rippe aviaire (1997) : 42 cas ; 262 décès as de transmission interhumaine

Transcription

1 Grippe A (H1N1)v Vaccins anti-grippaux Dr Marie-Aliette DOMMERGUES Pédiatre, CHV-André Mignot Octobre 2009 Version n 2 maj

2 On avait prévu Une grippe H5, grave, nous venant des oiseaux et d ASIE rippe aviaire (1997) : 42 cas ; 262 décès as de transmission interhumaine

3 On avait prévu Une grippe H5, grave, nous venant des oiseaux et d ASIE On a une grippe H1, «bien moins grave», nous venant des cochons et d Amérique

4 Vaccin grippal saisonnier Souche vaccinale produite sur œufs embryonnés de poule (production en quantité limitée). Virus inactivé, fragmenté. Administré sans adjuvant (sauf Gripguard dispensé par Novartis, > 65 ans) 3 souches (2 sous-types A, 1 sous-type B). Composition revue tous les ans adaptée à la surveillance épidémiologique. Pour 2009/2010 : H1N1, H3N2 et B

5 Les vaccins pandémiques Ce sont des vaccins monovalents contenant la nouvelle souche A(H1N1)v La population est naïve vis-à-vis de cette souche sauf une partie (environ 30%) des personnes nées avant 1957

6 L expérience de la grippe aviaire H5N1 Les vaccins pandémiques contenant des adjuvants, réalisés à partir des recommandations de l OMS, ont bénéficié de l expérience acquise lors des études des vaccins contre la grippe aviaire H5N1

7 L expérience H5N1 Au moins 2 doses de vaccins (à 3-4 semaines d écart) sont nécessaires Les vaccins classiques saisonniers (fragmentés ou à antigènes de surface) sans adjuvant (ou adsorbés sur aluminium) ne sont pas suffisamment immunogènes Pour augmenter l immunogénicité, on doit avoir recours soit à l utilisation de virions entiers (plus immunogènes mais plus réactogènes ) soit à de nouveaux adjuvants

8 Les vaccins pandémiques A(H1N1)v Le concept Vaccins prototypes («mock-up») à souche A(H5N1) Avec remplacement de la souche par A(H1N1)v Même processus de fabrication (vérification de chaque étape = contrôle de qualité) Permettent d obtenir un vaccin H1N1v qqes mois après identification par l OMS de la souche pandémique Trois vaccins pandémiques prototypes A(H5N1) ont une AMM européenne pour usage pandémique Pandemrix(GSK) Celvapan (Baxter) Focetria (Novartis)

9 Les vaccins pandémiques A(H1N1)v Les réalités enregistrement (= AMM) Distinguer les fabricants : Ayant déjà l AMM pour un vaccin prototype = démarche la plus rapide N ayant pas d AMM pour un vaccin prototype mais ayant l expérience des vaccins saisonniers : tests de qualité + études d immunogénicité / tolérance N ayant ni l AMM pour vaccin prototype, ni l expertise antérieure pour un vaccin saisonnier = vaccin nouveau = développement complet Européen + accord de la Commission européenne + AMM nationale

10 Les nouveaux adjuvants Ces adjuvants comportent plusieurs avantages: réduction des doses d antigènes production de quantités plus importantes dans des délais plus courts immunogénicité rapide et élevée laissant espérer une immunité et une protection croisée avec des souches ayant évolué

11 Vaccins Dirigés contre le Virus A(H1N1)v Au 04/11/2009, 3 vaccins A(H1N1)v disponibles Deux vaccins avec adjuvant produits sur œuf, inactivés, fragmentés Pandemrix (GSK) produit sur œuf + AS03 Focétria (Novartis) produit sur œuf + MF59 Un vaccin sans adjuvant, virion entier inactivé, cultivé sur cellules Celvapan (Baxter) En préparation: Un vaccin sans adjuvant monovalent de type vaccin saisonnier inactiv fragmenté: Panenza (Sanofi Pasteur MSD) Un vaccin produit sur œuf avec adjuvant AF03: Humenza (SPMSD)

