Pharmacologie du propofol. Cours de DES, 17 mai 2013 François Mégret
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1 Pharmacologie du propofol Cours de DES, 17 mai 2013 François Mégret
2 Objectifs du CFAR Généralités pharmacologiques Propriétés physico-chimiques Pharmacocinétique Relation concentration effet Propriétés pharmacodynamiques Effets cardio-vasculaires Effets respiratoires Effets sur le SNC Autres effets Utilisation clinique Modes d utilisation Indications Contre-indications Effets indésirables
3 Généralités Bases de pharmacologie PK PD Dose Concentration Effet Effets des anesthésiques Pharmacocinétique Pharmacodynamie Concentration Concentration excessive = effets indésirables (hypotension, dépression respiratoire, réveil retardé ) Zone thérapeutique Concentration insuffisante = effets indésirables (tachycardie, mouvements, mémorisation) Influence des morphiniques Anesthésie balancée V Billard, Anesthesiology 1994
4 Anesthésique IV Cible moléculaire des hypnotiques IV : réc GABA-A au glutamate Renforcement de la transmission inhibitrice : augmentation de la probabilité d ouverture du canal chlore couplé au récepteur la transmission est inhibée Effet dose dépendant Points communs (thiopental, propofol, midazolam) Effets centraux Baisse CMRO 2 + Baisse DSC + Anticonvulsivant + effet amnésiant ± neuroprotection ± effets à long terme sur le SNC Respiratoire Baisse commande centrale + préserve VPH Bloquent réponse motrice à un stimulus nociceptif
5 Pharmacocinétique PM 178kDa, liposoluble, lié à l albumine (98%), émulsion lipidique pka = 11 ionisé (CH 3 ) 2 CH Distribution importante et rapide t½α 3 min, β 4-7 min / Vdss 2L/kg Délai 30-50s, durée 5-10min Demi-vie 45 min, pharmacocinétique linéaire Clairance importante et rapide Clairance métabolique ml/kg/min Conjugaison hépatique, métabolites actifs? Elimination rénale, pas d accumulation OH (CH 3 ) 2 CH Activateur récepteur GABA-A, ± activité anti-glutamatergique
6 Anesthésique IV
7 Pharmacocinétique Bolus 200mg ± rapide Cerveau Infusion continue arrêtée Cerveau Artériel Ludbrook et al. Br J Anaesth Oct;79(4):
8 Pharmacodynamie : cardio-vasculaire Baisse PA V/D artérielle et veineuse Dépression associée du baroréflexe Pas de tachycardie?? Pour contractilité Influence de la vitesse d injection 200mg en 30 ou 120 sec DeltaPA différent Zheng D.et coll Anesth Analg 1998
9 Pharmacodynamie : respiratoire Dépression respiratoire (concentration dépendante) Baisse Vt et FR Baisse réactivité VAS Baisse réponse à O 2 et CO 2 apnée transitoire si bolus Dépression réflexes glottiques Bronchodilatateur Préserve la VPH Moins d accidents respiratoires au réveil qu avec thiopental
10 Pharmacodynamie : SNC Activité cérébrale EEG : activation + dépression secondaire (burst suppression) Anticonvulsivant (EME rebelle) Baisse des besoins métaboliques Perfusion cérébrale Baisse du DSC, maintien de l autorégulation Baisse de PIC, la PPC dépend alors de la PAM Autres «protecteur» contre NVPO vs halogénés (entretien propofol) Mouvements anormaux (libération sous corticale) Activité anti-oxydante neuro-protectrice?
11 Pharmacodynamie : autres Douleur à l injection Petites veines Xylocaïne avant, gate control Myoclonies (stade intermédiaire) Désinhibition, rêves, sexuels Antiémétique Antioxydant ± activité antiagrégant plaquettaire ± activité inhibitrice immunitaire Coloration urines, tissus (prolongé) Désagréments (fréquence gravité) 1) Douleur du site opératoire 2) Nausées 3) Vomissements 4) Anxiété préopératoire 5) Désagrément de pose de VVP 6) Frissons 7) Douleur à l injection de propofol 8) Mal de gorge 9) Plusieurs ponctions VVP 10) Fatigue après anesthésie Macario, Anesth Analg, 1999
12 Clinique Modes d utilisation Induction 1,5-2,5 mg/kg TROIS PETITS POINTS Enfant < 3 ans : 3-5 mg/kg 3 à 8 ans : 2,5-4 mg/kg Entretien 6-12mg/kg/h décroissant (cible 2-8 mcg/ml ) Sédation < 5mg/kg/h (cible 0,5-1,5 mcg/ml) AIVOC Marsh : Diprifusor R : poids (25-81 ans, kg) Schnider : âge, poids + taille (LBM) Autres modes d administration Patient agité = 50mg de Trouble du sommeil = 1 Michaël Jackson
13 Clinique Indications AG Sédation IV Blocs sous sédation légère (anxieux) RCP sfar 2003 Objectif = RAMSAY 2 Sédation en réanimation 2% Durée de ventilation / interruptions de midazolam Contre-indications : restriction d utilisation Allergie connue AG : NRS < 1mois / Sédation < 15 ans Grossesse et allaitement théoriquement Absence de matériel de réanimation
14 Clinique Effets secondaires Hypotension, bradycardie Anaphylactique, ACR Douleur à l injection (injection lente, gate control, xylo ) Céphalées Apports lipidiques 1mL = 0,1g de lipide 2% pour la sédation en réanimation Risque infectieux À utiliser dans les 6h après ouverture Pas de conservateur ou d antibactérien en France ± effet immuno-suppresseur
15 Propofol infusion syndrome Contexte Sédation prolongée ++ (> 48h), enfant ++ Favorisé par parentérale, diabète, IRC terminale, HyperTg Physiopathologie Accumulation d AGL extra-cellulaire arythmie Altération du métabolisme énergétique mitochondrial défaillance cardiaque et rhabdomyolyse Syndrome Acidose métabolique, rhabdomyolyse, HyperTg, IRA Bradycardie résistante ou troubles du rythme, collapsus Hépatomégalie, urines vertes Crémage du sérum, ± occlusions artérielles Traitement = prévention Durée et dose, précaution (sepsis, déficit en carnithine) Vasile B, ICM 2003;29: Uezono S, Anesthesiology 2005;103:909.
16 Conclusion Maniable Rapide, bref, titrable Sédation / anesthésie Court / prolongée AIVOC SIVOC + ALR Cible 0,4mcg/mL puis monter de 0,2 Utilisable si HTM et chez les porphyries Connaître le PRIS
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