*(1) Noyau macrocyclique lactone commun On distingue 14 atomes de carbone (C14): érythromycine, roxythromycine, clarithromycine C15: azithromycine C16: spiramycine Mode d action Ab bactériostatique Inhibent la synthèse des protéines (fixation sur la sous-unité 50S du ribosome) Bacilles à Gram naturellement résistants Spectre étroit Streptocoques (10% de R aux SBHA) Pneumocoque (50% R) Bactéries intra-cellulaires: Mycoplasma, Chlamydiae, Legionella Toxoplasma gondii MAC

34 Macrolides (2) Pharmacocinétique Absorption orale variable Bonne diffusion tissulaire (sauf LCR) et intra-cellulaire Métabolisme hépatique L azithromycine a une demi-vie très prolongée Effets secondaires Inhibition enzymatique Troubles digestifs Hépatites Allongement QT

35 Macrolides (3) Indications Coqueluche Pneumopathies intra-cellulaires Ulcère H. pylori (clarithromycine) Maladie des griffes du chat (azithromycine) Angine à streptocoque (allergie aux bêta-lactamines) Urétrite à C. trachomatis (azithromycine)

36 Synergistines*(apparenté macrolides) Chef de file: pristinamycine (voie orale) Structure: mélange de 2 antibiotiques polypeptidiques Spectre Proche des macrolides Effet bactéricide possible Résistances rares avec staphylocoques, pneumocoque, entérocoques Indications: surtout cutanées et respiratoires Infections cutanées Pneumopathies communautaires

37 Lincosamides* (apparenté macrolides) Chef de file: clindamycine Spectre Proche macrolides Streptocoques et staphylocoques méti-s Anaérobies Toxoplasma gondii Indications Erysipèle en cas d allergie aux bêta-lactamines Infections à staphylocoque (localisations cutanées et articulaires) Infections à anaérobies (ex: dermo-hypodermite nécrosante) Toxoplasmose cérébrale (infection VIH)

38 Glycopeptides* (1) Traitement de référence des infections graves à staphylocoque méti-r Molécule de référence: vancomycine Mode d action: inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne (peptidoglycanne) Spectre: bactéries à Gram + Staphylocoque méti-s et méti-r, streptocoques, entérocoques Clostridium difficile

39 Glycopeptides (2) Pharmacocinétique/pharmacodynamie Pas d absorption par voie digestive Demi-vie longue: 6-8 heures Elimination rénale sous forme inchangée (allongement de la ½ vie d élimination si insuffisance rénale (+++) Antibiotique lentement bactéricide, temps-dépendant Mode d administration Monothérapie ou association (aminoside) Voie IV (toxicité veineuse) Perfusion continue Monitoring pharmacologique (+++) Effets indésirables «Red man syndrome» (perfusion trop rapide) Toxicité rénale (faible si monitoring pharmacologique)

40 Indications Bactériémie à staphylocoque méti-r Glycopeptide +/- aminoside Patient neutropénique (après 48 heures d antibiothérapie contre les gram-) Colite pseudo-membraneuse (formes d emblée sévères) Endocardite

41 Fluoroquinolones*(1) Principales molécules (voie systémique): ofloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine Mode d action Inhibition de l élongation de l ADN bactérien (ADN gyrase ou topoisomérase II) Résistance liée à des mutations chromosomiques Spectre Entérobactéries (+++) Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis Pseudomonas aeruginosa (ciprofloxacine) Pneumocoque (lévofloxacine)

42 Fluoroquinolones (2) Pharmacocinétique/pharmacodynamie Bonne biodisponibilité par voie orale (+++) Concentration tissulaire et intra-cellulaire élevées Elimination hépatique ou urinaire Antibiotiques bactéricides Concentration-dépendant Effet post-antibiotique Modalité d administration: voie orale à privilégier Effets indésirables Troubles digestifs Neuro-psychiques Tendinopathies (âge, corticothérapie) Cardio-vasculaire (allongement QT, torsade de pointe) Contre-indications Femme enceinte Enfant en période de croissance Déficit en G6PD

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45 Rifamycines (rifampicine) (1) Ab bactéricides inhibant le fonctionnement de l ADN bactérien Spectre Bactéries à Gram+: staphylocoques et streptocoques Bactéries à Gram- Neisseria meningitidis Résistance naturelle des entérobactéries (molécules hydrophobe ne passant pas à travers la membrane externe) Bactéries à développement intra-cellulaire: mycobactéries, Legionella, Brucella Pharmacocinétique: bonne absorption digestive

46 Rifamycines (rifampicine) (2) Effets indésirables Hypersensibilité Toxicité hépatique (médicament peu hépatotoxique seul) Inducteur du cytochrome P450 (+++) Coloration des sécrétions biologiques Hémorragies en fin de grossesse Principales indications Mycobactériose (tuberculose, lèpre) Infections à staphylocoques Brucellose Légionellose

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48 Attention: une seule indication en monothérapie Chimioprophylaxie des méningites à méningocoques (2 jours)

49 Association avec sulfamide(1)* Cotrimoxazole: sulfaméthoxazoletriméthoprime Excellente biodisponibilité orale Spectre Entérobactéries Staphylocoque Pneumocystis jiroveci

50 Association avec sulfamide*(2) Effets indésirables Hypersensibilité (plus fréquent si VIH+) (peau+++) Toxicité (digestive, hématologique, hépatique, rénale Contre-indications Femme enceinte (1 er trimestre) Insuffisance rénale ou hépatique Indications Infections urinaires Pneumocystose (préventif et curatif) Infections à staphylocoques (antibiogramme)

51 Imidazolés Chef de file: métronidazole Spectre Bactéries anaérobies Protozoaires (Entamoeba histolytica, Trichomonas, Giardia) Biodisponibilité % Indications Infections à anaérobies (ex: Clostridium difficile) Helicobacter pylori (traitement séquentiel de 1 ère ligne) Amoebose Lambliase