12 Vaccin grippal A (H1N1) en cours d enregistrement auprès de l EMEA Laboratoire Type vaccin Adjuvant Dérivé des vaccins pandémiques H5N1 FOCETRIA (Novartis) Ag de surface Cultivé sur oeuf oui + PANDEMRIX (GSK) Virion fragmenté Cultivé sur oeuf oui + CELVAPAN (Baxter) Virion entier Cultivé sur cellules vero non + Q-Pan H1N1 (GSK) Virion fragmenté Cultivé sur oeuf oui - HUMENZA (Sanofi Pasteur) Virion fragmenté Cultivé sur oeuf oui - PANENZA (Sanofi Pasteur) Virion fragmenté Cultivé sur oeuf non - CELTURA (Novartis) Virion entier Culture sur cellules oui -

13 Efficacité des vaccins anti-grippaux AMM des vaccins anti-grippaux non fondée sur des études cliniques d efficacité (changement annuel des virus responsables de l épidémie) Fondée sur critères immunologiques (< 200 patients par vaccin) Critères considérés comme prédictifs d efficacité: taux de production d Ac post-vaccinal (> 21j après l injection) moyenne d élévation des GMT (> 2.5 pour ans, > 2 pour > 60 ans) % de séroconversion (>40% pour ans, > 30% pour > 60 ans ) % de séroprotection (>70% pour ans, > 60% pour > 60 ans) En Europe, réponse immunitaire considérée comme acceptable si 1 des 3 critères atteint pour les vaccins saisonniers 3 critères atteints pour les vaccins pandémiques

14 Efficacité vaccins A(H1N1)v Vaccin non adjuvé (15 µg): Séroprotection: 96 % à 21 jours Séroconversion: 70% Elévation GMT: 10,7 M.E. Greenberg, NEJM, 10/09/2009 Vaccin avec adjuvant MF59 (Ag de surface; 7,5 µg): Séroprotection: 80% après 1 dose Séroconversion: 76% après 1 dose Elévation GMT: 27 après 1 dose T.W. Clark, NEJM, 10/06/2009

15 Comparaison de l immunogénicité des vaccins saisonniers, A/H5N1, et A/H1N1v Vaccin saisonnier Focetria (1 dose) Focetria (2 doses) Vaccin A/H1N1v Australien Vaccin A/H1N1 Novartis Pré-requis A/H1N1s A/H3N2 A/H5N1 A/H5N1 A/H5N1 A/H1N1 (v) A/H1N1 (v) Augmentation moyenne de la GMT > [25-64] 33 [19-57] 70 [45-92] 2.42 [2-3] 7.8 [ ] / [12 64] Séroprotection > 70 % 100 % [93-100] 89.5 % [78-96] 97 % [92-99] 41 % [33-49] 86 % [79-91] 96 % [92-99] 80 % [59 93] Séroconversion > 40 % 89 % [78-96] 82.5 % [70-91] 97 % [92-99] 39 % [31-47] 85 % [79-91] 71 % [62 78] 76 % [55 91]

16 Immunogénicité: questions en suspend Deux doses susceptibles de donner des résultats d immunogénicité encore meilleurs qu une seule dose Niveau nécessaire pour protéger contre A/H1N1v inconnu Résultats obtenus 2 à 3 semaines après l administration des vaccins: durée de la protection induite inconnue Résultats similaires des vaccins non adjuvés à 15 µg et des vaccins adjuvés à court terme: réponse à moyen terme et à long terme? activité sur des souches ayant évolué? (pour H5N1, les adjuvants élargissaient les réponses aux souches mutées)

17 Immunogénicité: questions en suspend Efficacité pour les jeunes enfants, les sujets âgés, les immunodéprimés? Données préliminaires des essais cliniques chez les jeunes enfants: réponses immunitaires semblables à celles observées avec le vaccin contre la grippe saisonnière Une seule dose de 15 µg d'un vaccin inactivé A/H1N1v non adjuvé destiné au marché américain induit réponse protectrice chez les enfants sains âgés de 10 à 17 ans (séroprotection 76%) Réponse insuffisante avec 1 dose chez les plus jeunes 36% des enfants âgés de 3 à 9 ans 25% des enfants âgés de 6 à 35 mois

18 Sécurité des vaccins «adjuvantés» Vaccins grippe saisonnière et prépandémique personnes dans études cliniques Adjuvant AS03 (Pandemrix ) personnes ayant reçu cet adjuvant Adjuvant MF59 (Focetria ) personnes ayant reçu cet adjuvant

19 Tolérance des vaccins pandémiques Les vaccins prototypes (H5N1) provoquent plus de réaction inflammatoire que les vaccins saisonniers : Une réaction locale douloureuse (8 personnes/10) Une rougeur et un gonflement (2/10) De la fièvre (6/100), avec éventuellement frissons, courbatures qui durent h D exceptionnelles réactions allergiques graves

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23 Système de pharmacovigilance spécifique national et international

24 Système de pharmacovigilance spécifique national et international Vaccination simultanée d un très grand nombre de personnes Fréquence d évènements, en dehors de toute vaccination: Si une cohorte de personnes recevaient un placebo, on pourrait observer dans les 6 semaines suivantes: 21 cas de Guillain Barré 86 névrites optiques 57 morts inopinées Un placebo donné à de femmes enceintes: avortements Black. Lancet 31 oct 2009, In press

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26 Lasky T, Terracciano G, Magder L et al. The Guillain-Barré Syndrome and The and influenza vaccines. NEJM 1998;339: Réticence vis-à-vis du vaccin Quatre inquiétudes mises en exergue Risque de syndrome de Guillain Barré (SGB) Vaccin A H1N1 d origine porcine utilisé en 1976 (alerte pandémique avortée): augmentation de l incidence de nouveaux cas de SGB (multipliée par 4 au décours de la vaccination). Mais: Au décours de la grippe saisonnière, le risque de SGB est augmenté (x15) La technologie du vaccin utilisée à l époque (vaccin entier inactivé) n est plus la même que celle de l immense majorité des vaccins actuels Depuis 76, les études n ont pas retrouvé d association significative entre la vaccination antigrippale et la survenue de SGB Marks J, Halpin T. Guillain-Barré Syndrome in recipients of A-New Jersey influenza vaccine. JAMA 1980;243: Sivadon-Tardy V, Orlikowski D, Porcher R et al. Guillan-Barré Syndrome and Influenza Virus Infection. Clin Inf Dis 2009;48:48-56

27 Réticence vis-à-vis du vaccin Quatre inquiétudes mises en exergue Rapidité de fabrication du vaccin et doute sur la qualité des vaccins pandémiques urgence de l épidémie = préparation de cette vaccination dans des délais brefs. Malgré cette rapidité de fabrication : Etapes de contrôle et d évaluation des vaccins antigrippaux respectées [ le vaccin arrivera peut être trop tard pour bon nombre de patients

28 Réticence vis-à-vis du vaccin Quatre inquiétudes mises en exergue Adjuvants à base de squalène Substance organique naturelle contenue dans de nombreuses plantes (olives, céréales ) fabriquée par animaux et humains au cours de la synthèse du cholestérol Mauvaise réputation dans certains milieux petite étude ayant suggéré un lien entre les symptômes présentés par des vétérans américains (syndrome Guerre du Golfe) et l administration de vaccins contre l anthrax Cette hypothèse a été infirmée : les anticorps antisqualène peuvent augmenter après la vaccination, mais sans aucune corrélation avec la présence ou l absence de symptômes

29 Réticence vis-à-vis du vaccin Quatre inquiétudes mises en exergue Adjuvants à base de squalène dans vaccins distribués en Europe: pour augmenter l efficacité des vaccins antigrippaux : saisonniers dans certaines populations (sujets âgés) : Gripguard / Fluad contre le virus aviaire H5N1 pour lesquels les adjuvants s étaient avérés indispensables patients vaccinés par des vaccins avec adjuvants, dans études prospectives randomisées en double aveugle: aucun problème de tolérance particulier > doses de vaccins saisonniers avec adjuvant administrées depuis 10 ans: aucun problème de pharmacovigilance identifié

30 Les adjuvants de la famille des squalènes Déjà utilisés en clinique dans : Un des vaccins saisonniers (Novartis, MF 59), réservé aux personnes > 65 ans, 45 millions de doses dans le monde Le vaccin contre le papillomavirus (GSK, ASO4) Pharmacovigilance: aucun signal d alarme, mais expérience limitée chez : Les jeunes enfants Les femmes enceintes Les immunodéprimés

31 MF59 et vaccin grippal Tolérance Données de 64 essais cliniques avec vaccins saisonniers ou pandémiques avec adjuvant MF59 n = MF59+ / n = 7526 MF59- MF59+ risque de EI: 27% vs 39% (ARR 0,65) EI cardiovasculaires: 1,9% vs 5,6% (AAR 0,44) Début mal chro: 1,3% vs 1,9% (AAR 0,71) Mortalité: 0,8% vs 1,2% (AAR 0,67) EI d origine auto-immune: 0,71 vs 0,67/1000 MF59+ risque de réaction locales et systémiques dans les 3j: 58% vs 47% (AAR 1,34) Pellegrini M. Vaccine 2009

32 Comment estimer les risques d effets secondaires plus graves? Données générées par l utilisation de vaccins adjuvés par MF59 ou AS03 très rassurantes Méta-analyse de 64 études ayant inclus plus de personnes vaccinées par des vaccins influenza adjuvés par MF59 risque d effets indésirables inflammatoires plus élevé: 58.5% vs 46.9% sans augmentation de l incidence des maladies auto-immunes: 0.71 vs 0.67 pour 1000 ou autre problème de santé Pellegrini M, Vaccine 2009 Adjuvants ne contenant pas d immunomodulateurs : attirent des monocytes / cellules dendritiques au site d injection, augmentant la quantité d antigènes arrivant dans les ganglions de drainage

33 Réticence vis-à-vis du vaccin Quatre inquiétudes mises en exergue Le thiomersal Sel de mercure utilisé pour une meilleure conservation des vaccins multi doses Concentration extrêmement faible Utilisé par l OMS dans le monde entier depuis plusieurs années Les nombreuses études réalisées n ont pas mis en évidence de responsabilité de ce produit dans la survenue d affections neuro-psychiques

34 Vaccins A(H1N1)v ayant une AMM Composition qualitative et quantitative (pour 0,5 ml) Quantité Type de vaccins Souches d hémagglutinine (HA) Adjuvant Focetria* (Novartis) Antigènes de surface Cultivé sur oeuf A/California/7/2009 X-179A from NYMC 7,5 microgrammes pour 0.5 ml MF59C.1 Pandemri* (GSK) Virion fragmenté Cultivé sur oeuf A/California/7/2009 X-179A from NYMC 3,75 microgrammes pour 0.5 ml AS03 Celvapan** (Baxter) Virion entier Cultivé sur cellule vero A/California/7/2009 7,5 microgrammes pour 0.5 ml sans * AMM septembre 2009 ** AMM octobre /10/09 34

35 Vaccins A(H1N1)v en Développement Composition qualitative et quantitative (pour 0,5 ml) Quantité Type de vaccins Souches d hémagglutinine (HA) Adjuvant Q-Pan H1N1 (GSK) Virion fragmenté Cultivé sur oeuf A/California/7/2009 X-179A from NYMC 3,75 microgrammes pour 0.5 ml AS03 Humenza (Sanofi Pasteur) Virion fragmenté Cultivé sur oeuf A/California/7/2009 X-179A from NYMC 3,75 microgrammes pour 0.5 ml AF03 Panenza (Sanofi Pasteur) Virion fragmenté Cultivé sur oeuf A/California/7/2009 X-179A from NYMC 15 microgrammes pour 0.5 ml sans Celtura (Novartis) Antigènes de surface Cultivé sur cellule MDCK MF59C.1 6/10/09 35

36 Vaccination: les priorités En priorité: personnel de santé 1) Femmes enceintes > début 2 ème trimestre Entourage nourrissons < 6 mois, personnel de crèche Nourrissons 6-23 mois avec FDR 2) Sujets 2-64 ans avec FDR 3) Nourrissons 6-23 mois sans FDR Sujets > 65 ans avec FDR 4) Sujets 2-18 ans sans FDR 5) Sujets > 19 ans sans FDR Avis Haut Conseil de la santé publique 7/09/2009 révisé le 2/10/2009

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41 Recommandations concernant l utilisation de vaccins adjuvantés ou non adjuvantés Vaccins sans adjuvant Vaccin à virion fragmenté inactivé Vaccins avec adjuvant famille des squalènes (AS03, MF59, AF03) Pour les femmes enceintes* Les enfants de 6 à 23 mois* Les immunodéprimés Par manque de données Pour les autres groupes de populations En cas d indisponibilité du vaccin sans adjuvant, le HCSP recommande d utiliser un accin contre la grippe pandémique avec adjuvant : pour les femmes enceintes à partir du euxième trimestre, pour les nourrissons de 6 à 23 mois avec facteur de risque

42 Vaccins Dirigés contre le Virus A(H1N1)v Tableau Récapitulatif des Indications atégorie de population Vaccin Remarques Non Adjuvé adjuvé rossesse 1 er trimestre R Non-R Si non adjuvé indisponible report au 2 ème 3 ème trimestre 2 ème 3 ème trimestre R Si non adjuvé indisponible Si non adjuvé indisponible et FR, prendre contact avec le MT ourrissons < 6 mois CI CI Vaccination de l entourage ransplantés, maladies de système, athologies liées à des troubles munologiques 6-23 mois FR + R Si non adjuvé Si CI : vaccination de l entourage indisponible 6-23 mois FR - R Non-R Si non adjuvé indisponible ou si CI : vaccination de l entourage utres personnes que celles mentionnées -dessus R Non-R R 6/10/09 42

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52 A partir du 2 ème trimestre

53 Vaccination anti-grippale saisonnière Recommandations pour le vaccin grippal saisonnier inchangées vaccination à réaliser le plus tôt possible si indiquée Le principe de co-administration (théoriquement envisageable) de 2 vaccins inactivés totalement indépendants au plan antigénique ne peut s appliquer à 2 vaccins grippaux en l absence de donnée disponible sur l immunogénicité et la tolérance Tant que des données ne sont pas disponibles, le HCSP ne recommande pas de co-administration d un vaccin grippal saisonnier et d un vaccin pandémique Intervalle minimal de 21 jours entre l administration d une dose du vaccin saisonnier et l administration de la première dose de vaccin pandémique

54 Délai / autres vaccinations

55 Nombre de doses Deux dans l état actuel des connaissances Premiers résultats d immunogénicité des vaccins contre A H1N (adjuvés ou non adjuvés): une dose de vaccin remplit les critères immunologiques prédictifs d efficacité clinique Une seule dose de vaccin sera probablement suffisante pour l immense majorité de la population

56 Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v Schéma vaccinal à adopter Plusieurs types de vaccins vont être disponibles. A ce jour, un sujet pour qui l administration de deux doses est nécessaire doit recevoir deux doses du même vaccin. Le schéma vaccinal avec Pandemrix présente quelques particularités (diapo suivante) 6/10/09 56

57 Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v Schéma vaccinal : Pandemrix Sujets de 18 à 60 ans : De préférence, 2 doses à 3 semaines d intervalle. Mais données préliminaires : une seule dose pourrait suffire. Enfants et adolescents de 10 à 17 ans : Même posologie que l adulte. Enfants de 3 à 9 ans : Demi dose de vaccin/adjuvant (0,25 ml de vaccin) puis une seconde dose au moins trois semaines plus tard, pourrait suffire. Données limitées de tolérance et d immunogénicité. Pour l enfants de 6 mois à 3 ans : Même posologie que 3 à 9 ans. > 60 ans : 2 doses de vaccin à trois semaines d intervalle. 6/10/09 57

58 Contre-indications

59 Si troubles de l hémostase

60 Stratégies vaccinales A(H1N1)v Décisions modulables dans le temps En fonction Des caractéristiques cliniques de la pandémie Du virus circulant Des vaccins : données acquises, disponibilité - Avis HCSP du 7 septembre 2009 : Recommandations sur les priorités sanitaires d utilisation des vaccins

61 Vaccinations en centres hospitaliers 20 octobre 2009

62 Pourquoi se faire Vacciner? Pour se protéger Des cas graves et des décès ont été observés chez les personnes à risque Les formes graves s observent dans 30% des cas chez des sujets sans antécédents âgés < 60 ans Pour protéger sa famille et ses proches Femmes enceintes, nourrissons, personnes fragiles dans l entourage Pour protéger ses collègues Eviter une transmission au sein de l unité Permettre aux collègues de partir en congés Pour protéger nos patients Maintenir le fonctionnement normal de l hôpital Eviter de transmettre le virus aux patients fragiles qui pourraient développer des formes graves 6/10/09 62

63 Vaccination des médecins libéraux du 2 au 10 novembre Hôpital Mignot Tél. : : les médecins libéraux peuvent se présenter, munis de leur carte Vitale et de leur carte professionnelle, du 2 au 10/11, de 10h à 12h, au niveau 1, service Médecine du travail

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65 Comment se faire vacciner? Ouverture des centres de vaccination Le 12 novembre Equipes mobiles de vaccination Enfants d âge scolaire en milieu scolaire Résidents d établissements médico-sociaux Patients des centres hospitaliers spécialisés Détenus Incapacité physique Situation de précarité

66 Questionnaire préalable à la vaccination A/H1N1 d un adulte Avez-vous reçu un vaccin contre la grippe saisonnière au cours des 3 dernières semaines? Avez-vous eu une réaction grave lors d une vaccination ou fait l objet d une contre-indication à une vaccination? Avez-vous une allergie aux protéines de l œuf (ne pas signaler les intolérances digestives à la consommation d œufs)? Avez-vous actuellement de la fièvre? Oui Non Etes-vous actuellement malade ou avez-vous récemment été malade? (ne pas signaler les affection courantes : rhume, eczéma mais n oubliez pas de signaler une grippe ou une suspicion de grippe) Avez-vous fait ou faites-vous l objet d un suivi médical particulier? Avez-vous pris un traitement pendant plus de 30 jours ces derniers mois (en dehors d une contraception)? Pour les femmes, êtes-vous enceinte ou pensez-vous l être?

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68 Estimation de l impact de l épidémie en France (selon un taux d attaque de 10%) 640 à Létalité 1 / à 1/ Soins intensifs 15 à 20% des hospitalisés Hospitalisations 1% (jusqu à 2% ) 6,4 M Consultations Taux d attaque Population Générale Inconnu 10 à 15% D après les données de l INVS (D. Levy-Bruh

69 Grippe A(H1N1)2009 : en progression Données du Réseau des GROG semaine 42 du 12 au 18/ cas d infections respiratoires aiguës (IRA) Grippe A(H1N1)2009: cas = 9% des consultations médicales pour IRA Médecine générale: 1 patient sur 8 a consulté pour IRA Pédiatrie: 1 patient sur 6 a consulté pour IRA Part des infections respiratoires aiguës stable mais répartition des agents infectieux en cause change: - l activité des rhinovirus et entérovirus diminue - le virus grippal pandémique A(H1N1)2009 progresse, notamment en Ile-de-France L estimation GROG du nombre des cas de grippe en France métropolitaine: début octobre la semaine dernière (6 cas graves dont 2 décès)